Constipation, RBD, sudden death in MSA
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多系統萎縮症の便秘，レム睡眠行動障害，突然死に関する最新情報をまとめました．
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- 2. MSAの非運動症状を議論する A) 便秘 B) レム睡眠行動障害（RBD） C) 突然死 目 的
- 3. A. 便 秘
- 4. 便秘は高頻度に生じる 質問表による調査（256名） • 排便時に強い力み （男性55%，女性48%） • 便の排出困難 （男性59%，女性66%） • 便失禁 （女性14%） Yamamoto et al. Mov Disord 2009;24,972-8（千葉大）
- 5. 造影90分後上行結腸 3週後横行結腸 76歳男性，発症後6年 Tseng et al. Mov Disord 2010;25, 1515-6 便秘は重症になりうる
- 6. 巨大結腸症を呈する Tezuka et al. Mov Disord 2009;24, 1096-7 CG; Colon gas, SB; stomach bubble 症例1 症例2 PEG 前に腹部CTを確認する！
- 8. １．大腸通過時間の延長 X線不透過性マーカーを 内服後，大腸吻側部から 直腸への輸送時間を計測 MSA 15例，対照10例 ➔ 大腸通過時間の延長 （72h vs 39h; P < 0.05） Sakakibara et al. Mov Disord 2004; 19, 924-9
- 9. ２．直腸内圧の低下 Sakakibara et al. Mov Disord 2004; 19, 924-9 胃・大腸反射 ➔ 食物が胃に入る 便が直腸に移動 ➔ 直腸内圧↑ MSAでは安静時，便を直腸に溜める時相とも 直腸内圧↓↓
- 10. ３．外肛門括約筋の脱神経所見 Sakakibara et al. Mov Disord 2004; 19, 924-9 仙髄前角の神経変性 ➔ 外肛門括約筋の脱神経所見 ➔ 外肛門括約筋の弛緩 ➔ 便失禁 脱神経所見 MSA15例（平均罹病期間3年） 93%（14/15例） 対照 0%
- 11. ４．大腸粘膜下神経叢αシヌクレイン沈着 Pouclet et al. Parkinsonism relat Disord 2012;18,893-5 ➔ MSAでも沈着を認めうるが頻度は低い
- 12. MSAにおける便秘の意義と治療 1. 便秘を予後の推定や，早期診断に使用した 報告はない． 2. 便秘のメカニズムに基づく疾患特異的な治療 が開発されることが望ましい． 3. ルビプロストンの臨床試験は未施行であるが PD同様，刺激性下剤を長期間使用し，耐性を みとめる症例で有効である可能性がある．
- 15. パーキンソン病における効果 Ondo et al. Neurology 2012;78,1650-4 25 1:1割付け ルビプロストン （48mgまで増量可） 偽薬 PD 54名 27症例数 16 (64%) 5 (19%)有効ないし著効
- 17. B. レム睡眠行動障害（RBD）
- 18. レム睡眠行動障害（RBD） • 睡眠時随伴症（パラソムニア）の一つ • 夢内容の行動化 （dream enacting behavior；DEB）
- 19. Iranzo et al. Lancet Neurol 2016;15,405-19 レム睡眠行動障害（iRBD症例）
- 20. レム睡眠行動障害（イヌ・ネコ）
- 21. St. Louis et al. Sleep Med 2014;15,1332-8 RBDに伴う頭部外傷 • 自身の頭部や手のケガが多い． • ベッドパートナーもケガをする．
- 22. RBDの分類 1. 特発性RBD（iRBD） 2. 症候性RBD • αシヌクレイノパチーに伴うRBDが多い パーキンソン病（PD） レビー小体型認知症（DLB） 多系統萎縮症（MSA）
- 23. RBDの分類 1. 特発性RBD（iRBD） 2. 症候性RBD • αシヌクレイノパチーに伴うRBDが多い • 他の神経変性疾患等にも合併する マシャド・ジョセフ病/脊髄小脳変性症３型 進行性核上性麻痺（PSP）
- 24. 若年性（50歳未満）はさらに原因が異なる 1. 女性に多い 2. 精神疾患 3. ナルコレプシー 4. 脳幹器質的病変（橋・延髄の脳卒中・腫瘍等） 5. 自己免疫性（多発性硬化症，血管炎等） 6. 抗うつ薬の使用（αシヌクレイノパチー？） αシヌクレイノパチー以外をいかに診断するか？ St. Louis EK. AAN 2017 (Boston)
- 26. RBDの意義は？ αシヌクレイノパチーの 非運動症状，運動前症状としての 意義がある iRBD ＰD, DLB, MSA Phenoconversion
- 27. 多彩な phenoconversion St. Louis et al. Mov Disord 32;645-58, 2017 どの病型に変わるか が分からない
- 28. 小括２ 1. RBD症例は高頻度にαシヌクレイノパチーで あるが，100%ではない. 2. RBDは， αシヌクレイノパチーにおける 非運動症状，運動前症状としての意義がある.
- 30. iRBD 174例，神経疾患発症までの期間 7.5 y 0 5 10 14 年 神経疾患 未発症％ Iranzo et al. PlosOne 2014;9(2) e89741 33% 76% 91% 症例数最大の 後方視的研究
- 31. 発症からの phenoconversion rate Neurology 2009;72:1296-1300. Sleep Medicine 2013;14:744-748. Lancet Neurol 2013;12:443-453. PLoS One 2014;9:e89741.
- 32. RWAを認めたPD 27例 RBDが運動前症状として 出現した頻度 5/27（18.5%） ➔運動症状出現後が多い Nomura et al. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65, 264-71 PDにてRBDが出現する時期
- 33. 7/11（64%）で運動前症状として出現，比較的早期に消失 Nomura et al. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65, 264-71 MSAにてRBDが出現する時期
- 34. 小括３ 1. Phenoconversion rateは，最大，5年で35％， 10年で76%，最終的に91%と高率である. 2. RBDの出現は，PDでは運動症状後に多く， MSAでは運動症状前に多い．
- 35. 告 知 ① 病名告知 ② 真実告知
- 36. ① RBDの病名告知 1. 本人に自覚がないことを念頭に置く． 2. 異常行動の危険性や治療の必要性を本人が 理解するため，睡眠検査中に撮ったビデオ等 を見ていただく． 3. 家族には異常行動は本人の人格のせいでは ないことを説明する
- 37. ② 真実告知（Truth telling ） • 自律尊重原則に関わる． • 患者さんが自分の行動と人生計画に ついて合理的に決定を行うためには， 真実を知っておく必要がある．
- 39. 真実をすべて伝えるべきか？
- 40. 真実をすべて伝えるべきか？
- 41. αシヌクレイノパチー発症リスクの truth telling 検討すべき問題として，以下がある． a. 真実告知すべきか？ b. 真実告知を妨げている要因は何か？ c. 告知する場合，いつ，どのようにすべきか？
- 44. c．告知はいつ，どのように行なうか？ 1. 伝える時期は，RBD症状が治療により抑制され，かつ 相互の信頼（rapport）が形成させた後が望ましい． 2. 病前性格（告知に耐えられるか，うつの合併等）を探る． 3. 全員が発症する訳ではなく，多くは長時間を要すること， 発症を遅らせる治療はまだ確立されていないが，パーキ ンソン病には種々の薬剤があることを伝える． 4. 告知後も定期診察を行い，精神面でもフォローアップを 行うことを伝える．
- 47. Preclinical Prodromal Clinical 新しいPD診断基準（MDS 2015） Berg D, et al. Mov Disord. 2015 Oct;30(12):1600-11. 早期の治療介入を目指す
- 51. DAT SPECT（被殻の経時的集積低下） ３年間の経過中，phenoconversion していないiRBD症例 Iranzo et al. Lancet Neurol 2016;15,405-19
- 52. DAT SPECT＋経頭蓋エコー（前向き研究） Iranzo et al. Lancet Neurol 2010;9,1070-7 27 DAT-SPECT 黒質超音波 異常 正常 42 iRBD 15 2.5年経過観察 8 0phenoconversion パーキンソニズム
- 53. 抗リン酸化αシヌクレイン抗体染色 Tolosa et al. Brain 2015; 138, 2125-7 唾液腺 顎下腺 胃 大腸 皮膚 星状神経節 傍脊椎 交感神経節 迷走神経 心臓神経叢 腸間膜 交感神経節 腸管神経系 尿生殖器系 副腎 生検で採取可能剖検による評価
- 54. 16ゲージ針 顎下腺生検
- 56. 顎下腺生検 唾液腺実質 唾液腺実質 ＋腺外組織 PD 24名 8/12=75% (8+5)/24=54% iRBD 21名 8/9＝88% (8+3)/21＝52% 対照 26名 0/26=0% (0+0)/26=0% Vilas et al. Lancet Neurol 2016;15:708-718.
- 57. 小動脈 汗 腺 皮膚生検（iRBD症例） リン酸化αシヌクレイン iRBD 9/12名（75%），対照0/55名（0%） Antelmi et al. Neurology 2017;88:2128-31.
- 58. 皮膚生検（iRBD症例） Antelmi et al. Neurology 2017;88:2128-31. 1. リン酸化αシヌクレイン陰性-iRBD 3例 ① 核上性垂直性眼球運動制限 ② 運動症状なし ③ 睡眠時無呼吸症候群 2. 頸部＞下肢（67% vs 58%）． αシヌクレインのpropagationを反映？
- 59. パレイドリア・テスト Uchiyama et al. Brain 2012;135:2458-69. DLB患者における幻視の誘発試験，ADとの鑑別に有用
- 60. パレイドリア・テストは認知機能低下を予見 Sasai et al. Sleep. 2017 Feb 1;40(2). パレイドリア テスト iRBD 202名 108/202＝54% 対照 46名 10/46=22% パレイドリア・テスト陽性のiRBD患者の特徴 認知機能低下，睡眠効率不良，高齢 → 認知機能低下の独立した予見因子
- 62. C. 突然死
- 64. 吸気時 呼気時 突然死 声帯外転不全説 Isozaki E et al. JNNP 60; 399-402, 1996 栗崎博司．臨床神経学 39, 503-507, 1999 健常者 MSA 突然死の原因は声帯外転不全による窒息？
- 66. 軟口蓋 舌根 喉頭蓋 披裂部 声帯 声帯以外でも閉塞する Arch Neurol. 64:856-861, 2007. 喉頭部 咽頭部
- 67. CPAP導入喉頭披裂筋での閉塞 Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.
- 68. Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007. Floppy epiglottis（重症例）
- 69. CPAP Continuous Positive-Airway Pressure ventilation 気管切開術 短期的，少数例では有効 Munschauer FE et al. Neurology 40:677-9, 1990 磯崎英治ら．臨床神経31; 249-54, 1991 Iranzo A, et al. Lancet 2000;356:1329-1330. Iranzo A, et al. Neurology 2004;63:930-932. CPAP導入窒息を解除する突然死防止の試み
- 70. 対象 probable MSA 47名 ５年間の経過観察 死因についての前方視的検討（新潟大学） 介入 ① 高度の睡眠呼吸障害 ② 高度の声帯狭窄 ③ 繰り返す誤嚥性肺炎 → 気管切開術 → CPAP Shimohata T et al. J Neurol. 255:1483-5, 2008
- 71. 47名(probable） 追跡可能 45名 追跡不能 2名 生存 32名 死亡 10名 無酸素脳症 3名 突然死 7名 窒息 1名 肺癌 1名 肺炎 1名 うち25名で 治療介入 突然死 睡眠中 6，夕方 1 （気切2名，CPAP 3名） （気切2名，CPAP 1名） 気切やCPAPでは突然死 を防止できない． Shimohata T et al. J Neurol. 255:1483-5, 2008 死因についての前向き試験（新潟大学）
- 74. 下げ止まらない低酸素血症 (入眠期) 低呼吸 Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006 ❶ 中枢性呼吸障害
- 75. 下げ止まらない低酸素血症 (入眠期) 低呼吸 （深夜） 速くて浅い呼吸 1/sec Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006 ❶ 中枢性呼吸障害
- 76. 下げ止まらない低酸素血症 (入眠期) 低呼吸 （深夜） 速くて浅い呼吸 1/sec （明け方）Cheyne-Stokes 呼吸 Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006 ❶ 中枢性呼吸障害
- 77. 突然死症例のPSG圧縮記録（獨協医大） 平野，片山ら. 神経進歩 32:519-529, 1988 無呼吸なし． 呼吸周期の不整→失調性呼吸・多呼吸→呼吸停止→5分後心停止・死亡 鼻呼吸 胸郭呼吸 心電図
- 79. 突然死症例の病理 ventrolateral medulla 延髄腹外側野 nucleus raphe obscurus 不確縫線核 nucleus raphe pallidus 淡蒼球縫線核 arcuate nucleus 弓状核 循環/呼吸に関連する延髄セロトニン系 Tada M et al. Brain 132:1810-1819, 2009 死因が突然死か否か で比較
- 80. 対 照 突然死 非突然死 突然死症例での延髄セロトニン系ニューロンの減少 突然死症例の病理
- 81. ventrolateral medulla 延髄腹外側野 nucleus raphe obscurus 不確縫線核 呼吸に関連する延髄セロトニン系ニューロンの脱落が関与 突然死症例の病理
- 83. MSAに対する嚥下造影検査（食道相） 軽症 重症 Taniguchi et al. Dysphagia 30;669-73, 2015
- 84. 嚥下造影検査：MSAとALSの比較 MSA※ ALS P値 食道残留 16/16 （100%） 4/16（25%） <0.001 ※ Probable MSA/ALSで自覚的に嚥下障害を認める症例 Taniguchi et al. Dysphagia 30;669-73, 2015
- 85. 嚥下造影検査：MSAとALSの比較 • 運動低下部位 軽症 → 食道下部 重症 → 食道下部～中部 MSA ALS P値 食道残留 16/16 （100%） 4/16（25%） <0.001 重症 7 0 軽症 9 4 Taniguchi et al. Dysphagia 30;669-73, 2015
- 86. 睡眠中に食物逆流による窒息を繰り返した症例 CPAPによる呑気で逆流する Taniguchi et al. Dysphagia 30;669-73, 2015
- 89. Ghrrayeb I et al. Sleep Med 2005 MSA 12例に対する CPAP導入の転帰 7例 3例 4例 ❸ CPAP 治療による上気道閉塞
- 90. CPAP導入直後，突然死した症例 → 陽圧が悪影響した可能性を 喉頭内視鏡により直接確認 ❸ CPAP 治療による上気道閉塞
- 91. CPAP前 CPAP 4cmH2O CPAP 6cmH2O 酸素飽和度↑ CPAPは声帯狭窄を改善する Shimohata et al. Neurology 76:1841-1842, 2011
- 92. 安静時 鎮静下 CPAP 4 cmH2O 酸素飽和度↓ CPAPはFloppy epiglottisを増悪する！ Shimohata et al. Neurology 76:1841-1842, 2011
- 94. Floppy epiglottis へのCPAPは要注意 一部症例では CPAPは禁忌 対策 1. CPAP前評価 2. 導入後の酸素 飽和度モニター 陽 圧
- 95. ❹ 心臓自律神経障害 心不全後の突然死を 予測する心臓検査 睡眠中の 不整脈死 スペクトラム 解析の 高度障害 稀だが経験あり Furushima et al. Mov Disord 27:570-574, 2012
- 96. 小括７ 1.睡眠中の突然死の原因として以下がある 1.中枢性呼吸障害 2.窒息 3.CPAPによるfloppy epiglottisの増悪 4.致死性不整脈 2.多くの診療科との連携が必要である
- 98. AHI （/hr） 罹病期間（年） 〇 CSA ● OSA Ohshima et al. Sleep Med 2017；34,13-17 NPPV導入までのAHIの経時変化
- 100. • 上気道の開存目的 → CPAP • 呼吸不全の合併 → BPAP CPAPかBPAPか？
- 102. 継続率 月 CPAP導入29名 中央値13.0ケ月 （1～53ケ月） 13.0ヶ月 CPAP継続期間は短い Shimohata et al. Sleep Med, 15:1147-9，2014
- 103. CPAP使用断念の原因 • 誤嚥の反復・排痰困難（9名） • 日中の呼吸不全の出現（4名） • 本人の中止希望（3名） • CPAPによる窒息感の出現（2名） – うち１例はfloppy epiglottis • 頻尿による装着困難（1名） Shimohata et al. Sleep Med, 15:1147-9，2014
- 105. Cheyne-Stokes 様周期性呼吸 気管切開後，出現したCheyne-stokes呼吸 発症15年経過した MSA-C 症例（人工呼吸器装着前）
- 107. CPAP断念19名 気管切開（－）9名 気管切開（＋）10名 TPPV（－）6名 TPPV（＋）4名 47% 32% 21% CPAP使用断念後の３つのグループ Shimohata et al. Sleep Med 15:1147-9, 2014
- 112. 1. いつどのように突然死のリスクを告知するか？ 2. 告知後，死の恐怖にいかに寄り添うか？ 3. 治療の自己決定（autonomy）をいかに支える か？ → まず重要なものは「認知機能」の評価 MSAをめぐる臨床倫理的問題
- 113. 睡眠呼吸障害精査入院 probable MSA 17名 認知機能障害 5/17名（31％） （MMSE カットオフ 24） 前頭葉機能障害 4/17名（27％） （FAB カットオフ 10） CPAP導入の自己決定の段階ですでに 認知機能低下を認める症例が存在する Kawamura et al. Mov Disord 25:2891-2, 2010 認知機能はいつから低下するか？
- 114. 認知機能障害は進行期に起こるとは限らない 認知障害を合併した10例の罹病期間 3.9年 必ずしも長期経過例ではない． ３例が運動症状より先に認知機能障害を呈した． Kitayama et al. Eur J Neurol 2009（鳥取大学）
- 116. 治療介入時の意思表示能力は低い 0% 20% 40% 60% 80% 100% NPPV 0% 20% 40% 60% 80% 100% 気管切開術 0% 20% 40% 60% 80% 100% 胃瘻 □不自由なく可能 不自由だが可能 ほぼ不可能 NPPV 導入時 気管切開 胃瘻 N=7 N=7 N=12 43% 14% 42% 浅川ら．神経内科84; 600-605, 2016
- 117. ALSと比較して意思表示能力は低い 0% 20% 40% 60% 80% 100% NPPV 0% 20% 40% 60% 80% 100% 気管切開術 0% 20% 40% 60% 80% 100% 胃瘻 □不自由なく可能 不自由だが可能 ほぼ不可能 NPPV 導入時 気管切開 胃瘻 0% 20% 40% 60% 80% 100% ALS 0% 20% 40% 60% 80% 100% ALS 0% 20% 40% 60% 80% 100% ALS MSA MSAMSAALS ALSALS N=7 N=7 N=12N=44 N=18 N=39 43% 75% 14% 42% 61% 74%
- 118. • 知る権利の尊重➔基本的に伝えるが熟考する • どういう性格か？（病前，発症後） • 精神疾患の合併は？ • どれだけ Bad news を知りたがっているか？ • 告知のタイミング 主治医との信頼関係はできたか？ 突然死のリスクは差し迫っているか？ 突然死の告知に関する私見
- 119. 小括９ 1. 臨床倫理的問題として， ① いつ，どのように突然死のリスクを 伝えるか？ ② 告知後，死の恐怖にいかに寄り添うか？ ③ 治療の自己決定をいかに支えるか？ 2. MSAでは認知機能（意思表示能力）の低下 がみられることから，告知のタイミングを 逃さないことが大切である．
- 120. 主な共同研究者 新潟大学医歯学総合病院耳鼻咽喉科 篠田秀夫，富田雅彦，相澤直孝，奥村 仁 東京医科大学呼吸器内科 中山秀章 新潟大学医歯学総合病院呼吸器内科 大嶋康義 同循環器内科 同摂食嚥下リハビリ 古嶋 博司 谷口裕重，井上 誠 新潟大学脳研究所神経内科 西澤正豊 吉野内科 神経内科 浅川孝司