2. MATA KULIAH PATOBIOLOGI
Karam Khaddour, Sushma Jonna , Alexander Deneka , Jyoti D. Patel , Mohamed E.
Abazeed , Erica Golemis , Hossein Borghaei and Yanis Boumber
3. Abstract
MATA KULIAH PATOBIOLOGI
Inhibitor tirosin kinase (TKI EGFR) merupakan pengobatan standar untuk kanker
paru-paru metastatik dengan mutasi EGFR. Meskipun awalnya efektif, resistensi
intrinsik dan didapat menjadi kendala serius dalam perawatan jangka panjang.
Upaya terus dilakukan untuk memahami dasar molekuler resistensi ini, melibatkan
studi baru yang mengevaluasi agen baru dan terapi kombinasi untuk meningkatkan
kontrol terhadap tumor dengan berbagai mutasi EGFR.
4. Abstract
MATA KULIAH PATOBIOLOGI
Dalam tinjauan ini akan membahas beberapa poin diantaranya:
• Pembahasan mengenai kanker paru-paru yang memiliki mutasi EGFR dan efikasi TKI
EGFR yang tersedia dalam pengaturan klinis terhadap mutasi umum maupun langka
pada EGFR.
• Pembahasan tentang mekanisme resistensi umum yang menyebabkan kegagalan
terapi selama pengobatan dengan TKI EGFR.
• Meninjau pendekatan-pendekatan baru yang bertujuan untuk meningkatkan hasil dan
mengatasi resistensi terhadap TKI EGFR.
• Menyoroti terobosan baru-baru ini dalam penggunaan TKIs EGFR pada non-
metastatic EGFR-mutated lung cancer (kanker paru-paru yang memiliki mutasi EGFR
yang belum menyebar kebagian lain).
6. 01 Pendahuluan
Awalnya dikembangkan untuk menargetkan tumor
yang mengekspresikan EGFR secara berlebihan,
untuk menetralkan overaktivasi kinase.
Pengembangan awal
TKI EGFR
Faktor yang
Mempengaruhi
Mutasi EGFR
1. Etnis
2. Jenis Kelamin
3. Status Merokok
4. Histologi Kanker Paru-paru
7. 01 Pendahuluan
• TKI EGFR awalnya digunakan untuk pasien kanker paru dengan
mutasi EGFR tertentu ( delesi ekson 19 dan mutasi titik L858R)
• uji klinis menunjukkan keunggulan kelas pengobatan ini dibandingkan
dengan kemoterapi berbasis platinum dalam kanker paru
• Meskipun TKI EGFR menunjukkan aktivitas yang menjanjikan,
resistensi intrinsik atau yang diperoleh membatasi efikasinya.
• Misalnya, munculnya mutasi EGFR T790M pada pasien yang
mengalami progresi penyakit setelah pengobatan dengan gefitinib
pertama kali diidentifikasi pada tahun 2005
8. 01 Pendahuluan
• Membahas mutasi EGFR yang paling umum pada kanker paru.
• Menjelaskan relevansi klinis mutasi EGFR terhadap pilihan
pengobatan.
• Mengidentifikasi mekanisme resistensi utama yang dapat
menyebabkan kegagalan terapi dengan EGFR TKI.
• Menyajikan pendekatan pengobatan baru yang sedang diteliti untuk
meningkatkan hasil pada kanker paru dengan mutasi EGFR.
• Mengevaluasi strategi terbaru untuk mengatasi resistensi terhadap
inhibitor tirosin kinase EGFR (EGFR TKI).
• Menyajikan terobosan terbaru dalam penggunaan EGFR TKI pada
kanker paru EGFR-mutasi non-metastatik.
Tujuan Studi
9. — PART 2
BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
Pengobatan Terkini Kanker
Paru dengan mutasi EGFR
10. Mutasi Umum Mutasi Tidak Umum
BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
Jenis Mutasi EGFR pada Kanker
Paru
• Terjadi sekitar 85%
• Delesi pada ekson 19
(45%)
• Missense pada ekson 21
(L858R) (45%)
• Frekuensi terjadi sekitar 10-15% dari kasus.
• Mutasi pada ekson 18: E709X dan G719X.
• Mutasi pada ekson 19: Insersi.
• Mutasi pada ekson 20: Insersi, S768I.
• Mutasi pada ekson 21: L861Q.
• Kemungkinan adanya mutasi campuran atau
kompleks pada hingga 15% dari kasus.
11. Dampak Mutasi
Disentisasi EGFR
Delesi ekson 19 dan missense L858R meningkatkan aktivitas tirosin kinase,
meningkatkan pensinyalan downstream, dan bertanggung jawab terhadap potensi
onkogenik.
Resitensi EGFR
•Mutasi missense T790M terjadi pada ekson 20.
•Ditemukan pada pasien yang terapi dengan TKI EGFR generasi pertama dan kedua
(50-70%).
•Meningkatkan afinitas pocket binding terhadap ATP pada reseptor.
•Mengakibatkan resistensi terhadap TKI EGFR, sehingga tidak berikatan dengan
reseptor.
13. Terapi TKI EGFR pada Kanker Paru dengan
Mutasi EGFR Umum dan Disensitisasi
BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
Uji Klinis
TKI EGFR Generasi I dan
II
Negara Perancis
Jumlah Pasien 109
ORR 63,3% dan mPFS 11,9 Bulan
Negara Jepang
Jumlah Pasien 52
ORR 70,3% dan mPFS 10,7 Bulan
15. BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
Adverse Events
• AEs bersifat ringan hingga
sedang
• Penanganan AEs : modifikasi
dosis dan penghentian
sementara
• Penghentian permanen pada
penggunaan TKI EFGR jarang
terjadi
16. TKI EGFR pada Kanker Paru dengan Mutasi
EGFR yang Tidak Umum
BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
TKI EGFR Generasi II
memiliki ORR dan mPFS
lebih baik dibandingkan
generasi I dan III
17. Pengobatan Metastasis Otak pada Kanker Paru dengan
Mutasi EGFR Menggunakan EGFR TKI
BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
• Sebanyak 1/3 pasien kanker paru mengalami penyebaran ke otak
• pengobatan lebih sulit dan harapan hidup menurun
• mPFS dengan TKI EGFR Generasi I dan 2 mencapai 13, 9 bulan
• ORR dan mPFS menggunakan TKI Generasi III lebih tinggi dari pada Radio Terapi 11,7
vs 5,6 bulan
• Studi menunjukkan penggunaan Radio Terapi diikuti dnegan pemberian TKI EGFR
memberikan hasil yang lebih baik. Studi ini masih terus berkembang
20. Jalur By Pass dan
DownStream
BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
Transformasi
Histologis
Mekanisme
21. BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
Aktivasi Jalur Bypass:
• Mekanisme umum resistensi melibatkan aktivasi
jalur-jalur pengganti, termasuk amplifikasi HER2
dan c-MET.
• Amplifikasi ini dapat menyebabkan aktivasi sejajar
dari sinyal downstream, yang mampu mendorong
proliferasi tumor meskipun terjadi inhibisi EGFR.
Mutasi Titik Downstream:
• Mutasi titik downstream, seperti peningkatan
aktivitas kinases efektor EGFR seperti PI3KCA dan
BRAFV600E, dapat menyebabkan aktivasi
konstitutif pertumbuhan kanker.
22. BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
Transformasi Histologis dan EMT:
• Transformasi histologis ke SCLC atau peralihan
epitel ke transisi mesenkimal (EMT) dapat
menyebabkan kehilangan sensitivitas terhadap TKI
EGFR pada kanker paru.
Mutasi Tambahan pada Domain Kinase Tyrosine:
• Mutasi yang diperoleh pada domain kinase tirosin
dapat meningkatkan afinitas terhadap ATP
dibandingkan dengan TKI EGFR.
24. • Pengobatan kombinasi dengan folate inhibitor pemetrexed menunda
perkembangan resistensi terhadap gefitinib pada cell line kanker paru yang
mengalami mutasi delesi ekson 19 pada EGFR.
• Uji coba acak fase II membandingkan penggunaan gefitinib dibandingkan dengan
gefitinib dan pemetrexed pada pasien EGFR-mutated lung adenocarcinoma
• Penambahan pemetrexed dan carboplatin menjadi gefitinib pada pasien
penderita kanker paru dengan mutasi EGFR secara statistik menunjukkan ORR
secara signifikan lebih tinggi dan peningkatan OS dalam two phase III
randomized clinical trials terhadap gefitinib saja (masing-masing 75–84% vs 63–
67%) dan OS (masing-masing 50,9–not reached, versus 17–38,8 bulan).
• (FLAURA2) saat ini sedang dilakukan untuk menyelidiki kemanjuran klinis dari
penambahan pemetrexed dan carboplatin ke osimertinib pada pasien penderita
kanker paru dengan mutasi EGFR
Penggabungan Kemoterapi dan TKI EGFR
25. Penggabungan Directed Antibody Monoclonal
VEGF/VEGFR2 dan TKI EGFR
UJI KLINIS FASE II
JO25567
UJI KLINIS ACAK
FASE II
STUDI RELAY
BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
26. BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
Penelitian Inisial
Adanya tingkat respons yang rendah terhadap ICIs pada pasien EGFR-Mutated Lung
Adenocarcinoma yang menerima TKI EGFR sebelumnya. Uji coba fase II menilai
penggunaan program kematian-1 (PD-1) yang menargetkan pembrolizumab
antibodi sebagai terapi lini awal
Meta-Analisis
ICIs dengan agen penargetan PD-1 pembrolizumab atau nivolumab, atau agen
penargetan PD-L1/2 atezolizumab tidak efektif sebagai second line treatment.
Uji KlinisAcakFase III
IM power150 mengevaluasi kemanjuran kombinasi atezolizumab dengan
bevacizumab dan kemoterapi dalam pengobatan kanker paru-paru.
• Hasil dari Impower150 telah mengangkat kembali gagasan bahwa ICIs
• memiliki peran potensial pada sebagian pasien EGFR-Mutated Lung
Adenocarcinoma;
• Namun, masih diperlukan banyak penelitian lebih lanjut.
Immunotherapy &
Chemo-Immunotherapy
pada Kanker Paru dengan
Mutasi EGFR
27. • Tyrosine kinase inhibitors for EGFR (EGFR TKIs) yang tersedia memiliki
efikasi terbatas terhadap insersi ekson 20 dan kemoterapi tetap
menjadi standar perawatan.
• Osimertinib dosis tinggi (160mg) memberi respon kemajuan
pengobatan pada pasien ini.
Strategi Novel Treatment untuk Kanker Paru-Paru
dengan EGFR Exon 20 Insertions
BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
Mobocertinib, Amivantamab, Poziotinib, dan CLN-081 adalah terapi
baru yang sedang dievaluasi untuk mengobati kanker paru-paru
dengan insersi ekson 20.
28. Novel TKI & Monoclonal Antibody
Treatments Targeting Osimertinib
Resistance Mechanisms
BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
1.Resistensi
Muntasi
2. Penelitian
TATTON
3. Uji CobaFase II
SAVANNAH
32. BIOMEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT
• Uji Klinis ADJUVANT/CTONG 1104
• Uji Klinis ADAURA
• Uji Klinis NeoADAURA
Uji Klinis
33. Kesimpulan
06
• Kemunculan potent inhibitor EGFR TKI telah merevolusi penatalaksanaan kanker paru
dengan mutasi EGFR. Kemajuan lanskap terapi EGFR TKI pada kanker paru-paru dari
generasi awal hingga Osimertinib mencerminkan kedalaman pengetahuan yang
tercapai dalam dekade terakhir.
• Mutasi sensitisasi yang paling umum terjadi, termasuk penghapusan ekson 19 dan
mutasi titik L858R rentan terhadap mutasi seluruh generasi EGFR TKI.
• Berdasarkan hasilsignifikan dari uji coba FLAURA dan kemunculan mutasi T790M
selama pengobatan dengan EGFR TKI generasi awal, osimertinib dianggap sebagai
perawatan standar sebagai terapi utama pada pasien Kanker Paru dengan mutasi EGFR
di AS dan UE, serta pengembangan TKI barulainnya yang mampu menghambat mutasi
resistensi umum.
34. Kesimpulan
06
• Secara keseluruhan, resistensi yang didapat tetap menjadi tantangan yang kuat dalam
bidang penelitian dan klinis. Dalam hal ini, uji coba terbaru dan ketersediaan terapi
baru serta pengobatan kombinasi memiliki potensi untuk mengatasi resistensi dan
meningkatkan hasil pada pasien, terutama mereka yang memiliki mutasi EGFR (yang
lebih jarang terjadi).
• Terakhir, implementasi EGFR TKI baru-baru ini dalam pengobatan multimodalitas pada
kanker paru dengan mutasi EGFR secara lokal mewakili terobosan baru dalam
pendekatan pengobatan presisi untuk meningkatkan hasil pada pasien-pasien ini.
