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Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EM et al.
A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a
structured diagnostic protocol.
Medicine (Baltimore). 2007 Jan;86(1):26-38.
Yang J, Zhuang H, Servaes S
Fever of Unknown Origin: The Roles of FDG PET or PET/CT
PET Clinics. 2012 Apr;7(2):181-9
Yamashita H, Kubota K, Takahashi Y, et al.
Whole-body fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed
tomography in patients with active polymyalgia rheumatica: evidence for
distinctive bursitis and large-vessel vasculitis.
Mod Rheumatol. 2012 Sep;22(5):705-11
6. Les spécialités du chef
1. 40歳男性 発熱（不明熱）
2. 85歳女性 不明熱・認知機能低下
3. 56歳男性 発熱、関節痛、皮疹、↑フェリチ
ン
4. 26歳女性 繰り返す発熱・リンパ節腫脹
dessert (des journaux de rhumatologie)
61歳男性 RA、不明熱、汎血球減少
20歳男性 繰り返す発熱
8. 症例： 40歳 男性
現病歴
• 入院約1ヶ月前から発熱、腰背部痛を自覚してい
た。
• 尿路感染症が疑われ抗菌薬が投与されたが改善
せず。
• その後、前医で発熱の入院精査が行われたもの
の原因の同定に至らず、約1ヶ月持続する「不明
熱」の精査目的で当院に入院した。
10. 入院時身体所見
T 37.9℃、PR 73、BP 116/73、RR 14、SpO2 98%
身長 176cm、体重 56kg
口腔内所見なし、心音整・雑音なし、呼吸音清
腹部平坦・軟、自発痛・圧痛なし、
神経学的局所所見なし
腫脹・圧痛を有する関節なし、爪周囲紅斑なし
腰背部に軽度の鈍痛を認めるが、叩打痛なし
11. 血液検査所見
• WBC 11200 (Neu 81.2, Lym 9.8, Mono 8.1, Eos 0.7), Hb
10.2, Hct 32.3, Plt 333,000
• AST/ALT 16/25, LDH 126, GGT/ALP 82/434
• BUN/Cre 10/0.7
• CRP 12.1, ESR 111mm/hr
• フェリチン 454ng/mL
• RF陰性、ANA 陰性
• MPO-ANCA 1.3未満、PR3-ANCA 31.7 U/mL
• β-Dグルカン 陰性、CMVｱﾝﾁｹﾞﾈﾐｱ 陰性
• HIV抗体 陰性
その他の特異抗体・抗リン脂質抗体は陰性
甲状腺機能正常、尿一般・沈渣に異常なし
13. 問1： 次のうち
PR3-ANCAが陽性になりうる
病態はどれか
1. Cocaine-induced midline destructive lesion
2. らい病 (Leprosy)
3. アメーバ性肝膿瘍
4. 潰瘍性大腸炎
5. All of the above
14. 問1： 次のうち
PR3-ANCAが陽性になりうる
病態はどれか
1. Cocaine-induced midline destructive lesion
2. らい病 (Leprosy)
3. アメーバ性肝膿瘍
4. 潰瘍性大腸炎
5. All of the above
18. 臨床経過でPDCが後から出現した
別の症例
42歳 女性
• 受診 2-3年前より38℃を超える発熱
• 血液検査上、ESR 11mm/hr, CRP 0.1未満
• 慢性炎症性疾患の可能性低い？
• 詐熱の可能性もなさそう。
• 慢性疲労症候群、心因性発熱の可能性
• 漢方薬・SSRIで一旦改善
• 線維筋痛症様の圧痛も存在
• 初診後14ヶ月後に左眼瞼下垂と左口角下垂が出現
…
日本感染症学会雑誌 2013: 87(1); 44-8
21. 不明熱の新規分類 （萩野私案）
1. 担当医が 不明を恥じる 不明熱
2. 難しい不明熱
• 2-1 よくある疾患の稀なプレゼンテーション
• 2-2 稀な疾患のよくあるプレゼンテーション
3. 運命的な不明熱
• 3-1 稀な疾患の稀なプレゼンテーション
• 3-2 その他
23. リファクタリング・ウェットウェ
ア
（オライリー・ジャパン）
ドレイファスモデル： 人間の技能の習得過程に関する研究
1. 初心者： 職務遂行にはレシピ(マニュアル)が必要。
2. 中級者： 独力で仕事に当たれるが問題処理に手こずる。最近経
験した似通った場面を参考にする。情報を手早く入手したがる
が、理論・原則は望まない
3. 上級者： 問題を探し出し解決する、但し細部のどの部分に焦点
を合わせるべきかの決定にはさらなる経験が必要
4. 熟練者： 十分な経験と判断力を備える。自己改善、他人の経験
から学ぶ、格言を理解しうまく適用する能力を備える
5. 達人： 膨大な経験があり、その経験を上手に引き出し、ぴった
りの状況で応用できる。理由があってそうするのではなく、直感
に従って行う。本質に関係のない部分と重要な部分の区別が無意
識下でできる(直感とパターンマッチングが明示的な知識にとって
代わる)
25. FUOの診断を Tc-シンチグラ
薬剤熱の除外 腹部CT
確定させる フィ
Duke’s criteria 側頭動脈生検 （臨床的悪
DVT精査
for IE （50歳以上） 化）肝生検
腹腔鏡
Arch Int Med 2003: 163; 545-51
27. 問診・身体診察が
診断を(ミス)リードする?
• FUO患者 1人：
→ 15のpotentially-diagnostic clues(PDCs)
– 81% → misleading
– 19% → 最終診断に寄与
Bleekeer-Rovers et al. Medicine 2007: 86(1); 26-28
28. 問診・身体診察が
診断を(ミス)リードする?
• 最終診断のついたすべての患者にmisleading
PDCsが存在した。
• PDCsの個数は最終診断の有無で差がつか
ず。
Bleekeer-Rovers et al. Medicine 2007: 86(1); 26-28
29. 問2： このStudyで
「不明熱の最終診断に至る」
予測因子となった徴候は？
1. 頭痛
2. 耳痛
3. 頚部痛
4. 胸痛
5. 肛門痛
31. FDG-PETの威力
• 感染性心内膜炎、骨・軟部組織感染症（慢性骨髄
炎など）、大血管炎、サルコイドーシス、亜急性
甲状腺炎、急性骨髄性白血病などについて少数例
の報告あり。
• いずれもPETスキャンのみ： PET-CTでは更に診断
確度が上昇？
• 血沈やCRPが正常なときには有用でないという報
告、正常なときにも有用という報告、いずれもあ
り。
• 早期に使用すればcost-effectiveか。 2012: 7: 181-189
PET Clin
33. 病歴・身体診察
PDCあり
必須項目の検査
持続的発熱 繰り返す発熱
薬剤の中止・変更
（r/o Drug Fever）
合致する
PDCを精査
症候群は？
詐熱の可能性の除
外
診断 or NOT 診断 or NOT
（misleading） （misleading）
PDCはあるか？
Bleekeer-Rovers et al. Medicine 2007: 86(1); 26-28
34. 病歴・身体診察
PDCなし or
misleading
FDG-PET正常
必須項目の検査
第一段階精査：
クリオグロブリ 第二段階精査
ン
薬剤の中止・変更
（r/o Drug Fever）
診断 or NOT 診断 or NOT
詐熱の可能性の除
外
全身状態に
FDG-PET
よって判断
PDCはあるか？
Bleekeer-Rovers et al. Medicine 2007: 86(1); 26-28
37. 症例 2
85歳 女性
不明熱・認知機能低下
38. 症例： 85歳 女性
現病歴
• 受診2ヶ月前まで通常の生活を送っていた。
• 2ヶ月前に階段から落ち、恥骨骨折で1ヶ月ほど「寝込んだ」
• その後「物忘れ」が目立つようになった
• 一人で勝手に出かける
• トイレに何度も行く
• 食欲が低下し、呼びかけに応えないが、じっとしていられない
• 家族が体温を測定すると夕方には37℃後半から38.3℃まで上
昇していることがあった。
• 「急速に進行する認知機能低下」の精査のため、家族に伴わ
れて当院神経内科を受診。
41. 初診時身体所見
T 37.8℃、PR 92、BP 108/65、RR 14、SpO2 98%
身長 152cm、体重 39kg
問いかけに対する応答は鈍く、内容も迂遠
口腔内所見なし、心音整・雑音なし、呼吸音清
腹部平坦・軟、自発痛・圧痛なし
明らかな腫脹・圧痛を有する関節なし
皮膚の異常所見なし、爪周囲紅斑なし
軽度の亀背を認める
43. 血液検査所見
• WBC 6800 (Neu 48.2, Lym 40.8, Mono 8.1, Eos 1.7, Bas
1.2), Hb 8.2 (MCV 81.0), Hct 24.6, Plt 333,000
• AST/ALT 16/25, LDH 126, γ-GTP 30, ALP 328
• BUN/Cre 10/0.7
• CRP 4.1, ESR 70mm/hr
• フェリチン 145ng/mL
• RF陰性、ANA 陰性
• MPO-ANCA、PR3-ANCA陰性
• HIV抗体 陰性
甲状腺機能正常、尿一般・沈渣に異常なし
45. FDG-PET： 読影
• 両側副腎に集積増加（右副腎 3.1, 左副腎 3.8）を認めます。
– 副腎腺腫や過形成などの可能性があります。
• 下腹部背側正中に小さな集積増加域を認めます（SUV 3.3）。
– 腸管内の生理的集積の可能性もありますが、腫瘍性病変を除外
できません。
• 右扁桃に軽度の集積増加（SUV 2.9）を認めます。
– 炎症など反応性集積として説明可能です。
• 腰椎中部前方に変形性変化によると思われる軽度集積増加を
認めます。
• その他、明らかな悪性病変を疑う集積を指摘できません。
48. • リウマチ性多発筋痛症？
• PSL 15mgで加療開始。
• 炎症反応は速やかに改善・消失。
• 同時に認知機能障害が改善した。
54. PMR分類基準
• 「他疾患除外の上で」 50歳以上で、4点以上
Criteria 超音波ナシ 超音波アリ
朝のこわばり 45分以上 2 2
臀部の疼痛、あるいは股関節ROM低下 1 1
リウマトイド因子 or 抗CCP抗体 正常 2 2
他の関節に疼痛なし 1 1
片側肩の
三角筋下滑液包炎, 上腕二頭筋の腱鞘・滑膜炎
（tenosynovitis） and/or 肩関節滑膜炎,
and
NA 1
片側の
股関節滑膜炎 and/or 大転子滑液包炎
両側肩の
三角筋下滑液包炎,
NA 1
上腕二頭筋の腱鞘・滑膜炎（tenosynovitis）
or 肩関節滑膜炎
Arthritis Rheum. 2012 Apr;64(4):943-54
55. 「血液検査だけでは診断できない」不
明熱
• 血管炎
– 結節性多発動脈炎
– 高安動脈炎
– 側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）
– ANCA関連血管炎の一部
• リウマチ性多発筋痛症
• 炎症性腸疾患
• サルコイドーシス FDG-PETで
• 再発性多発軟骨炎 結構行け
• Behçet病 る？？
• 成人発症Still病
• 周期性発熱症候群
六反田諒 et al. 「不明熱の鑑別」 リウマチ科 2012: 47(3); 215-222
56. 症例 3
56歳 男性
発熱・関節痛・皮疹・
高フェリチン血症
57. 症例： 56歳 男性
現病歴
• 6月3日：左肩、左膝痛が出現
• 5日：右肩、右膝、両手首痛も出現。体幹、四肢に皮疹
出現。38℃台の発熱出現。
• 6日：近医内科受診し、レボフロキサシン処方された
→ 症状改善なし。
• 10日：咽頭痛出現
• 12日：当院耳鼻科受診し、喉頭ファイバーで異常なし。
• 13日：耳鼻科より当院当科紹介受診。
38℃台の発熱、皮疹、咽頭痛、関節痛あり。
→ 精査加療目的で入院。
58. 症例： 56歳 男性
システムレビュー
《陽性所見》
• 皮疹： 軽度の掻痒感あり、発熱時にも平熱時にもあ
り （平熱時にはやや褪色している）
• 咽頭痛あり： 嚥下困難感なし
《陰性所見》
• 頭痛なし、咳嗽なし、呼吸困難感なし、腹痛症なし
• 吐き気・嘔吐なし、下痢・便秘なし
• 口腔内アフタなし、皮疹なし、日光過敏なし、脱毛な
し
59. 【既往歴】 特記すべき既往なし
【家族歴】 リウマチ性疾患・膠原病の既往歴な
し
【アレルギー歴】 薬剤・食事とも指摘された事はない
【生活歴】 喫煙：20歳時～、20本/day （36-pack-
year）
飲酒：機会飲酒
職業： 会社員 （事務仕事メイン）
最近の国内/海外旅行歴： 特になし
ペット飼育歴/曝露歴 なし
野山のトレッキング歴 なし
【入院時処方】
内服薬なし （レボフロキサシンは入院3日前まで）
60. 【入院時身体所見】
身長 168cm, 体重 69kg
Temp 39.0℃, PR 98/min, BP 115/60mmHg,
RR 16/min, SpO2 97% with ambient air
頭皮の異常なし・圧痛なし、側頭動脈は両側で良好に触知
瞳孔正円同大・対光反射正常
鼻翼・耳介の変形なし
頸部血管雑音聴取せず
心音整・雑音なし、呼吸音清
腹部平坦・軟、圧痛なし、自発痛なし
脊椎棘突起の叩打痛なし、CVA tendernessなし
精巣の圧痛・腫脹なし
下腻浮腫なし
神経学的所見： 脳神経 Ⅱ～Ⅻ 異常なし
筋力低下・末梢神経障害を疑わせる感覚・運動障害なし
61. 血液検査所見
• WBC 11200 (Neu 81.2, Lym 9.8, Mono 8.1, Eos
0.7), Hb 10.2, Hct 32.3, Plt 333,000
• AST/ALT 16/25, LDH 126, GGT/ALP 82/434
• BUN/Cre 10/0.7
• CRP 12.2, ESR 121mm/hr
• フェリチン 2439ng/mL
• RF陰性、ANA 陰性
• HIV抗体 陰性
その他の特異抗体・抗リン脂質抗体は陰性
甲状腺機能正常、尿一般・沈渣に異常なし
63. 成人スティル病分類基準
大項目
① 39℃以上1週間以上続く発熱
② 2週間以上続く関節症状
③ 定型的皮疹
④ 80%以上の好中球増加を伴う白血球増加 (>1 万)
小項目
① 咽頭痛
② リンパ節腫脹あるいは脾腫
③ 肝機能異常
④ リウマトイド因子陰性および抗核抗体陰性
• 大項目2項目以上を含む総項目数5項目以上あれば
成人スティル病と分類でき
る。
(Yamaguchi M，et al: Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol 19 :424，1992)
64. 成人スティル病分類基準
大項目
① 39℃以上1週間以上続く発熱
② 2週間以上続く関節症状
③ 定型的皮疹
④ 80%以上の好中球増加を伴う白血球増加 (>1 万)
小項目
① 咽頭痛
② リンパ節腫脹あるいは脾腫
③ 肝機能異常
④ リウマトイド因子陰性および抗核抗体陰性
• 大項目2項目以上を含む総項目数5項目以上あれば成人スティル病と分類できる。
除外項目
① 感染症 (特に敗血症，伝染性単核球症)
② 悪性腫瘍 (特に悪性リンパ腫)
③ 膠原病 (特に結節性多発動脈炎，悪性関節リウマチ)
(Yamaguchi M，et al: Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol 19 :424，1992)
67. Vasculitis mimickers
～ 破れる、詰まる、熱がでる ～
感染症
血管閉塞 血栓症
抗リン脂質抗体症候群 （含 CAPS）
血栓性血小板減少性紫斑病
Sickle Cell Anemia
クリオグロブリン血症
パラプロテイン血症 （Paraproteinemia：Myeloma, MGUS etc.）
腫瘍 心臓粘液腫 (Cardiac Myxoma)
その他の腫瘍塞栓 高安動脈炎と
外的損傷 動脈解離 の鑑別？
その他 線維筋性異型性 (Fibromuscular Dysplasia)
神経線維腫症 (Neurofibromatosis)
Ehlers-Danlos syndrome
Pseudoxanthoma elasticum
Ball GV “Vasculitis 2nd ed “ OXFORD
68. 血管炎様の臨床像を示す感染症
細菌 スピロヘータ・リケッ
Neisseria gonorrhea チア
Neisseria meningitides Neurosyphilis
Borreliosis / Lyme disease
Burkholderia pseudomallei 真菌
(melioidosis) Histoplasmosis
Aspergillus 寄生虫
ウィルス Fusarium spp. Chagas’ disease
HIV Sporotrichosis (Trypanosomiasis americana)
VZV Cryptococcus Cysticercosis
EBV Strongyloides
Rubella Visceral larva migrans
Parvovirus B19 Toxoplasmosis
Ball GV “Vasculitis 2nd ed “ OXFORD
72. 症例 4
26歳 女性
繰り返す発熱・リンパ節腫脹
73. 症例： 26歳 女性
現病歴
• 受診4ヶ月前
5日間の韓国旅行
• 旅行から帰国後2週間
39℃の発熱と咽頭痛、頸部リンパ節腫脹
→ 数日で症状は改善した
• 受診2ヶ月前
再び発熱、咽頭痛、リンパ節腫脹を認め近医を受診。
→ 数日で症状は改善した。
• 6月13日 同様の症状が出現し当院救急外来受診。
→ 原因不明のまま改善。
• 7月10日 発熱、咽頭痛、頸部リンパ節腫脹の症状が出現。
→ 海外渡航歴があり国際感染症センター受診となった。
75. 【既往歴】 20歳～ うつ病
【家族歴】 リウマチ性疾患・膠原病の既往歴な
し
【アレルギー歴】 薬剤・食事とも指摘された事はない
【生活歴】 喫煙・飲酒とも嗜まず
職業：CSW
最近の国内/海外旅行歴
受診4ヶ月前（症状出現2週間前） 韓国に旅行
ペット飼育歴/曝露歴 なし
野山のトレッキング歴 なし
【来院時処方】
アリピプラゾール（エビリファイ）、ロラゼパム
（ワイパックス）、ロフラゼプ酸エチル（メイラッ
クス）、エペリゾン（ミオナール）、経口避妊薬
76. 【入院時身体所見】
身長 168cm, 体重 69kg
Temp 36.9℃, PR 97/min, BP 115/60mmHg,
RR 16/min, SpO2 97% with ambient air
頭皮の異常なし・圧痛なし、側頭動脈は両側で良好に触知
瞳孔正円同大・対光反射正常
鼻翼・耳介の変形なし
頸部血管雑音聴取せず
左顎下リンパ節腫脹・圧痛(+) 咽頭発赤(+) 扁桃腫脹(+)
心音整・雑音なし、呼吸音清
腹部平坦・軟、圧痛なし、自発痛なし
脊椎棘突起の叩打痛なし、CVA tendernessなし
下腻浮腫なし
神経学的所見： 脳神経 Ⅱ～Ⅻ 異常なし
筋力低下なし
末梢神経障害を疑わせる感覚・運動障害なし
77. 鑑別診断
• 感染症
– ウィルス性咽頭炎： 対症療法
– 伝染性単核球症： EBV, CMVの抗体検査、
HIV-RNA PCR
– A群β溶連菌性咽頭炎： 迅速検査、血液培養
– 淋菌性咽頭炎： 咽頭培養
– ヘルペスウィルス感染症： HSV DNA PCR提出
• 成人Still病： フェリチン測定
• 慢性活動性EBウィルス感染症：
EBVの抗体検査
81. 臨床経過
• 受診4ヶ月前
5日間の韓国旅行
• 旅行から帰国後2週間
39℃の発熱と咽頭痛、頸部リンパ節腫脹
→ 数日で症状は改善した
• 受診2ヶ月前
再び発熱、咽頭痛、リンパ節腫脹を認め近医を受診。
→ 数日で症状は改善した。
• 6月13日 同様の症状が出現し当院救急外来受診。
→ 原因不明のまま改善。
• 7月10日 発熱、咽頭痛、頸部リンパ節腫脹の症状が出現。
→ 海外渡航歴があり国際感染症センター受診 （受診時には症状軽減）
→ PFAPA疑いで次回症状出現時にはPrednisolone投与予定とした。
10月23日 発熱・咽頭痛・口内炎・頸部リンパ節腫脹で受診。
→ PSL投与後2時間で解熱、頸部リンパ節の痛みが消失、頭痛消失、関
節痛消失、咽頭痛も軽減と「劇的な反応」が得られた。
82. PFAPA症候群
• 周期性発熱・アフタ性口内炎・咽頭炎・頸部リンパ節炎症候
群
（Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis, Adenitis）
• 月に1回の発熱
• 約40%に家族歴
• 典型的には3-4歳に発症
– 成人発症も報告
• 治療
– 発作時： ステロイド
• 劇的に効くが、発作間隔を狭くすることも
– 扁桃摘出術
– 発作予防： シメチジン（なぜ？）
“Kelley’s Textbook of Rheumatology, 8th edition.” Chapter 113, 1863-1882.
85. 遺伝性周期性発熱症候群
• 家族性地中海熱（FMF） 自己炎症性疾患
• 高IgD症候群（HIDS） • PAPA症候群
• TRAPS • Blau症候群
• CAPS • 遺伝性血管性浮腫
• NALP12異常症 • Systemic JIA
• Majeed症候群（CRMO） • ベーチェット病
• クローン病
PFAPA症候群
狭義の周期性発熱症候群
広義の周期性発熱症候群 • 周期性好中球減少症
86. FMF, TRAPS, HIDS,
PAPA, Blau症候群
Crohn病
痛風
変形性関節炎
大血管炎
サルコイドーシス
AS, ReA, PsA,
Behcet症候群
RA
PBC
Addison病
皮膚筋炎・多発性筋炎
強皮症
ANCA関連血管炎
SLE
1型糖尿病
ALPS, APECED, IPEX
PLoS Med 2006;3(8): e297.
87. 周期性発熱症候群 診断スコアリング
≪発作持続期間≫ ≪治療反応≫
1日：CAPS コルヒチン：FMF
1-3日：FMF、PFAPA 少量ステロイド：PFAPA
4-6日：HIDS
7日<：TRAPS／持続性：CAPS ≪皮 疹≫
丹毒様皮疹：FMF、HIDS
≪発作の誘因≫ 遊走性紅斑：TRAPS
寒冷暴露：CAPS 蕁麻疹：CAPS
ワクチン接種：HIDS
≪臨床所見≫
≪遺伝形式≫ 漿膜炎：FMF／眼窩周囲の浮腫：
常染色体優性遺伝：TRAPS、CAPS TRAPS／髄膜炎・感音性難聴・膝
常染色体劣性遺伝：FMF、HIDS 蓋骨過成長：CAPS／リンパ節腫
脹：HIDS、PFAPA／口腔内アフ
タ：HIDS、PFAPA／咽頭炎：PFAPA
／ぶどう膜炎：TRAPS、CAPS
http://www.theidaten.jp/journal_cont/20120107J-32-3.htm
92. 61歳男性
• 経口CY + PSLで治療開始
– 当初IVCYだったがコントロールつかず、経口に切り替え
• その後、関節症状・血管炎症状とも寛解
• 40℃の発熱（quotidian fever）・汎血球減少症で入院
• WBC 3000, Hb 5.5, Plt 80K
• 骨髄生検： ↑MgK、↑MΦ
• 画像検査： 熱源の同定に至らず
• 英国NHS → FDG-PET uncovered
Rheumatology 2006; 45: 386-91
93. CD2
Cytotoxic Granular Pattern
CD3
Rheumatology 2006; 45: 386-91
94. • 10歳時： 髄膜炎菌性髄膜炎の既往あり
• 受診 12ヵ月前から間欠的な発熱
• 強い関節痛・筋肉痛を伴う
• 白血球数・CRPの上昇以外の検査異常なし
• 発熱「発作」の間欠期は全く無症状
• Colchicineは消化器症状のため内服できず。
• Anakinra （IL-1RA）
→ 関節痛・筋肉痛は緩和したが解熱せず
Arthritis Care Res 2012; 64(3): 459-64
