La farmacoterapia dei tumori dell'apparato digerente

La Farmacoterapia dei tumori dell’Apparato Digerente
Dott. Mauro Minelli
Direttore U.O.C. Oncologia Medica
1

1
Gastric Cancer: Epidemiology

4
Prime cinque cause di morte oncologica e proporzione sul
totale dei decessi per tumore per sesso e fascia di età

Carcinoma gastrico: chemioradioterapia adiuvante
R Observation
556 resected stage
IB-IV M0 gastric
cancer
a
n
d
o
m 5FU/LV + RT
Macdonald, N Engl J Med 2001

• Postoperative RT + chemotherapy (US)[1]
– Treatment: 5-FU/LV + RT (INT-0116 study)
• 10% ↑ 5-yr OS; HR: 0.76
• Preop and postop chemo (UK) without RT[2]
– Treatment: ECF (MAGIC study)
• 13% ↑ 5-yr OS; HR: 0.75
• Postop chemo (Asia): 2 trials, 2000 pts, D2 resection, no RT
– Treatment: S-1 (oral 5-FU) (ACTS-GC study)[3]
• 10% ↑ 5-yr OS; HR: 0.67
– Treatment: postop capecitabine/oxaliplatin (CLASSIC trial)[4]
• 9% ↑ 5-yr OS; HR: 0.66
• Survival improvements with all approaches similar, modest
Adjuvant Therapy in Gastric Cancer
Improves OS
1. Smalley SR, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2327-2333.
2. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2006;355:11-20.
3. Sasako M, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4387-4393.
4. Noh SH, et al. Lancet Oncol. 2014;15:1389-1396.

Carcinoma gastrico: chemioterapia adiuvante –metanalisi
GASTRIC, JAMA 2010

Chemioterapia adiuvante: XELOX

Oxaliplatin is as effective than cisplatin
Al Batran SE, JCO 2008
Cunningham D, NEJM 2008

Overall Response Rate of triplet CT
Data from randomized trials
EOX
ECX
ECF
48%
46%
45%
DCF 35%
Overall Response Rate

Docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) for resectable
esophagogastric cancer: updated results from multicenter, randomized phase 3
FLOT4-AIO trial (German Gastric Group at AIO)
Study objective
• To provide updated efficacy and safety data from the phase 3 FLOT4-AIO study in patients with
oesogastric cancer
*Docetaxel 50 mg/m2 D1 + 5FU 2600 mg/m2 D1 + leucovorin 200
mg/m2 D1 + oxaliplatin 85 mg/m2 D1 q2w; †Epirubicin 50 mg/m2
D1 + cisplatin 60 mg/m2 D1 + 5FU 200 mg/m2 (or capecitabine
1250 mg/m2 po divided into two doses D121) q3w Al-Batran S-E, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA27_PR
R
1:1
PD
Stratification
• ECOG PS (0 or 1 vs. 2)
• Primary location (GEJ type I vs. type II/III vs. stomach)
• Age (<60 vs. 60–69 vs. ≥70 years)
• Nodal status (cN+ vs. cN-)
FLOT* x 4, resection, then
FLOT* x 4
(n=356)
Key patient inclusion criteria
• Gastric cancer or
adenocarcinoma of the GEJ
type IIII
• Medically and technically
operable
• cT2-4/cN-any/cM0 or
cT-any/cN+/cM0
(n=716)
PRIMARY ENDPOINT
• OS
SECONDARY ENDPOINTS
• PFS, safety
PD
ECF/ECX† x 3, resection, then
ECF/ECX† x 3 (n=360)

*Projected OS rates Al-Batran S-E, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA27_PR
ECF/ECX FLOT
mOS, months
(95%CI)
35
(27, 46)
50
(38, NE)
HR (95%CI)
Log-rank p-value
0.77 (0.63, 0.94)
0.012
OS rate*, % ECF/ECX FLOT
2-year 59 68
Survivalprobability
OS, months
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
360
356
12
287
297
24
202
231
36
126
140
48
83
87
72
9
5
60
33
39
ECF/EFX
FLOT
ECF/ECX
FLOT
Censored
Median follow-up for surviving patients: 43 months in both arms
Log rank p=0.0117
OS
Key results

Conclusions
 1. In patients with oesogastric cancer, compared with ECF/ECX, FLOT increased rates of
curative surgery and prolonged PFS and OS;
 2. FLOT demonstrated a consistent relative effect across all subgroups and sensitivity
analyses. In perioperative treatment of patients with oesogastric cancer, FLOT may be
considered as a new standard of care.

14
First-line Chemotherapy
• Preferred regimens*
– Fluoropyrimidine + cisplatin
(category 1) or oxaliplatin (2A)
– DCF (category 1)
– ECF (category 1)
– Fluorouracil + irinotecan (category
1)
• HER2-positive disease
– Trastuzumab + cisplatin/
fluoropyrimidine (category 1)
– Trastuzumab + other agents† (2B)
• Other regimens
– Paclitaxel + cis- or carboplatin
(category 2A)
– Docetaxel with cisplatin (category
2A)
– Docetaxel + irinotecan (category
2B)
– Fluoropyrimidine
– Docetaxel
– Paclitaxel
1. NCCN. Guidelines: gastric cancer. v.3.2017.

15
PROGRESS AGAINST METASTATIC GC:
OS in first-line palliative setting

16
HER2 Homodimer
Ligand
HER Heterodimer
Growth Signal
Representation of HeR family
HER2-positive disease

TargetingHER-2 ToGA
Trial: OS
ToGA primary end point: OS
Event 1.0
0.9
0.8
0.7
FC + T
FC
Events
167
182
Median
OS
13.8
11.1
HR
0.74
95% CI
0.60, 0.91
p value
0.0046
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
11.1 13.8
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Time (months)
No.
at risk
294
290
277
266
246
223
209
185
173
143
147
117
113
90
90
64
71
47
56
32
43
24
30
16
21
14
13
7
12
6
6
5
4
0
1
0
0
0
Bang, Lancet 2010

Second-line Therapy Recommendations
• Depends on prior therapy and
PS
• Preferred regimens (all
category 1)
– Ramucirumab + paclitaxel
– Docetaxel
– Paclitaxel
– Irinotecan
– Ramucirumab
• Other regimens
– Irinotecan and cisplatin
(category 2A)
– Irinotecan and
fluoropyrimidine (category 2B)
– Docetaxel and irinotecan
(category 2B)
• Alternative regimens (category
2B)
– Mitomycin and irinotecan
– Mitomycin and fluorouracil
NCCN Guidelines: gastric cancer. v.3.2017.

Second-line CT is effective in aGC
REGARD Trial
RAIMBOW Trial
HR (95% CI) = 0.807 (0.678, 0.962)
Stratified log rank p-value = 0.0169
RAM + PAC PBO + PAC
Patients / Events 330 / 256 335 / 260
Median(mos)
(95% CI)
9.63
(8.48, 10.81)
7.36
(6.31, 8.38)
6-month OS 72% 57%
12-month OS 40% 30%
 mOS = 2.3 months
Fuchs CS, ASCO GI 2013
Censored
No. at risk
RAM + PAC 330 308 267 228 185 148 116 78 60 41 24 13 6 1 0
PBO + PAC 335 294 241 180 143 109 81 64 47 30 22 13 5 2 0
Wilke H, ASCO GI 2014

How we will make any progress in the
treatment of advanced GC ?
X/FP+ T HER2 IHC 3+ or IHC 2+/FISH + 16 mo
EOX
5-FU + LV +
Oxaliplatin (FLO)
Capecitabine +
Cisplatin (XP)
Docetaxel +
Cisplatin + 5FU
11.2 mo
10.7 mo
10.5 mo
9.2 mo
5-FU monotherapy
SP
7.0 mo
8.6 mo
Best supportive
care
4.0 mo
Median overall survival in advanced gastric cancer
Incremental survival gains: trastuzumab beats cytotoxics!

Targets in advanced GC
HER2
EGFR
VEGF
PI3K/mTOR
FGFR2
MET

Take-home messages
- CT adiuvante: si, beneficio assoluto del 7%
- CT-RT adiuvante: in casi selezionati (linfadenectomia)
- CT perioperatoria: si, meglio tollerata
- CT per malattia avanzata: si, prima possibile (PS 2: ?)
- CT a due farmaci: si, platinum-based
- CT a tre farmaci: in casi selezionati (bulky, sintomatici)
- CT target: si, trastuzumab in HER2 +
- CT di seconda linea: si, in pazienti a buon PS

NOVITA’ NELLA TERAPIA
DEL CARCINOMA DEL PANCREAS

NUMBERS
Pancreatic cancer (PC) is the fourth leading cause of cancer death in Western societies.
However, it is projected to be the second within a decade1-2.
Due to the aggressive nature of PC, its late presentation and the lack of effective
screening, around 50% of patients are metastatic at the time of diagnosis.
5-yrs survival in mPC is around 1%3.
1. Rahib L. et al, Cancer Res, 2014
2. SEER database, last update July 2016
3. Kleef J et al, Nat Rev Dis Primers, 2016

TREATMENTS APPROVED IN PC
GEMCITABINE+
NABPACLITAXEL
GEMCITABINE FOLFIRINOX
1994 1998 2002 2006 2010 2013 2015
S1
Japan

1. ADJUVANT TREATMENT IN RESECTABLE PATIENTS
2. NEOADJUVANT TREATMENT IN RESECTABLE, BORDERLINE
RESECTABLE AND LOCALLY ADVANCED PATIENTS
3. METASTATIC DISEASE: WHAT TO DO AFTER THE FIRST LINE?
4. FUTURE SCENARIOS

1- ESPAC-4
Phase III, multicenter, international, open-label trial of gemcitabina + capecitabine
(GEMCAP) vs gemcitabine alone in patients with resected pancreatic dutal
adenocarcinoma (PDAC).
R
A
N
Gemcitabine 1000 mg/mq
d 1,8,15 for 6 cycles
R0/R1 resected PDAC
Curative resection ≤12
weeks
(n=722)
D
O
M
I
Z
E
(1:1)
Gemcitabine 1000 mg/mq
d 1,8,15 for 6 cycles +
Capcitabine 1660 mg/m2/day
d 1-21 q28
for 6 cycles
3-monthly follow-up
from randomization to
death
Primary endpoint: Overall survival
Secondary endopoints: relapse free survival, toxicity, 2 and 5 yrs
survival, QoL
Neoptolemos J, ASCO 2016

1 - ESPAC-4
Adjuvant treatment is the standard after resection of PC and this standard is getting
better. The combination of chemotherapy futher improves the outcome in survival.
median
OS
(months)
ESPAC-11
No chemo
CT/RT(5FU/RT)
5FU/FA
8.0
10.8
21.0
CONKO-0012
Gemcitabine 22.1
ESPAC-33
5FU
Gemcitabine
23.0
23.6
1. Neoptolemos J et al, NEJM, 2004
2. Oettle H et al, JAMA 2007
3.Neoptolemos J et al, JAMA, 2010

2-STATE OF THE ART: 3 META-ANALYSES
Gillen et al 2010 Muru Assifi et al 2011 Andrulli et al 2012
• Retrospective and prospective
studies
•Neoadjuvant therapy consisting
of RT, RT-CT or CT
• 111 studies
• 4394 patients
• Time period 1980-2009
• Prospective Phase 2 studies
only
•Gem- or 5FU based therapy
• 14 studies
• 536 patients
• Prospective studies only
• Gem-based therapy ± RT
• Resectable or unresectable PC
• Chemo-naïve patients
• 20 studies
• 707 patients
For initially resectable tumors,
resection rates and survival are
comparable with NACT vs
upfront surgery + adj CT
1/3 of unresectable coverted to
resectable with NACT, with
comparable survival to initially
resectable patients
Some activity in patients with
borderline/unresectable
disease – 1/3 of borderline
converted to resectable
Until more effective agents are
available, only patients with
locally advanced sidease are
likely to benefit from NACT
Marginal support for NACT in
resectable patients
Potential advantage for
NACT only in a minority of
unresectable patients

METASTATIC DISEASE
 Two active front-line regimens: FOLFIRINOX1 and Gemcitabine+nab-Paclitaxel2
 No clear data to guide which is best
 Gemcitabine and Nab-Paclitaxel :
- Appicable to broader patient population
- Older, less robust PS
FOLFIRINOX
N=342
Gemcitabine + nab-Paclitaxel
N=861
Eligibility, PS ECOG 0-1 KPS 70-100
Survival, median
% at 1 yr
11.1 months
48%
8.5 months
35%
Toxicity (G3/4) Fatigue 24%
Neutropenia 48%
Fatigue 17%
Neutropenia 38%
Poorer PS pts? N/A Benefit in KPS 70/80 pts
Biomarker data N/A SPARC: non predictive
1. Conroy T et al, NEJM 2011
2. Van Hoff D et al, NEJM , 2013

Albumin-Mediated Transcytosis of Paclitaxel
Endothelial
cells
Tumor cells
Subendothelial space
Investigation of the functional importance of SPARC with
respect to nab-paclitaxel is ongoing.

Il Futuro nel trattamento del ca pancreas
32

METASTATIC DISEASE
1° LINE
2° LINE
3° LINE
Gemcitabine-
Nab-Paclitaxel
5FU/LV; Cape
FOLFOX/XELOX?
FOLFIRINOX
Gemcitabine-
Based

34
Opzioni terapeutiche
nel paziente con CRC

35
Su cosa si basa la strategia terapeutica?
Nei pazienti oncologici, la strategia terapeutica da seguire coinvolge un team
multidisciplinare di medici.
La scelta tra le varie opzioni terapeutiche, infatti, deve tener conto delle informazioni
più rilevanti sia sul paziente che sulla tipologia di cancro diagnosticato.
Principali informazioni sul paziente
 Età
 Sesso
 Storia medica personale, precedenti malattie e trattamenti
 Storia familiare di CRC, polipi colon-rettali e altre forme di cancro
 Stato generale di benessere e stato di performance
 Dolori/lamentele fisiche
 Risultato dell’esame clinico
 Risultati dei test di laboratorio (emocromo, funzione epatica, funzione renale, CEA)
 Risultati degli esami endoscopici e radiologici
Principali informazioni sul tumore
 Stadio
 Valutazioni radiologiche
 Profilo molecolare

36
I trattamenti per le patologie oncologiche possono essere
Trattamenti locali Trattamenti sistemici
 Chirurgia
 Radioterapia
 Chemioterapia
 Terapie a bersaglio molecolare

37
Chemioterapia
La pietra miliare della chemioterapia per il CRC è il trattamento con le fluoropirimidine. Tra
queste quella più usata è il 5-fluorouracile (5-FU).
Il 5-FU viene usato in associazione all’acido folinico, al fine di aumentare la sua efficacia.
Le fluoropirimidine possono essere date in monoterapia, o in combinazione con altri farmaci
chemioterapici quali oxaliplatino o irinotecano.
L’ultimo ritrovato in termini di chemioterapia per il trattamento del mCRC è la combinazione
Trifluridina/Tipiracil (Lonsurf)
 Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione irreversibile della TS.
Questo determina una riduzione della sintesi delle pirimidine e delle timidine necessarie alla replicazione del DNA
 Viene somministrata in bolo, per infusione lenta (meno tossico) o in formulazione orale (Capecitabna)

38
Sindrome Mano-Piede
 Detta anche Eritrodisestesia Palmo-Plantare
 Causa rossore, gonfiore, dolore, perdita di sensibilità sui palmi delle mani e/o le
piante dei piedi, callosità.
 A volte compaiono delle vesciche.
 Anche se meno comunemente, la sindrome mano-piede può manifestarsi anche su altre
aree del corpo, come ginocchia e gomiti.
Orale Fluoropyrimidine
Hand-Fuss Syndrom II° + III° unter Capecitabin

39
Farmaci chemioterapici per il trattamento del CRC
Principi attivi Nome commerciale Classificazione/MdA
5-Fluorouracile (5-FU)* - Antimetabolita
Capecitabina - Antimetabolita
(profarmaco orale del 5-FU)
Tegafur-Uracile* UFT
(Non in commercio in Italia)
Antimetabolita
Trifluridina/Tipiracil Lonsurf Antimetabolita
Irinotecano - Inibitore della topoisomerasi
Oxaliplatino - Agente a base di Pt
*Usati in combinazione con Leucovorin

40
Regimi di combinazione di CT nel CRC
FOLFOX
FOLFIRI
CAPOX
FOLFOXIRI
FOL = acido FOLinico
F = 5-FU
OX = OXaliplatino
F = 5-FU
IRI = IRInotecano
CAP = CAPecitabina
OX = OXaliplatino
F = 5-FU
OX = OXaliplatino
IRI = IRInotecano
XELOXIRI
XEL = XELoda (capecitabina)
OX = OXaliplatino
IRI = IRInotecano

41
Prospective pooled analysis of six phase III trials investigating duration of adjuvant
oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months) for patients with stage III colon cancer:
The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Collaboration
Stage III
colon cancer
patients
3 months
6 months
R
1:1
Total planned accrual ≥ 10,500
Investigator’s choice
FOLFOX or CAPOX
CAPOX: Capecitabine + OxaliplatinFOLFOX: 5FU/LV + Oxaliplatin
Mod. da Shi Q, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA1)

42
Percentwithoutevent
Time since randomisation (years)
3 months
6 months
Duration 3-yr DFS
3 months 74.6%
6 months 75.5%
3-yr DFS diff. = -0.9%,
95% CI (-2.4 to 0.6%)
DFS HR = 1.07
95% CI, 1.00 to 1.15
Primary DFS analysis (mITT)

43
DFS comparison by the risk groups

44
Progressi nel trattamento e nella sopravvivenza del mCRC
BSC

45
Chemioterapici
per il trattamento del mCRC
Principali evidenze cliniche

46
BSC = Best Supportive Care

48

50
Progressi nel trattamento e nella sopravvivenza del CRC

51
Alive(%)
FOLFOXIRI (mediana 22.6 mesi)
FOLFIRI (mediana 16.7 mesi)
Phase III trial of infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin and Irinotecan (FOLFOXIRI)
compared with infusional Fluorouracil, Leucovorin and Irinotecan (FOLFIRI) as first-line
treatment for metastatic colorectal cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest
Falcone A. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1670-1676

52
Chirurgia Chemioterapia Terapie a bersaglio
molecolare
Radioterapia
• Rimozione del tumore
primario
• Nella malattia avanzata,
rimozione delle lesioni
metastatiche
• Uccisione delle cellule
cancerose e/o loro
danneggiamento per
limitarne la crescita
• Interferenza specifica
con la crescita delle
cellule tumorali
(terapie citostatiche)
• Uccisione delle cellule
tumorali mediante
radiazione ionizzante

53
Terapie a bersaglio molecolare nel mCRC
Nel trattamento del cancro metastatico al colon-retto, sono state approvate
6 terapie a bersaglio molecolare
Target: via del
RAS-ERK
Target: via del
VEGF/VEGFR
Target: vie del
RAF
VEGFR1-2-3

54
Anti-EGFR: solo per i pazienti con RAS wt

55

56

Tumore al colon: scelta del biologico in 1a linea
57

58
Anti-EGFR
vs
Anti-VEGF
Qual è la sequenza
migliore ?

59
mCRC
Sopravvivenza globale (OS) a 5 anni dei pazienti con CRC per stadio
Progressi nel trattamento e nella sopravvivenza del CRC

60
Immunoterapia
• Oggi una rivoluzione solo per una piccola percentuale di pazienti
• Pazienti MSI – dMMR
– Dal 20 al 25% di tutti i cancri del colon
– Migliore prognosi, tumori ipermutati, linfociti più grandi infiltrati
– Si osserva una ricorrenza solo dal 20 al 25% dei pazienti
– Alla fine solo il 5% di tutti i cancri metastatici del colon…

61
mCRC: Mutazioni somatiche de-novo per tumore
0 500 1000 1500 2000
Mismatch repair tumors
Mutagen Associated tumors
Sporadic Adult Solid Tumors
Pediatric Tumors
Liquid Tumors
Mutations per tumor
Cancri del colon senza deficit di Mismatch-repair
Mismatch-repair deficient colon cancers
Tumori Liquidi
Mutazioni per tumore
Cancri del colon con deficit di Mismatch-repair
Tumori associati a
mutageni
Tumori con difetti del
Mismatch repair
Tumori Pediatrici
Tumori Solidi sporadici
nell’adulto

62Le et al., ASCO 2015; Le et al., New Engl J Med 2015

63
Risultati principali
Le DT et al. N Engl J Med 2015
A Sopravvivenza libera da Progressione nelle coorti con CRC B Sopravvivenza Globale nelle coorti con CRC
Mesi Mesi
ProbabilitàdellaSopravvivenzalibera
daProgressione
ProbabilitàdellaSopravvivenzaGlobale
N. a rischio
Con deficit di mismatch
repair
Senzadeficit di
mismatch repair
N. a rischio
Con deficit di mismatch
repair
Senzadeficit di
mismatch repair
Con deficit di mismatch repair
Senza deficit di mismatch repair
Senza deficit di mismatch repair
Con deficit di mismatch repair

64
Treatment goals at each stage
of the disease
OS, overall survival; PS, performance status; QoL, quality of life Adapted from Stintzing S. F1000 Prime Reports 2014;6:108.
Line of systemic treatment Realistic treatment goal
Adjuvant
‘Cure’
Reduce risk of recurrence
1st line
Deepest tumor response
Long duration of low/no tumor burden
2nd line
Durable disease control
Tumor response if needed
3rd line
Durable disease control
Maintenance of QoL and PS
Subsequent lines
Disease control
and maintenance of QoL; palliation
OS
and
QoL

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