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CBD PSP update
- 4. ALC:1907-005
- 5. ALC：1907-019 発症５年以内の早期PD患者を対象とした ラサギリン単独試験（26週） Hattori N et al. Parkinsonism Relat Disord. 2019;60:146-152.
- 6. ALC：1907-023
- 7. ALC：1907-030 発症５年以内の早期PD患者を対象とした ラサギリン単独試験（長期，Open-label） Hattori N et al. J Neural Transm. 2019;126(3):299-308.
- 8. ALC：1907-035
- 9. 小括１ 1. 発症5年以内の早期PD患者に対し，ラサギリン単独 投与は52週まで有効である． 2. MAOB阻害剤の単独投与は，65歳未満の発症など 運動合併症のリスクの高い症例では選択肢となる．
- 10. ラサギリン CBD PSP 概略
- 11. Rebeiz JJ et al. Arch Neurol 1968;18;20-33 3症例の報告 CBD原著論文（1968） 報告から50年
- 12. 原著 ー臨床像ー 大脳皮質徴候 皮質性感覚障害，失語，ミオクローヌス，他人の手徴候（Alien hand）など 錐体外路徴候 寡動，不随意運動 一側発症→両側性 認知機能障害は進行期まで明らかではない
- 13. 原著 ー病理所見ー 非対称性大脳皮質萎縮 Case 1. 前頭・頭頂葉の萎縮
- 14. 原著 ー病理所見ー 非対称性大脳皮質萎縮 黒質，歯状核-赤核-視床系 神経細胞脱落，グリオーシス neuronal achromasia
- 15. Neuronal achromasia 胞体が大きく膨らみ， 染色性の悪い神経細胞 (cresyl violet, × 650) Swollen achromatic neuron Ballooned neuron
- 16. CBDの概念の確立（1989） 1989 Gibb ら. 原著症例＋自らの3剖検例 歯状核病変より基底核病変の重要性 → Corticobasal degenerationの提唱 Gibb WR et al. Brain 1989;112;1171-1192
- 17. CBDの病理診断基準（2002） CBDは神経細胞とグリア細胞の双方に及ぶ タウオパチーであり，大脳皮質におけるグリア 病変（astrocytic plaque）は診断的な 価値を有する構造物である Dickson DW, et al. J Neuropathol Exp Neurol, 2002
- 19. Astrocytic plaque PSP Tufted astrocyte pTau (AT8) Gallyas-Braak CBD Astrocytic plaque
- 20. Astrocytic plaque PSP Tufted astrocyte pTau (AT8) CBD Astrocytic plaque 神経病理インデックス 新井信隆（2005）
- 21. CBDと臨床診断された症例の背景病理（1995～） 1995 CBDと臨床診断された症例の背景病理 の議論の活発化 1999 Boeve ら． CBDと臨床診断された13例のケース・ シリーズを報告 Boeve BF et al. Neurology 1999;53;795-800
- 22. 背景病理は多様であった! CBD 54% AD 15% PSP 8% Pick 8% CJD 8% 非特異的 8% 7例 2例 1例 1例 1例 1例 Boeve BF et al. Neurology 1999;53;795-800
- 23. CBSの提唱（2001） 2001 Cordato ら. 臨床診断名として初めてCBSを使用 2003 Boeve ら． CBSを臨床診断名，CBDを病理診断名として 区別して使用 Cordato NJ et al. Mov Disord 2001;16;656-667 Boeve BF et al. Ann Neurol 2003;54;S15-S19
- 24. CBSの診断基準 ー改訂ケンブリッジ基準ー • 既報の3つの診断基準を比較し，初診時の 感度に認知機能障害が関与することを示す • 感度を上げるため大項目のひとつを認知機能 障害（発語および言語障害）を加えた Mathew R et al. JNNP 2012;83;405-450
- 25. CBSには多様なプロテイノパチーが含まれる CBD PSPAD Pick DLBFTLD -TDP FTLD -FUS CJD タウ蛋白，アミロイド，TDP-43，FUS, プリオン, αシヌクレイン
- 26. さらに多彩な疾患がCBSを呈しうる 遺伝性疾患 • MAPT 変異 • PGRN 変異 • LRRK2 変異 • C9orf72 変異 • SCA8 • CTX（脳腱黄色腫） その他の疾患 • 脳血管障害 • Fahr病 • 神経梅毒 • PML • CPM • 抗IgLon5抗体脳炎 （治療可能例．投稿中）
- 29. CBS/CBDの考え方の変遷 CBD（古典的疾患概念） 臨床診断CBS CBS-CBD 病理診断CBD 非CBD 臨床 病理 下畑ら.Brain Nerve 2013;65;31-40 改訂ケンブリッジ基準
- 30. CBS/CBDの考え方の変遷 CBD（古典的疾患概念） 臨床診断CBS CBS-CBD 病理診断CBD 非CBD 臨床 病理 CBS-PSP CBS-AD CBS-FTLD CBS-CJD 下畑ら.Brain Nerve 2013;65;31-40 改訂ケンブリッジ基準 MAPT変異 PGRN変異 C9orf72変異 LRRK2変異など CBD mimics /look-alike
- 31. CBS/CBDの考え方の変遷 CBD（古典的疾患概念） 臨床診断CBS CBS-CBD 病理診断CBD CBS以外の 表現型を 呈するCBD CBS-PSP CBS-AD CBS-FTLD CBS-CJD 非CBD 臨床 病理 改訂ケンブリッジ基準 下畑ら.Brain Nerve 2013;65;31-40 MAPT変異 PGRN変異 C9orf72変異 LRRK2変異など CBD mimics /look-alike
- 32. CBDの臨床診断基準（2013） Armstrong MJ et al. Neurology 2013;80;496-503 CBS以外の表現型を呈するCBDを 体系的に示す CBDと病理診断された267例の 臨床像の解析からスタート
- 34. CBS 37% PSPS 23% FTD 14% AD-like dementia 8% aphasia 5% PD 4% その他 9% 最終診断 N=210 CBDの生前の臨床診断はきわめて多彩 Armstrong MJ et al. Neurology 2013;80;496-503
- 35. 1. Corticobasal syndrome (CBS) 2. Progressive supranuclear palsy syndrome (PSPS) 3. Frontal behavioral-spatial syndrome (FBS) 4. Nonfluent/agrammatic variant of primary progressive aphasia (naPPA) CBDの４つの臨床病型 AD-like dementiaは鑑別が難しく， 疑陽性が増えるため採用されず Armstrong MJ et al. Neurology 2013;80;496-503
- 36. 臨床病型を決めたあと， 臨床診断基準にあてはめる 1. Clinical research criteria for probable sporadic CBD CBD以外の背景病理を含まないようにする診断基準 2. Possible CBD criteria 背景病理がタウ病理である症例を拾い上げる診断基準 （PSP も含みうる）
- 37. Clinical research criteria for probable sporadic CBD Clinical criteria for possible CBD 臨床像 潜行性の発症 緩徐進行 潜行性の発症 緩徐進行 最短 罹病期間 1年 1年 発症年齢 50歳以上 最少年齢の制限なし 家族歴 （2人以上） 除外 あってもよい 臨床病型 との関連 1) Probable CBS 2) FBS or naPPA + ≧CBSの特徴1つ 1) Possible CBS 2) FBS or naPPA 3) PSPS + ≧ CBSの特徴1つ 遺伝子変異 除外 あってもよい Armstrong MJ, et al. Neurology, 2013
- 38. • 感度，特異度は記載されておらず分からない． ➔ 検証試験が必要． • 2つの検証試験 感度，特異度とも不良． – Ouchi et al. Mov Disord 29:238-44, 2014 – Alexander et al. JNNP 85:925-9, 2014 ADとの鑑別が難しい! Armstrong基準の問題点
- 39. ADとの鑑別に molecular PET を行う Armstrong. MDS Sydney 2013 CBS-ADの診断 遺伝性 孤発性 CBDはAD病理を合併しうる
- 40. CBDにおけるAD病理の合併 CBD剖検例17例の検討で，AD病理の合併が10例 （59％）に認められた． AD病理の合併は，表現型，認知症の進行速度， 認知症の期間には影響しなかった． PETで診断したADのなかにCBDが混入する可能性． ➔ ADの臨床試験にも影響しうると懸念される． ➔ CBDを診断するバイオマーカーが必要． Day DS et al. Neurology 2017;88:1273-1281.
- 41. N=35 CBD/CBSは44%，PSPは28%とともに欧米よりやや多い． FTDが少なく，ADは同等，失語が主となるタイプはなし． CBS 37% PSPS 23% FTD 14% AD-like dementia 8% aphasia 5% PD 4% Others 9% N=210 CBD /CBS 44%PSPS 28% FTD 8% DAT 8% Lewy body disease 6% Schizophrenia 3% Post SAH 3% Armstrong (欧米）J-VAC（日本） 饗場郁子先生 作成スライド 日本人のCBDの表現型も多様! CBDの生前診断率は 44%
- 42. 小括３ • CBDは多彩な臨床病型を呈しうる． • CBDの臨床診断基準は感度・特異度に問題が ある． • 認知機能低下を主徴とするCBD（AD-like dementia）が存在する．ADとの鑑別は容易 ではない．
- 44. TDP43病理を合併する CBD Kouri N et al. Acta Neuropathol. 2013;125:741-52. ２例：PSP – like １例：OPCA – like CBD-OPCA 左右差を伴う小脳萎縮 第４脳室・橋小脳槽 開大，脳幹萎縮．
- 45. CBD-OPCA は TDP43 に修飾された CBD Astrocytic plaque (tau) Balooned neuron TDP43(+) 黒質 TDP43(+) 下オリーブ核 TDP43(+) 橋核 TDP43(+) 小脳白質
- 46. TDP43 合併病理は CBD の臨床像を修飾する Koga N et al. Acta Neuropathol. 2018;136:389-404. • 45%（ 84/187例 ）がTDP43病理を合併． 部位：中脳被蓋（80%），視床下核（69％） • TDP43病理高度例 ➔ 中脳被蓋病変 ➔ 垂直方向性注視麻痺 ➔ PSPの臨床診断 （CBD-PSP） • OPC系のTDP43病理が強い症例 → CBD-OPCA
- 48. ラサギリン CBD PSP 概略
- 49. Steele JC, Richardson JC, Olzsewski J Arch Neurol 10; 333-359, 1964 ９症例の報告 PSP原著論文
- 50. Richardson JC （神経内科医） Olzsewski J （病理学者） Steele JC （医学生） カナダ・トロント大学 Steele-Richardson-Olzsewski 症候群
- 51. • 50歳代に発症し，５～７年で死亡する • 中核症状 – 垂直性核上性注視麻痺 – 仮性球麻痺 – 頸部および上部体幹の固縮 – 認知症 – 特異な顔貌 原著症例の特徴
- 53. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) – the Society for PSP • Definite – 病理学的に典型的PSP • Probable 1. 緩徐進行性 2. 発症年齢が40歳以上 3. 垂直性眼球運動障害と，１年以内に見られる転倒を伴う著しい 姿勢保持障害 • Possible 1. 緩徐進行性 2. 発症年齢が40歳以上 3. (a)垂直性眼球運動障害，または (b)垂直性眼球運動のsaccade速度の低下と，１年以内に見られる 転倒を伴う著しい姿勢反射障害 NINDS-SPSP 診断基準（1996）
- 54. • 最近の脳炎の既往 • Alien hand徴候，皮質性感覚障害，局所性の前頭葉 ないし側頭・頭頂葉萎縮 • ドパミン治療によらない幻覚・譫妄 • アルツハイマー型認知症 • 著明な病初期からの小脳症状・自律神経症状 • 重篤な，左右差のあるパーキンソン症状 • 基底核や脳幹部の梗塞 除外項目
- 55. ２つめの病型の報告（Williams et al. 2005）
- 56. 多彩な PSP の臨床病型 PSP-RS PSP-P PSP-PAGF pure akinesia with gait freezing PSP-CBS corticobasal syndrome PSP-PNFA progressive nonfluent aphasia PSP-bvFTD behavioral variant FTD PSP-C predominant cerebellar ataxia Ling H et al. J Mov Disord 2016;9:3-13
- 57. 病理診断されたPSP-C 本邦10症例の臨床像 1. 男性に多い（男女比8:2） 2. 発症年齢 67±6才，罹病期間 6±3年 3. 体幹失調に伴う歩行障害で発症，主徴となる 4. 口蓋・眼球・咽頭におけるミオクローヌス（2例） 5. 自律神経症状なし 6. 進行期は RS の臨床像 Shimohata T et al. Mov Disord 2016;31:760-2
- 58. Shimohata T，Aiba I et al. Mov Disord 2016;31:760-2
- 59. 画像所見（病初期に目立たない小脳萎縮） Kanazawa M et al. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18:677-9
- 60. 画像所見（進行期に出現するhumming bird） Kanazawa M et al. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18:677-9
- 61. F PSP-C の病理所見 Kanazawa M et al. Mov Disord. 2009;24:1312-8.
- 62. PSP-C と MSA-C の比較 Kanazawa M et al. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:1149-51.
- 63. 必須項目 A 緩徐進行性 B 40歳以上の発症 C 垂直性核上性注視麻痺 D 発症2年以内の体幹かつ四肢の失調 E 発症2年以内の転倒を伴う姿勢保持障害 Probable PSP-C ： A+B+C+D+E Possible PSP-C ： A+B+D+E 除外項目 著明な自律神経異常症 * 頭部 MRI での hot cross bun sign * Gilman分類の probable MSA に従う PSP-C 診断基準案 Shimohata T et al. Mov Disord 2015;30(Supple1):847
- 64. 国際的に PSP-C をいかに認知してもらうか? Cure PSP International Research Symposium @ Baltimore (2014.10.18)
- 66. Mayo clinic でのPSP-Cの検討 Koga S et al. Mov Disord 2016;31:653-62 1% 0.4% 非常に稀であるが存在する 診断基準案は妥当である PSP-Cの定義 小脳性運動失調を発症時から 全経過を通して主徴とする症例
- 69. 臨床診断RS or PSPS PSP-RS 病理診断PSP PSP-P PSP-PAGF PSP-CBS PSP-PNFA PSP-bvFTD PSP-C PGRN変異 C9orf72変異 FUS変異 DCTN1変異 NPC1変異 GBA変異 BSN変異 非PSP * # PSPの考え方の変遷 NINDS-SPSPの診断基準 PSP mimics PSP-look-alike syndrome CBD-RS CJD 松果体腫瘍 多発脳梗塞 Pick病 傍腫瘍症候群 古典的概念PSP
- 72. １．新しい臨床診断基準 • NINDSーSPSP 診断基準は特異度に優れるが， PSP-RSを除くと，他の臨床病型に対する感度は 低い． • エビデンスとコンセンサスに基づく臨床診断基準を 作成する必要性が生じた． MDS clinical diagnostic criteria for PSP (MDS-PSP criteria) Mov Disord 2017;32:853-864.
- 74. 1. ４つの機能領域を確認 眼球運動機能障害，姿勢保持障害，無動，認知機能障害の ４つの領域で，確実性の高い順にならぶ各項目の有無を確認する． MDS-PSP criteria の使い方 NINDS-SPSP基準の場合 2項目×2レベル → 4項目×3レベル 感度を上げるため，姿勢保持障害が発症1年→3年以内
- 75. 1. ４つの機能領域を確認 眼球運動機能障害，姿勢保持障害，無動，認知機能障害の ４つの領域で，確実性の高い順にならぶ各項目の有無を確認する． 2. 支持的特徴を確認 MDS-PSP criteria の使い方
- 76. 1. ４つの機能領域を確認 眼球運動機能障害，姿勢保持障害，無動，認知機能障害の ４つの領域で，確実性の高い順にならぶ各項目の有無を確認する． 2. 支持的特徴を確認 3. 必須の適格基準，除外基準，状況依存的除外基準を 確認 4. １－３の組み合わせにより，病型と診断の確実性のレベル を決定する MDS-PSP criteria の使い方
- 78. 新しい診断基準によるPSPの考え方（仮説） Lancet Neurol 16; 552-563, 2017 無症候 重症度 罹病期間 発症前PSP 臨床的進行なし PSP示唆例 異型PSP症候群 Richardson症候群 死亡 ７種類
- 79. PSP-RSと７つの異型 PSP 症候群 PSP-RS Richardson Syndrome PSP-P Parkinsonism PSP-PGF Progressive Gait Freezing PSP-CBS Corticobasal Syndrome PSP-F Frontal Presentation PSP-OM Ocular Motor Dysfunction PSP-SL Speech/Language Disorder PSP-PI Postural Instability
- 80. 本診断基準の注意点 •この診断基準の目的は，さまざまな表現型のPSPを もれなく拾い上げ，かつPSP mimicsを除外すること， すなわち臨床試験を成功させることである． •この診断基準にはPSP-Cは含まれなかった．MDS PSP study groupは「この病型を認識しているものの， まだ検討が十分でなく，偽陽性が含まれることを懸念し 加えなかった」と論文内に記載している．
- 81. 感度と特異度は良好と報告された • Mayo Clinic PSPブレインバンク 129例 • うち病理診断でPSPと確定した症例は 66例（51%） Ali et al. Mov Disord 34:1144─81153, 2019 感度 特異度 MDS 基準 87.9% 85.7% NINDS 45.5% 90.5%
- 82. しかし詳しく読むと・・・（全経過） 感度 特異度 MDS 基準 Probable 47.0% 85.7% Possible 51.5% 84.1% Suggestive of 87.9% 39.7% NINDS Probable 33.3% 90.5% Possible 45.5% 90.5% Suggestive of を使用すると感度は良好になる
- 83. 発症３年以内では，感度・陽性適中率とも低い 感度 陽性 適中率 特異度 MDS 基準 Probable 33.3% 68.2% 81.6% Possible 37.8% 70.8% 81.6% Suggestive of 84.4% 60.3% 34.2% NINDS Probable 20.0% 64.3% 86.8% Possible 31.1% 73.7% 86.8% 3年以内にprobable/possibleを用いる際には注意が必要
- 84. 発症３年以降になると良好 感度 陽性 適中率 特異度 MDS 基準 Probable 81.1% 86.5% 91.4% Possible 89.2% 83.7% 85.7% Suggestive of 100.0% 62.0% 31.4% NINDS Probable 51.4% 85.2% 97.1% Possible 64.9% 87.5% 97.1% → 発症３年以内の早期診断は必ずしも容易ではない
- 85. 検証試験が明らかにしたこと 1. PSPは進行期にならないと典型的な臨床像を呈さない （初診時の眼球運動障害はPSP全体の41%）． 2. PSPとCBDの鑑別は難しい（PSP-CBS と PSP-SL は CBD との鑑別がとくに難しい ） ➔ probable 4R-tauopathyというカテゴリの作成． 3. 複数の亜型を満たしてしまう症例が存在する． → １つに絞るルールが必要．
- 86. 姿勢保持障害と認知機能障害にて発症した ある PSP 症例を例とする 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年 P C A O 1/2（誘発によらない転倒/pull testによる転倒傾向） 2（前頭葉性の 認知・行動症状） 1（発語・言語障害） 1/2（垂直性核上性麻痺） 3 2（無動，体軸性筋強剛） 死亡（剖検） Grimm et al. Mov Disord 34:1228-1232，2019
- 87. 姿勢保持障害と認知機能障害にて発症した ある PSP 症例を例とする 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年 P C A O 1/2（誘発によらない転倒/pull testによる転倒傾向） 2（前頭葉性の 認知・行動症状） 1（発語・言語障害） 1/2（垂直性核上性麻痺） 3 2（無動，体軸性筋強剛） 死亡（剖検） Grimm et al. Mov Disord 34:1228-1232，2019
- 88. Suggestive of Possible Probable Definite 発症１年後 PSP-PI ５年後 PSP-PI, PSP-SL ７年後 PSP-PI, PSP-SL, PSP-P ８年後 PSP-PI, PSP-SL, PSP-P, PSP-OM PSP-OM PSP-SL PSP-F, PSP-P, PSP-RS １０年後 PSP-PI, PSP-SL, PSP-P, PSP-OM PSP-OM PSP-SL PSP-F, PSP-P, PSP-RS PSP 非常にたくさんの亜型を満たし，経時的に変化する 診断が複数で，混乱した状態になる
- 89. 複数の亜型を満たす場合，MAX（Multiple allocation extinction）rule を用いる MAX1 診断の確かさ Probable＞Possible＞Suggestive of MAX2 診断の時期 1番め＞2番め＞3番め MAX3 病型の序列 RS＞OM/PI＞その他 MAX4 MAXの序列 1＞2＞3 エキスパート・オピニオンとして作成された． Grimm et al. Mov Disord 34:1228-1232，2019
- 90. Suggestive of Possible Probable Definite 発症１年後 PSP-PI ５年後 PSP-PI, PSP-SL ７年後 PSP-PI, PSP-SL, PSP-P ８年後 PSP-PI, PSP-SL, PSP-P, PSP-OM PSP-OM PSP-SL PSP-F, PSP-P, PSP-RS １０年後 PSP-PI, PSP-SL, PSP-P, PSP-OM PSP-OM PSP-SL PSP-F, PSP-P, PSP-RS PSP MAX rule を当てはめる 臨床診断は時期と異型症候群名の両方を記載する “PSP-PI（発症１－７年） → PSP-RS（発症８年以降）”
- 91. 多数例での検討でも 亜型数はほぼ１つに絞られる MAX導入前 MAX導入後 臨床診断PSP 患者数 182 182 亜型数合計 984 207 １例あたりの 亜型数 5.4 1.1 将来，新しい診断バイオマーカーが開発されるまで 当面，この診断基準を使用する．
- 93. 診断アプリ PSP Dx Assist の作成 （https://psp-assist.com/） 説明付きの項目を チェックしていくだけで， 診断およびMAXルール に基づく病型の絞り込 みが可能． 当科HPからも入れる． 岐阜大学脳神経内科 加藤新英 下畑享良 スマホ用画面
- 94. 診断アプリ PSP Dx Assist の作成 （https://psp-assist.com/） PC用画面
- 96. Phosphorylation (GSK3b) GSK3b阻害剤 • Tideglusib phase 2試験 （MovDisord 2014） 無効 • Devunetide phase 2/3試験 （Lancet Neurol 2014） 無効 ２. PSPに対する治療研究 その他 MAOB阻害薬ラサギリン 無効 バルプロ酸 無効 コエンザイムQ10 無効
- 97. 進行中の主な病態抑止療法 名称 製薬企業 ステージ ワクチン AADvac-1 Axon Neuroscience Phase 1 ワクチン ACI-35 AC Immune/Janssen Phase 1 抗体 BIIB092 Biogen Phase 2 抗体 ABBV-8E12 AbbVie/C2N Phase 2 微小管安定化剤 TPI-287 Cortice Biosciences Phase 1 タウ凝集阻害剤 TRx0237 TauRx Phase 3
- 98. BIIB092 多施設第1相試験 • 2100 mg まで安全性に 問題はなし． 第2相PASSPORT試験 • 月1回静注×3回 • 396症例．主要評価項 目は開始52週後の PSPRSと安全性． （本年11月終了予定） 髄液抗体濃度 髄液タウ濃度 Boxer A et al. Lancet Neurol 18; 549-558, 2019
- 99. ABBV-8E12 多施設第1相試験 安全性に問題はなし． 髄液/血漿比は0.2～0.4%と髄液移行は低い． 第2相 月1回静注 330症例． 主要評価項目 開始52週後の PSPRSと安全性． 2019年7月 打ち切り中止 West T et al. J Prev Alzheimers Dis. 4:236-241, 2017
- 100. これまでの臨床試験から分かること 林祐一，下畑享良：非定型パーキンソニズム（文光堂）2019 ① 主要評価項目はPSP-rating scaleの変化量が適している． 偽薬より1年で進行が50%程度抑制される薬剤では，1群あたり 51名を要する計算となる． ② 脱落率が40%（30%～ 80%）と高いため，患者のリクルートには， 試験対象患者数の1.2～3倍程度を見積もる必要がある． 早期脱落が多いことから，この影響を抑えるため，実薬内服を 開始する前に導入期間を設けるほうが良い． ③ 十分な症例数の確保には多施設，国際共同治験が必要．
- 101. 変性疾患 進行スピード↓ 満足度✕ 疾患の進行が持続する 場合，患者個人には 薬が効いている実感が 持ちにくい． → 対症療法も必要． 病態抑止 病態抑止療法の限界
- 102. Trihexyphenidylによる 対症療法に着目した理由 • 東海地方の一部で，PSP に対しアーテン®が有効と考えられ， 実際に使用されているとの話を聞いた． • PSPでは病理学的にコリン作動性ニューロンが尾状核，前頭葉， 橋核群を中心に広範に変性し，その結果，運動と認知機能の障 害を来すと想定されてきた．よってムスカリン受容体拮抗薬を 使用することは理論的に矛盾があると考えた． • しかし実際に少数例に処方すると，すくみに有効な症例を複数， 経験した．
- 103. 抗コリン薬が有効である可能性を示唆する既報 Blumenthal et al. （Arch Neurol 1969）． Trihexyphenidylが著効し，日常生活動作や歩行障害 が改善した１剖検例を報告した． 佐藤ら （神経心理1996） trihexyphenidylで運動緩慢は改善した１例を報告し た．しかし脱抑制と反復言語が増悪した． 中山ら （神経内科2002）． 少量のtrihexyphenidylが姿勢保持障害に著効した １例を報告した．trihexyphenidylにはコリン作動性 ニューロンへの未知の作用があると考察した． Litvan et al. （Neurology 2001） アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル） によるRCTを行い，運動機能が悪化するため推奨し ないと結論づけた．
- 104. Trihexyphenidylによる医師主導臨床試験 • プラセボ対照無作為二重盲検並行群間比較試験 岐阜大学＋国立病院機構東名古屋病院 選択基準 • 40歳以上の孤発性のPSPですくみ症状を認める症例． • probable/possible PSP-RS もしくは probable/possible PSP-PGF • PSP重症度1～5（臥床状態（水平移動）は除外） • MMSE 15点以上 • 信頼できる介護者がいる
- 105. 症例数，主要評価項目 • 目標症例数32名(実薬群16名，偽薬群 16名) • 主要評価項目 UPDRSの日常生活動作での転倒、歩行中のすくみ、 歩行（UPDRS 13-15の項目）、運動機能評価 での歩行、姿勢の安定性（UPDRS 29－30の項 目）、MDS-UPDRSのWalking and Balance、 Freezing (MDS-UPRDS 2.12-2.13の項目)の 点数の総和の投与前から治療3か月時点の変化量
- 106. プロトコール（ごく少量から注意深く漸増する） ３ヶ月間 ４週間３週間 （漸増後減量基準） ① 被験者が減量を希望した場合 ② 認知機能低下，せん妄，不穏 ③ その他の副作用
- 107. 現在の状況 1. 症例リクルートのため地方紙やテレビで報道していただい たところ，全国の患者・家族や医療者からの問い合わせ が多数． 2. 容易に入手できる薬剤のため，患者に処方が行われ， 1%散剤が入手困難な状態になっている． 3. 当然のことながらエビデンスが確立したわけでなく，また 急に動き出してケガする危険性，認知機能低下や 脱抑制などが生じうる危険性を認識する必要がある．
- 108. 小括６ 1. PSPの新しい臨床診断基準が作成された． 2. PSPの臨床試験，とくに抗タウ抗体の結果が 注目されている． 3. Trihexyphenidylによるすくみ症状に対する 臨床試験を開始した．
- 109. 謝辞 饗場郁子先生（国立病院機構東名古屋病院） 林 祐一先生 （岐阜大学脳神経内科） 中島健二先生，瀧川洋史先生ら JALPACメンバー Dr. John Steele