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Alcohol as a risk factor for ALS
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- 4. ALSとは • 主に運動系に影響を与える神経変性疾患 • 運動皮質、脳幹核、脊髄前角の上位・下位運動ニューロン喪失による進行性 の筋力低下と筋萎縮 •限局性の発症もあるが、その後さまざまな部位に広がり、呼吸筋の障害に よって2～5年で死に至る • 50%ほどに行動変容、高次機能障害、言語障害などの運動外症 状がみられる • 10%ほどは常染色体優性遺伝パターンを示すが、残り90%は孤 発例である • 発症原因の全容は不明であり、効果的な治療法にも乏しい 1. Masrori P, Van Damme P. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. Eur J Neurol. 2020 Oct;27(10):1918-1929. doi: 10.1111/ene.14393. Epub 2020 Jul 7 . PMID: 32526057; PMCID: PMC7540334
- 5. 疫学 • 日本におけるＡＬＳ（推計） • 発症率1.1～2.5人/10万人/年 • 有病率 ７～１１人/10万人 • 家族歴 約５％ • 孤発例の発症リスク • 年齢 60～70歳代で発症率が最大 • 性別 男性が女性の1.3～1.4倍程度
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- 7. 治療 • 薬物療法 • リルゾールを100mg/日で経口 投与する。２～３カ月の生存期 間延長が期待できる(左図) •エダラボンを60mg/日、生理 食塩水などで希釈して60分か けて点滴静注する • その他 • 対症療法、呼吸管理、代謝・栄 養療法、リハビリテーションな どを必要に応じて 1. Stage at which riluzole treatment prolongs survival in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a retrospective analysis of data from a dose-ranging study Ton Fang, et al Lancet Neurol 2018; 17: 416–22
- 8. ALSの原因と生活習慣 • ALSと喫煙との関連が指摘されている • 喫煙者は、喫煙経験のない人と比較して、ALSによる死亡リスクがほぼ2倍 •元喫煙者のリスクは50％増加した • 喫煙に費やした年数はALSのリスクを増加させ、33年以上喫煙した人は、喫 煙したことがない人と比較してALSのリスクが2倍以上増加した • 一方、ALSと飲酒との関連はさまざまな観察研究がなされている が、その結果は関連の可能性を指摘するものから、関連を否定 するものまでさまざまである。 1. Gallo V, Bueno-De-Mesquita HB, Vermeulen R, Andersen PM, Kyrozis A, Linseisen J, Kaaks R, Allen NE, Roddam AW, Boshuizen HC, Peeters PH, Palli D, Mattiello A, Sieri S, Tumino R, Jiménez-Martín JM, Díaz MJ, Suarez LR, Trichopoulou A, Agudo A, Arriola L, Barricante-Gurrea A, Bingham S, Khaw KT, Manjer J, Lindkvist B, Overvad K, Bach FW, Tjønneland A, Olsen A, Bergmann MM, Boeing H, Clavel-Chapelon F, Lund E, Hallmans G, Middleton L, Vineis P, Riboli E. Smoking and risk for amyotrophic lateral sclerosis: analysis of the EPIC cohort. Ann Neurol. 2009 Apr;65(4):378-85. doi: 10.1002/ana.21653. PMID: 19399866. 2. D'ovidio F, Rooney JP, Visser AE, et al. Association between alcohol exposure and the risk of amyotrophic lateral sclerosis in the Euro-MOTOR study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019;90(1):11-9.
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- 10. 飲酒と疾患の関係 Relative risk curvesfor selected conditions by number of standard drinks consumed daily 1. Alcohol use and burden for 195 countries and territories,1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden ofDisease Study 2016GBD 2016 Alcohol Collaborators* 女性 縦軸は相対リスク 横軸は1日の飲酒量(1杯＝純アルコール約10g) 乳癌 糖尿病 結核 虚血性心疾患
- 11. 飲酒と疾患の関係 Relative risk curvesfor selected conditions by number of standard drinks consumed daily 1. Alcohol use and burden for 195 countries and territories,1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden ofDisease Study 2016GBD 2016 Alcohol Collaborators* 男性 縦軸は相対リスク 横軸は1日の飲酒量(1杯＝純アルコール約10g) 口唇・口腔癌 糖尿病 結核 虚血性心疾患
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- 14. Introduction • ALSは致命的な神経変性疾患であり、今後数 十年で世界で約70%の症例増加が見込まれる • しかし、ALSの遺伝構造の理解の進展に反し て、根底にあるメカニズムはほぼ不明である •観察研究では飲酒とALSリスクの関係性を示 されたが、因果関係は不明である
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- 17. Methods • 本論文におけるMR分析の実際 • ヨーロッパのアルコール消費のゲノムワイド関連研究からヨー ロッパ系の480,842人のアルコール摂取および関連遺伝子の データを収集し、ALS:20,806例とcontrol:59,804例を抽出した •飲酒に関連し、ALSに関連しない46の独立した一塩基多型(SNP) から不均一性を示した2個を除いた44個を選択し、操作変数とし て使用して交絡因子を除いた。SNPはメンデルの法則に基づいて ランダムに選択されるため、リスクアレルをもつ群ともたない群 の間の背景因子の分布は等しくなる。これにより観察研究を疑似 的にRCTに近づける。 • 飲酒量は参加者の自己申告量を１日あたりのアルコールグラム数 に変換して集計
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- 19. Results • 固定効果逆分散加重回帰法（点線） • ドットは各SNPの影響力で、勾配はALSに対す るアルコールの推定因果効果を表す •推定オッズ比（OR）= 2.48 • 95％信頼区間（CI）=1.38–4.44 • p = 0.002(アルコール10g消費毎) • アルコール消費量が約10g /日増加するご とにALSのリスクが約1.5倍に増加する。 • MR-Egger（実線） • ①点線と実線がほぼ重なっている • ②飲酒←SNP→ALSの間に余計な交絡 因子がない • ③方向性多⾯発現の証拠はほぼない
- 20. Results • LOO分析(図B) • 一つのデータを取り出して、残 りのデータを学習用として検証 する •横軸は因果関係の強さ、縦軸は 密度。突出した強さをもつSNP の偏りがなく、正規分布様に なっている。 • 本結果では有意ではない→不均 一性はない • 単一のSNPによって全体の因果 関係を支配していない
- 21. Results： 多面発現(≒交絡因子の存在)の否定 • MR-Egger（前出） • 回帰切⽚=0.010 • 95％CI = -0.025～0.027 • p =0.941 • ファンネルプロット(図C) • 縦軸が標準偏差の逆数、横 軸が因果効果であり、 • 因果効果の周りに対称的で、 MR-Eggerの結果を支持し た
- 22. Results • 飲酒内容と因果効果(図D) • 11の飲酒行動 •⾚ワイン、白ワイン、スピ リッツ、シャンパンなどのア ルコールの種類 • ハザード比、95%信頼区間は ほぼ1.0 • 飲酒行動の種類とALSの因果 関係はほぼなし
- 23. Discussion • アルコール摂取はALSのリスクを大幅に高める可能性 があり、ALSのアルコールに対する長期暴露の危険性 を示唆している • アルコールの種類とALS発症に因果関係は認められな かった •しかし、ALS発症におけるアルコールの病態生理学的 機能のさらなる調査が必要である
- 24. Discussion • Limitation • ＭＲ分析は線形効果が前提で、非線形効果を調べることができな い •男女の飲酒行動に差があるがゲノムワイド関連研究データがない ため、飲酒がＡＬＳに及ぼす性別特異的な影響を調べることがで きない • ALSの重症度と期間のデータが不足しており、アルコール摂取量 とALSとの用量反応関係を評価できない • アルコールにはさまざまな種類があり、アルコール消費量を正確 に測定することは難しい • アルコール消費量は主に自己報告であり、想起バイアスの可能性 がある • 母集団がヨーロッパであり、アジアにおいて一般化できるか不明
- 25. 個人的見解 • ALS発症とアルコールの因果関係が示されたものの、実際にどう いった機序によって疾患を誘発しているかは不明である • 約10g/日のアルコール摂取でALSのリスクが1.5倍となるが、こ れはビール約250ml/日に相当し、これを回避するには相当の節 酒が必要である。また、有病率が10万人に1-2.5人であり、これ が1.5倍になったとして影響はさほど大きくないといえる •MR分析はRCTでは困難な疾患における因果関係の解析に光明を もたらしているように思われる。本論文についてもALS発症では なく進行速度などに焦点を絞ったＭＲ分析を行うことや、他の 神経疾患を対象とするなどさまざまな活用が期待できるだろう
Editor's Notes
- #18 それぞれのGWASデータは、どこから取得したのでしょうか？
- #19 通常の方法でやるなら 飲酒をしているひと、していない人に分けて、前向きに追跡した際の、ALSの発症割合を調べる しなしながら、ALSの罹患率は極めて低く、この手法では膨大な人数を集めなければいけないのにもかかわらず、全然ALSの人がいないという、きわめて非効率な試験となってしまう。 しかも飲酒がＡＬＳ発症の直接的な理由となっているかは不明である。 もしかすると飲酒が多い→喫煙が多い→だからALSが多い とかいうように、「喫煙」が交絡因子として挟まっているのかもしれない でも、それを調べる方法はなかった。 そこで、メンデルランダム試験の登場となる。 今回これを使用するメリットは、アルコールそれ自体がALSの発症にどのように寄与しているかという疑問に、より迫ることができる点にある。 やりかたとしては、飲酒量が多くなることが知られている遺伝子多型を洗い出し、それと飲酒量の関係を調べる。 ここまでで、すくなくとも多型たちが直接・もしくは間接的に飲酒量を増加させることが言えるが、この作業だけだと、「多型→交絡因子→飲酒→交絡因子→ALS」と、交絡因子が挟まってしまう可能性がある。 そこで、この多型が、飲酒やALSの原因となりそうなほかの要因との因果関係が成立しないことを統計学的に示す必要がある。 たぶん、そのために必要なのがMR Egger、LOO解析、ファンネルブロットで、これらからこのような交絡因子の存在は統計学的にはあまり考えられないので、筆者らは、「多型→飲酒→ALS」が成立すると判断した。 解析上はアルコール10gごとに、ALSが1.5倍になることが示された。ただそもそも母数が少ないので、これがすごく有意な事かは不明。10万人に1-2.5人といわれているので、これが1.5倍になってもあまり影響はないように思われる。ただし、遺伝子多型を用いてより質の高い臨床研究を目指した点は意義が大きく、今後関心を持つ必要のある領域である。 今後の発展としては、「多型→飲酒量→ALSの「進行速度」」とか、「多型→飲酒量→その他の神経筋疾患」というメンデルランダム化解析によって、いままで成し遂げることができなかった、さまざまなリスク因子が、一挙に解明される可能性があり、大変興味深い解析手法と思われる。 今後の臨床研究を大きく変えうる、衝撃的な論文かもしれません。 統計家ではないので検討は未熟だが、MR解析の神経学への利用に関し、関心を持っていく必要がある。 現在のALSマネージメントを大きく変えるほどの影響力はないという印象ではあるが、このような手法で、より多くの神経難病のリスクをより正確に判断するようになれば、病態解明に何歩も近づくことができそう。
- #22 MR Eggerの「方向性多面発現」がないというのは、このグラフをどのように見るということができるのか？