アントラサイクリンと心毒性について、犬の文献をレビューし、関連するヒトの知見を集め、今後犬でどう取り組んで行ったら良いかまとめました。 （2016/5/7 初回UP） ご意見・ご質問など頂ければと思います。 何卒宜しくお願い致します。

1. アントラサイクリンと⼼毒性
Masanao. Ichimata
Veterinary Oncology

2. Disclaimer
スライド作製には細⼼の注意を払っていますが、
本PDF内の情報をご利⽤した結果、私個⼈は⼀切の責任を負いかねます。
必ず⽂献や成書に記されている記載を参照し、本PDF内の情報に誤りがな
いことを再確認した上でご利⽤頂けますよう、何卒お願い申し上げます。

3. 本PDFの内容
• ヒトのアントラサイクリン系薬剤による⼼毒性
1. 発⽣率
2. ⼼毒性のリスク因⼦
3. ⼼エコー（主に⽝で関連のある項⽬について）
4. ⾎液マーカー（主に⽝で関連のある項⽬について）
5. 予後
6. 予防法
• ⽝のドキソルビシン（DOX）の⼼毒性

4. ⼼毒性の発⽣率
• ドキソルビシン（DOX）誘発性うっ⾎性⼼不全
• 3〜5（26）%
• 急性⼼毒性：<1％
• 慢性⼼毒性
I. 早期に進⾏（治療開始2年以内）：1.6〜2.1％
II. 後期に進⾏（治療開始1年後）：1.6〜5％
Swain SM et al., Cancer, 2003
Von Hoff DD et al., Ann Intern Med, 1979
Wouters KA et al., Br J Haemal, 2005

5. ⼼毒性の発⽣率
• DOX誘発性うっ⾎性⼼不全：3〜5（26）%
• ⽤量依存性に発⽣率は変化
Swain SM et al., Cancer, 2003
Von Hoff DD et al., Ann Intern Med, 1979
Swain SM et al., Cancer, 2003

6. ⼼毒性の発⽣リスク
1. 他のアントラサイクリン vs. ミトキサントロン
• OR：2.88（95％CI：1.29­6.44 p=0.01 I2
=0%）
2. ボーラス投与 vs. 持続投与
• OR：4.13（95％CI：1.75­9.72 p=0.001 I2
=0%）
Smith LA et al., BMC Cancer, 2010

7. ⼼毒性の発⽣リスク
3. エピルビシン vs. DOX
• OR：0.39（95％CI：0.20­0.78 p=0.008 I2
=0.5%）
4. リポソーム封⼊DOX vs. DOX
• OR：0.18（95％CI：0.08­0.38 p<0.001 I2
=0%）
5. DOX + デクスラゾキサン vs. デクスラゾキサンなし
• OR：0.21（95％CI：0.13­0.33 p<0.001 I2
=0%）
Smith LA et al., BMC Cancer, 2010

8. ⼼毒性の発⽣リスク
6. 年齢：DOX総投与量：400mg/m2の患者
• 65歳より上 vs. 以下→OR：3.28（95％CI：1.40­7.65
p=0.002）
Swain SM et al., Cancer, 2003

9. ⼼エコー
• 左室駆出分画（Left Ventricular Ejection Fraction：LVEF）
• Mモード法にて測定
• 左⼼室の収縮機能を評価する指標
Akira Shibazaki., ⽝と猫の⼼エコー図検査のABC 2010, p58-59より引⽤改変

10. ⼼エコー
• 左室内径短縮率（Fractional Shortening：FS）
• Mモード法にて測定
• 左⼼室の収縮機能を評価する指標
Akira Shibazaki., ⽝と猫の⼼エコー図検査のABC 2010, p58-59より引⽤改変

11. ⼼エコー
• TDIとTVI
• TDI：Tissue Doppler imaging
• ⾎流速度を測定する⽅法であったドップラー法を⼼筋運動速度の計測に応
⽤したもの
• TVI：Tissue Velocity Imaging
• TDIの測定法の1つ
Tater G et al., VCO, 2015

12. ⼼エコー
• Tei index：TEI
• パルスドプラ法にて測定
• ⼼拍数⾮依存的に収縮能・拡張能を連合した総合的な⼼機能指標
Yasuki K et al., Jpn J Med Ultrasonics, 2006

13. ⼼エコー
• LVEF
• 伝統的に最も⽤いられている指標
• LVEFを⽤いたクライテリアを作成
• 使⽤した群 vs. 使⽤しなかった群
• うっ⾎性⼼不全：2.9 vs. 20.8 % P<0.001
Schwartz RG et al., Am J Med, 1987

14. ⼼エコー
• TDI
• 有⽤性あり
• 乳腺癌の症例
• 他の指標で検出出来なかった1年後の拡張機能の減少を予測
Nagy AC et al., Neoplasma, 2006

15. ⼼エコー
• TEI
• 有⽤性あり
• LVEFの低下より先にアントラサイクリンによる⼼毒性を評価出来た
• 有⽤性が低い
• 化学療法終了時にLVEFが50未満になった症例
• 感度：75％、特異度：55％
Rohde LE et al., Int J Cardiovasc Imaging, 2007
Norihiko S et al., Heart and Vessels, 2007

16. ⼼エコー
Schwartz RG et al., Am J Med, 1987

17. ⾎液マーカー
• ⼼トロポニン（Cardiac Troponin：cTn）
• 横紋筋のアクチンとミオシンの間のカルシウムを介した筋収縮の調
節を⾏っている
• 90％以上が構造フィラメント上に付着しているが、数％が⼼筋細胞
の細胞質内に存在
Langhorn R et al., JVIM, 2015より引用

18. ⾎液マーカー
• ⼼房ナトウム利尿ペプチド（Atrial Natriuretic Peptide：ANP）
1. ⼼房筋で産出されるホルモン
2. ⼼房筋の伸展刺激で⾎中に放出される
• B型ナトリウム利尿ペプチド（B-type Natriuretic Peptide：BNP）
1. ⼼不全時に⼼室筋で産出されるホルモン
2. proBNPがN末端proBNP（NT-proBNP）とBNPに切断されて⾎中
に放出される Tatsuya H., SA Medicine, 2013, p52-54

19. ⾎液マーカー
• ⼼房ナトウム利尿ペプチド（Atrial Natriuretic Peptide：ANP）
• 作⽤：腎尿細管からのNa再吸収を抑制（Na利尿）、抗アルドステ
ロン作⽤、⾎管拡張など
• B型ナトリウム利尿ペプチド（B-type Natriuretic Peptide：BNP）
• 作⽤：腎尿細管からのNa再吸収を抑制（Na利尿）、RAAS拮抗作
⽤、交感神経神経拮抗作⽤、⾎管拡張作⽤など
Yasuhiko K, ICUとCCU, 2013, p4

20. ⾎液マーカー
Tatsuya H., SA Medicine, 2013, p52-54

21. ⾎液マーカー
• cTnI
• 有⽤性あり
1. ⾼⽤量の抗がん剤治療投与後の将来的なLVEFの低下を予測
2. ⾼⽤量の抗がん剤治療投与直後、1か⽉後に測定することで、LVEFの低下
と⼼臓有害事象を予測
Cardinale D., J Am Coll Cardiol 2000
Cardinale D.,Circulation, 2004

22. cTnI
Cardinale D.,Circulation, 2004

23. cTnI
Cardinale D.,Circulation, 2004

24. ⾎液マーカー
• cTnT
• 有⽤性あり
1. ⼩児の⾼リスクALLのマーカーとしては有⽤である可能性
• 有⽤性が低い
1. 低〜中⽤量のアントラサイクリンでの⼼エコー検査の代替には出来ない可
能性（⼼エコーの評価との相関性なし）
2. ⾼⽤量のアントラサイクリンでも同様
Dodos F et al., Clin Res Cardiol, 2008
Horace JM et al., Exp Oncol, 2008
Lipshultz SE et al., J Clin Onco, 2012

25. ⾎液マーカー
• NT-proBNP
• 有⽤性あり
1. ⾼⽤量のアントラサイクリンでは早期診断が出来る可能性あり
2. ⼩児の⾼リスクALLのマーカーとしては有⽤である可能性あり
• 有⽤性は低い
• 低〜中⽤量のアントラサイクリンでの⼼エコー検査の代替には出来ない可
能性（⼼エコーの評価との相関性なし）
• ANP/NT-proANP
• 予測マーカーとしては有⽤でない可能性（LVEFが先に低下）
Nousiainen T et al., Eur J Haematol, 1999
Dodos F et al., Clin Res Cardiol, 2008
Horace JM et al., Exp Oncol, 2007
Lipshultz SE et al., J Clin Onco, 2012

26. 予後
• DOXによるうっ⾎性⼼不全
Felker GM et al., N Engl J Med, 2000

27. 早期治療介⼊の必要性
アントラサイクリン治療終了からうっ⾎性⼼不全治療開始までの期間と反応率の関係
Herrmann J et al., Mayo Clin Proc, 2014

28. 早期治療介⼊の必要性
Herrmann J et al., Mayo Clin Proc, 2014

29. 予防
• デクスラゾキサン
• ⼼不全の発⽣率を80％以上軽減した
OR：0.18（95％CI：0.10­0.32 p<0.001）
• OSやPFSには影響がなかったが、反応率が下がる傾向にあった
American Society of Clinical Oncology（ASCO）のガイドライン
DOX総投与量が300mg/m2以上になった場合に検討
Hensley ML et al., J Clin Onco, 2009
van Dalen EC et al., Cochrane Database Syst Rev, 2008

30. アントラサイクリン換算表
薬剤名 投与⽅法 Index（mg）
最⼤投与量
（mg/m2）
DOX slow iv 1 400
※
（450）
DOX 24hr infusion 0.73 550
DOX+
デクスラゾキサン
slow iv 0.73 550
ミトキサントロン slow iv 2.5 160
エピルビシン slow iv 0.44 900
※⾼リスク群では400mg/m2が上限
Ewer MS et al., Cancer Medicine 6th ed, 2003, p2525-55より引用改変

31. Dog
http://pet-seikatsu.jp/articles/45512 より引⽤改変

32. ⼼毒性の発⽣リスク
• 品種？
• ⾻⾁腫に対して断脚+DOXで治療
• ドーベルマンピンシャーとグレートデンで約半数の発⽣報告
Moore AS et al., JVIM, 2007

33. Berg J et al., JAVMA, 1995
⼼毒性の発⽣率
• DOX
1. ⼼電図の異常：〜18.2％
2. うっ⾎性⼼不全：〜5.1％
3. ⼼筋症：〜9.3％
Moore AS et al., JVIM, 2007
Gillings SL et al., Vet Ther, 2009
Mauldin GE et al., JVIM, 1992
Gillings SL et al., Vet Ther, 2009
Mauldin GE et al., JVIM, 1992
Ratterree W et al., JAAHA, 2012
Ratterree W et al., JAAHA, 2012
Ratterree W et al., JAAHA, 2012

34. ⼼毒性の発⽣時の⽤量
1. ⼼電図の異常
• 中央値：90〜94 mg/m2
• 範囲：30〜200 mg/m2
2. うっ⾎性⼼不全
• 中央値：150〜155 mg/m2
• 範囲：90〜265 mg/m2
Mauldin GE et al., JVIM, 1992
Susaneck SJ et al., JAVMA, 1983
Ratterree W et al., JAAHA, 2012
Gillings SL et al., Vet Ther, 2009
Loar AS et al., Semin Vet Meg Surg, 1986
Mauldin GE et al., JVIM, 1992
Gillings SL et al., Vet Ther, 2009

35. ⼼毒性の発⽣までの⽇数
1. ⼼電図の異常
• 中央値：77〜124 ⽇
• 範囲︰1〜1339⽇
2. うっ⾎性⼼不全
• 中央値：105⽇
• 範囲︰42〜688⽇
3. ⼼筋症
• 中央値：126⽇
• 範囲：35〜1752⽇
Mauldin GE et al., JVIM, 1992
Ratterree W et al., JAAHA, 2012
Moore AS et al., JVIM, 2007
Mauldin GE et al., JVIM, 1992
Ratterree W et al., JAAHA, 2012
Gillings SL et al., Vet Ther, 2009
Gillings SL et al., Vet Ther, 2009

36. ⼼エコー
• 左室内径短縮率（Fractional Shortening：FS）
• 投与基準
1. ＜20％ではDOX治療は避けるべき
2. ＜25％ではDOX投与の継続治療は推奨されない
Sisson D et al., Textbook of Canine and Feline Cardiology 2nd, 1999 pp.581-619

37. ⼼エコー
• FS
• 影響をうける因⼦
1. 基礎疾患：⼼疾患（変性性弁膜症など）
2. 症例の状態：脱⽔、重症患者、ストレス状況下など
3. 測定者：測定者間変動、測定者内変動
4. プロフィール：品種、年齢など
5. 腫瘍の浸潤・転移：リンパ腫、⾎管⾁腫など
6. その他

38. ⼼エコー
• FS
• 影響を受ける因⼦
1. リンパ腫の影響
• 初回導⼊から1週間後でコントロール群と有意差なし
• リンパ腫治療のどのポイントでも有意な変化はなかった
Tater G et al., Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere., 2012
Fine DM et al., JVIM., 2014

39. • FS
• 影響を受ける因⼦
2. 品種
⼼エコー
品種 体重範囲（kg） FS（％）
M・プードル 3.0 ± 2.0 47 ± 6
ビーグル 8.9 ± 1.5 40 ± 10
M・ダックスフンド 9.5 ± 1.5 34 ± 7
W・コーギー 15.0 ± 2.9 44 ± 6
G・レトリーバー 32.0 ± 4.8 39 ± 7
ドーベルマンピンシャー 36.0 ± 2.9 34 ± 2
Hall DJ., J Vet Cardiol, 2008

40. ⼼エコー
• FS
• 影響を受ける因⼦
3. 測定者内変動係数
• Mモードでの壁厚：3.4〜12.6、8.6〜17.0％
• Mモードでの壁厚：2.6〜6.5 ％
• FS：8.7、14.9 %
⼼エコー検査を専⾨分野として15年以上経験のある2⼈の先⽣
健康なビーグル・レトリバー種で実施
Marcondes-Santos M et al., JVIM, 2007
Chetboul V et al., JAVMA, 2005
Chetboul V et al., JAVMA, 2005

41. ⼼エコー
• FS
• DOXによる⼼筋症もしくはうっ⾎性⼼不全時の低下
• うっ⾎性⼼不全の2症例：21→8 ％、40→21 ％
• DOX治療中もしくは治療後に臨床的に⼼臓有害事象がある症例
1. 治療前に⼼エコーが実施されている症例（3例）：9.6、16.6、
22.1％の減少
2. DOX投与後のFS（10例）：平均21.5％（範囲：8.1〜38.5％）
Ratterree W et al., JAAHA, 2012
Selting KA et al., VCO, 2004

42. ⼼エコー
• 組織ドップラーイメージング：TVIの有⽤性
• ⽝のリンパ腫治療に対して多剤併⽤療法を実施
• 4回のDOX投与の間に全ての症例が正常値範囲内
• どのポイントにおいても有意差は認められなかった
Tater G et al., VCO, 2015

43. ⼼エコー
• Tei index：TEI
• 健康な7例の雑種⽝に30mg/m2、3週間毎でDOX投与
• FSの低下より先に、TEIの上昇が認められた
Sousa MG et al., Arch Med Vet, 2015
項⽬ ベースライン 30 60 90 120 150 180 210 P値
FS 36.1±3.5 34.8±7.2 33.3±7.8 29.5±6.8 28.0±7.2 22.8±3.9※
20.7±2.3※
19.1±3.0※ <0.0001
TEI 0.26±0.04 0.35±0.04 0.43±0.08※
0.44±0.04※
0.43±0.06※
0.48±0.05※
0.49±0.05※
0.59±0.09※ <0.0001
LVEF 66.7±4.5 64.3±10.0 62.6±11.0 57.0±10.1 51.7±10.5※
45.3±7.0※
43.8±5.4※
42.0±5.8※ <0.0001

44. ⾎液マーカー
• ⼼トロポニンI：cTnI
• ⽝での半減期：1.85時間
• 正常値：<0.02ng/mL （三菱化学メディシン）
Dunn Me et al., Toxicol Sci, 2011
EP：EDTA⾎漿、HP：ヘパリン⾎漿、S︰⾎清
％ screened：⼼エコーで⼼臓病が無いことを確認している割合
Langhorn R et al., JVIM, 2015

45. ⾎液マーカー
• cTnI
• ただし⼼筋障害が起きれば、2次的でもcTnIは上昇する
特に注意したいのが…
1. クリティカルな症例における上昇
10ng/mLを超えることも多く、100ng/mL<の症例も
2. 腎疾患における上昇
⾼窒素⾎症の⽝での上昇の報告
Langhorn R et al., JVIM, 2013
Burgener IA et al., JVIM, 2006
Sharkey LC et al., JAVMA, 2009
Serra M et al., Vet J, 2010

46. ⾎液マーカー
• cTnI
• DOX投与での報告（実験系）
• 冠内⾎管に直接投与して⼼筋症を誘発
0.02 ± 0.025 vs 1.7 ± 0.6 ng/ml, p = 0.03
死亡症例 vs. ⽣存症例
0.8 以上 vs. 0.61未満 ng/ml
Christiansen S et al., J Heart Lung Transplant, 2002
Tater G et al., VCO, 2015 より引⽤改変

47. ⾎液マーカー
• cTnI
• DOX投与での報告（臨床例）
• 有⽤性が低い可能性
• 4回投与のどのポイントでもベースラインと差なし
• 有⽤性がある可能性
• ベースラインの値と有意差あり
I. 臨床的な⼼筋症の症状が認められた症例（n=10）
• 4例で0.03以上（0.079、0.091、0.284、0.446ng/mL）
• 臨床徴候が発現する前に上昇が認められた
II. ただし⼼筋症の臨床徴候とは数値の相関は認められなかった
Tater G et al., VCO, 2015
Selting KA et al., VCO, 2004

48. 予防法
1. 投与⽅法
• 1時間かけて⼊れる
• ⼼電図異常の発⽣率が過去の報告より低下
• ＋デクスラゾキサン
2. DOX投与除外対象基準の作成
• ⼼エコー検査と⼼電図検査
• ⼼臓有害事象の発⽣率を<10％にすることが出来た
Gillings SL et al., Vet Ther, 2009
Ratterree W et al., JAAHA, 2012
FitzPatrick WM et al., VCO, 2010

49. 予後
• DOX誘発性⼼筋症／うっ⾎性⼼不全
• 中央値：26.5⽇
• 範囲：0〜90⽇
Ratterree W et al., JAAHA, 2012
Mauldin GE et al., JVIM, 1992
Ratterree W et al., JAAHA, 2012

50. まとめ（⽝）
• ⼼毒性
1. ⼼電図異常：90mg/m2、90⽇前後
2. うっ⾎性⼼不全：150mg/m2、110⽇前後
3. DOX誘発性うっ⾎性⼼不全の予後は⾮常に悪い
• ⼼エコー
1. FSは多様な因⼦によって影響を受けてしまう
2. TEIが有⽤？
• ⾎液マーカー
1. cTnIが有⽤？

51. 私⾒
• 獣医学領域で今後検討が必要
1. リスクアセスメント
• 特に年齢、⽝種、⽇本においては変性性弁膜疾患の有無による影響など
2. ⾎液マーカー：cTnI ± NT-proBNP
3. ⼼エコー：FSと他の測定項⽬との相関
4. モニタリングアルゴリズムの作成
• 特にFSの減少幅の基準（現時点では25ないし28未満といった基準のみ）
5. 治療アルゴリズムの作成
• 治療介⼊のタイミングの決定