farmakogenomic

1. Pharmacoepidemiologi
Molekuler
apt. Fiqih Nurkholis, S.Farm., M.Sc

2. Pharmacogenetics
• “Pharmacogenetics adalah ilmu yang
mempelajari variasi genetik
berdampak pada disposisi obat,
termasuk metabolisme dan
transport dan keamanan dan
efikasi”
•J. Hoskins et. al NRC 2009

3. Farmakogenetik
• Farmakogenetik mempelajari perbedaan
perpengaruh variasi genetic terhadap metabolism
obat dan respon pengobatan
• Variasi genetic dapat berdampak pada
- Farmakokinetika =Klirens plasma, Penghantaran
obat atau metabolit ke sel target
-Farmakodinamik =Hubungan antara konsentrasi
obat dan Efek terapinya
Pemilihan dan Dosis obat yang di sesuakan
dengan genom

4. Manfaat Farmakogenetik
Meningkatkan pemilihan obat
Mempredikasi siapa yang mengalami reaksi
positif dan negative dari obat
Dapat memilih dosis yang lebih aman
Peningkatan Pengembangan Obat
Menurunkan biaya Layanan kesehatan

8. Efikasi pada berbagai Obat
Kelas Obat %Refraktori atau Insufisien Respon
Selective Serotonin
Reuptake Inhibitors
(Depression)
10-2
ACE Inhibitor (Hipertensi,
Proteinuria
10-30
Beta Bloker (Jantung) 15-25
Tricyclic Anti Depressant
(Depresi)
20-50
HMG-CoA Reductase
Inhibitors (Statins)
30-70%
Beta 2 Agonis
(Bronkodilator)
40-70%

9. Prinsip METABOLISME obat
• Variasi Genetik pada Metabolisme
berdampak pada
1.Absorbsi
2.Distribusi
3.Interaksi Reseptor
4.Biotrasformasi
5.Efikasi
6.Eliminasi

10. Gen pembawa menentukan
efek obat

11. Prinsip pada Metabolisme Obat
Variasi genetic pada Metabolisme Obat Berdampak
• Farmakokinetika
Absorbsi
Distribusi
Metabolisme
Eksresi
• Farmakodinamik
Interaksi Reseptor
Interaksi kanal Ion
Interaksi Enzim
Interkasi Signal Pathway
Interaksi system imun

12. Klirens Plasma

13. Metabolisme/Degradasi
Genotip VS Konsentrasi Obat

14. Variasi Genetik
• Perbedaan urutan pada gen yang sama disebut
Alel
• Perbedaan urutan dapat pada bagian koding
dan bagian regulasi (ex Promoter, Enhancers),
bagian pengiriman 3’ atau 5’
• Jika Alel menunjukan >1% indivisu heterozigot
pada populasi maka dinamakan Polimorfisme
• Jika Alel menunjukan <1% individu heterozigot
pada populasi maka dinamakan sequence
variants

15. Indentifikasi varian
farmakogenetik

16. Asal Usul Farmakogenetik
3 Penemuan tahun 1950 Menyebabkan
munculnya Farmakogenetik :
1. Sensitivitas Primakuin (Defisiensi G6PD)
2. Metabolisme lambat pada INH
(Polimorfisme asetilasi)
3. Atypical Plasma Cholinesterase
menyebabkan perpanhangan efek
succinylcholine (Apnea)

17. Farmakogenetik : Contoh yang
merubah respon obat
Enzim/Penyakit Gen
Glucose 6 Phosphate
Dehydrogenase Deficiency (G6PD
Defisiensi)
G6PD
N Acetylasi dan TBC NAT2
Enzim Cytochrome P450 CYP2D6
Warfarin dan Koagulan CYP2C6
VKORC1
Triopurin S Methyltransferase dan
Cancer
TPMT
Diabetes TCF7L2

18. DEFISIENSI G6PD
Membran pecahHemolisisAnemia
Hemoliitik

19. Varian Aktifitas Enzim Frekuensi
B 100% Wild Type
A 90% 1 pada 5 Pria Kulit Hitam
US
A- 15% 1 pada 10 Pria Kulit
Hitam USB-
B- 4% Mediteran

20. Beberapa agen yang menyebabkan hemolysis
pada individu defisiensi G6PD
Acetanid
Phenyihydrazine
Sulfanilamide
Sulfacetamide
Quinidine
Primaquine
Pamaquine
Pentaquine

21. N ACETYLASI DAN TBC
• Pada akhir 1940 saat pasien menjadi
positif saat di tes tuberculin dengan
pengobatan INH
• Tingginya insidensi Neuropati perifer pada
pasien yang menggunakan INH
• INH terbukti teraselilasi ke N
Acetyltransferase (NAT2 ) di hati

23. Distribusi kadar INH setelah 6
jam pemberian

24. Cepat dan Lambat Asetilator
• Individu yang Asetilator Cepat
Memiliki rata2 tingkat kegagalan tinggi pada terapi INH untuk TBC
Butuh dosis yang lebih besar Hydralazine untuk mengkontrol
Hipertensi dan Dapson untuk terapi Lepra
• Individu yang Asetilator Lambat memiliki resiko :
 Berkembang induksi obat seperti SLE saat menerima
Hydralazine
 Adverse Reaction hematologi setelah pemberian INH
 Idiosinkratik Adverse respon pada pemberian Sulfonamide
 Kanker Empedu pada paparan Arulamindes
 Kanker Payudara pada perokok yang postmenopuse

25. Genetik molekuler pada N
Acetilasi
• Gen NAT2 memiliki beberapa alel yang menyebabkan asetilasi INH
• Rapid Asetilator = Wild Type
• Slow Asetilator = memiliki substitusi asam amino
• Kaukasia ( biasanya alel mutan)
• NAT2*5B (I114t,C481T,K268R)NAT2*6A(G590A/C2872T)
• Asian (biasanya mutan)
• NAT2*6A(G590A, C2872T)&NAT2*7A(G286R)

26. Frekuensi alel NAT2 lambat
pada berbagai populasi

27. Enzim Sitokrom P450
• CYP450 memiliki 55 gen
• 4 diantaranya berpengaruh pada >80%
terhadap pengobatan
• CYP2C, CYP2C19, CYP2D6 dan CYP3A4

28. POLIMORFISME CYP450
PADA METABOLISME OBAT

30. Sejarah CYP2D6
• 1970 ditemuan bahwa Antihipertensi
Debrisoquine menyebabkan Insidensi
Tinggi Postural Hipotensi yang merupakan
ADR
• Mengalami perlambatan 20x hasil dari
penurunan aktivitas enzim
• Kaukasus 6-10%, 2% afrika, <1%asia

31. CYP2D6
Lokasi 22q 13.1
P arm
Q arm

33. Hubungan genotip dan fenotip
pada polimorfisme CYP2D6

34. Obat yang merdampak pada
metabolism dari varian CYP2D6
• Antiaritmia
• B Adrenergic bloker
• Neuroleptik
• Depresan Trisiklik
• Pseudonefederin
Penting = Pemilihan obat dan dosis

35. Frekuensi Alen CYP2D6 pada
beberapa populasi

37. Warfarin
• Resisten =Butuh dosis yang lebih tinggi untuk
mencegah stoke
• Sensitif = Butuh dosis kebih rendah untuk
mencegah pendarahan CNS
• Dimetabolisme di CYP2C9
• SNPs pada CYP2C9 mempredikasi dosis
menurun
• Metabolisme warfarin oleh Vitamin K Epoxide
Reductase (VKORC1). SNPs tsb mempredikasi
meningkatkan atau menurunkan dosis

38. INR saat Stroke atau
Pendarahan

39. Varian CYP2C9 pada dosis
warfarin
• CYP 2C9*2
40% aktifitas enzim normal
2% kaukasia homozigot, ^20% heterozogot
Heterozigot kaukasus butuh 22% dosis lebih rendah
CYP 2C9*3
10% aktifitas enzim normal
6-10% populasi kaukasus Heterozigot
Kaukasus Heterozigot butuh penurunan dosis 38%
Varian ini meningkatakan resiko pendarahan 2-3X pada
dosis awal warfarin

40. Varian VKORC1 terhadap dosis
Warfarin
• Terjadi pada 2 HaplotypeVitamin K Epoxide
Reductase (varian 9 pada urutan 10 basa)
• Haplotype A ( Varian 1 &2) berhubungan dengan
penurunan dosis warfarin
Ex -37% kaukasus
Haplotype B (Varian 7,8,9) berhubungan dengan
meningkatnya dosis warfarin
Ex -58% kaukasus
Varian A/A A/B B/B
Dosis
warfarin
(mg/Hari)

41. Efek haplotype VKORC1 dan
gen CYP2C9 pada dosis
warfarin

42. TPMT
• Thiopurine S Methyltransferase (TPMT)
memetabolisme Merkaptopurin dan
Azthiopurin menjadi Thiopurin yang di
gunakan sebagai Imunosupresan dan
Mengobati Ca
• 20 tahun yang lalu ditemukan pada
beberapa individu mengalami toksisitas
berat berupa Myelosupresi

43. TPMT
• Metabolisme utama 6MP and
azothiopurine (kanker darah)
• Defisiensi TPMT menyebabkan toksisitas
berat yang berhubuangan dengan
pengobatan ( potensi mortalitas)

44. TPMT enzyme activity
distribution

46. Distribusi aktifitas TPMT

47. Evans Nature Reviews Cancer 2006

48. Dampak Polimorfisme TPMT
pada kondisi klinis
• TPMT Rendah
• Meningkatkan Toksistas Thiopurin
• Meningkatkan resiko Neoplasma sekunder
• TPMT Sangat Tinggi
• Menurunkan efek terapi

49. Genetik molekuler TPMP
Genotip TPMP berpengaruh pada DNA
• Aktivitas tinggi ( Alel normal)
90% kaukasia dan amerika afrika
• Aktifitas intermediate ( Heterozigot)
10%
• Defisiensi
1 pada 300
Beberapa mutase pada etnis yang berbeda

51. Polimorfisme TPMP
• Pasien dengan 2 variasi alel yang
nonfungsional seharusnya diberikan 6-
10% dosis standar standar Thiopurin
• Pasien heterozigot dapat diberikan
dengan dosis inisial full dosis

52. Farmacogenetik respon ACE
Inhibitor
• Rutin diberikan untuk pasien cardiovaskuler dan
gangguan renal
• Polimorfisme genetic ACE (insersi 287 BP pada intron
16) yang meliputi jumlah sampai 50% variasi genetic
pada serum level ACE
• 20% individu memiliki insersi 287BP
• Pasien kaukasisa dengan insersi 287 BP memiliki
respon rendah terhadap ACEI dan memiliki 1,4% Resiko
lebih tinggi berkembangnua End Stage Renal Dosease
saat diberikan ACEI

53. Farmakogenetik metformin
untuk diabetes tipe 2
• Organic Cation Transporter 1 (OCT1)
berpengaruh pada uptake metformin hepatic
• Orang dengan polimorfisme tinggi pada OCT1 :
OCT1 420del ditemukan pada 20% orang
kaukasia amerika
OCT1 R61C ditemukan pada 7% orang kaukasia
amerika
Polimorfisme menurunkan aktivitas metformin
• Individu dengan varian OCT1 memiliki respon
yang rendah saat diberikan metformin

55. Farmakogentik antidepresan

56. Pharmacogenomics

57. Dominant/Recessive

58. Co-dominance

60. Pharmacogenomic
Merupakan investigasi varian genertik untuk
mengindentifikasi bagian yang memiliki efek
terhadap metabolisme obat
Genetik pada respon obat (Vogel)
Penggunaan pendekatan genomic untuk
menidetifikasi gen dan variasi dnegan mempelajari
Genom ( studi secara luas dan Ekspreei RNA
Korelasi ekspresi gen / Single nucleotide
Polymorphism dengan efikasi ataupun toksititas
obat
Farmakogenetik adalah aplikasi pada keseluruhan
genome pada farmakogenetik

61. Single Nucleotide
Polymorphism
• Nucleotide pada posisi spesifik genome
yang bervariasi pada individu berbeda
• Frekuensi 1: 300-500 nucleotide
• Disebut polimorfims ejika variasi terjadi
pada minimal 1% populasi spesifik

62. • 31.000.000 SNP
• 11.8080.000 referensi SNP
• Htttp://ncbi.nlm.nih.gov/SNP/

63. Tujuan farmakogenomik untuk identifikasi pasien
yang beresiko untuk mengurangi respon pada terapi

64. Indetifikasi gen untuk penyakit
kompleks
• Analisa kandidat gen :
Berdasar patofisiologi, bagian protein atau
pathway
Analisa gen dengan sequencing atau SNP
array

65. Pendekatan Farmakogenomic

69. Case control
• Membandingan dengan 1 M SNP pada
genome

70. DNA SNP MICROARRAY

72. farmakogenomik

73. Biomarker farmakogentik untuk
prediksi ADR

74. Tujuan dari
Pharmacogen(etics)omics
• Memaksimalkan efikasi obat
• Meminimalkan toksisitas obat
• Memprediksi respon pasien yang akan
terjadi untuk mengetahui
intervensinyaPredict patients who will
respond to intervention
• Membantu dalam pengembangan obat
baru

75. Harapan dari
Pharmacogenomics
• Individuals genetic makeup with allow
selective use of medications such that
– Efficacy maximized
– Side effect minimized

76. Harapan?

77. FDA
Gene Obat Konsekuensi
TPMT 6MP Toxicity
CYP2D6 Tamoxifen Decreased efficacy
UGT1A1 Irinotecan Toxicity
CYP2D6 Codeine Ineffective analgesia

78. Tamoxifen metabolism
• Needs to be converted to endoxifen to be
active
– catalysed by the polymorphic enzyme
cytochrome P450 2D6 (CYP2D6)
– 6-10% European population deficient in
this enzyme
• Efficacy of tamoxifen likely low in this
population
• Suggests consider alterative treatments

79. Review Jurnal

80. Effect of Clopidogrel as Compared with Placebo on Clinical Outcomes among Patients with
Acute Coronary Syndromes in the CURE trial, Stratified According to Metabolizer Phenotype.
Paré G et al. N Engl J Med 2010;363:1704-1714

81. Kaplan–Meier Curves for Event-free Survival According to CYP2C19 Loss-of-Function and
Gain-of-Function Allele Carrier Status among European and Latin American Patients with
Acute Coronary Syndromes in the CURE Trial.
Paré G et al. N Engl J Med 2010;363:1704-1714

82. Effect of Clopidogrel as Compared with Placebo on Clinical Outcomes among Patients with
Atrial Fibrillation in ACTIVE A, Stratified According to Metabolizer Phenotype.
Paré G et al. N Engl J Med 2010;363:1704-1714

83. Kaplan–Meier Curves for Event-free Survival According to CYP2C19 Loss-of-Function and
Gain-of-Function Allele Carrier Status among European Patients with Atrial Fibrillation in
ACTIVE A.
Paré G et al. N Engl J Med 2010;363:1704-1714

84. TERIMAKASIH