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MSA update 2018
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- 2. ①顧問： ②株保有・利益： ③特許使用料： ④講演料： ⑤原稿料： ⑥受託研究・共同研究費： ⑦奨学寄付金： ⑧寄付講座所属： ⑨贈答品などの報酬： ⑩主な収入（給与等）を受けている組織 日本神経治療学会 COI開示 筆頭発表者： 下畑 享良 ShimoJaniLLC ShimoJani LLC なし なし なし 小野薬品工業 なし なし なし 岐阜大学
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- 6. 注目される臨床試験 ① 自家間葉系幹細胞髄注療法 単一施設オープンラベルの第1／2相試験． 安全性については重大な副作用はなし． ② PROMESAtrial αシヌクレイン凝集阻害剤EZCGの効果を確認する 多施設第3相RCT． ③ AFF009試験 αシヌクレイン能動免疫療法
- 7. 現在進行中の臨床試験 名称 デザイン ステージ参加数 Sirolimus RCT Phase 2 56 Coenzyme Q10 RCT Phase 2 120 Inosine 5’- monophosphate RCT Phase 2 80 PPN-DBS Open-label 10 L-threo-DOPS RCT Phase 2 108 CPAP Open-label 12 Atomexetine RCT Phase 2 40
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- 9. Gilman分類 • 1998年，第１回コンセンサス会議 • 2008年，第２回コンセンサス会議 •臨床診断では「運動機能異常と自律神経障害 の存在，２系統以上の障害が不可欠」である • Evidence-basedではなく，expert opinionとし て作成された．
- 10. 多系統萎縮症 病理診断 臨床診断 Definite MSAProbable MSA Possible MSA 広範，大量のグリ ア細胞内封入体 尿失禁 起立性低血圧 パーキン ソニズム 小脳 症候群 レボドパ 抵抗性 パーキン ソニズム 小脳症候群 Probableの基 準を満たさな い自律神経障 害を1つ以上 さらに１つ以上 の補足的徴候 線状体黒質 変性 オリーブ橋 小脳変性
- 11. 1. 口顔面ジストニア 2. 過度の頸部前屈/Camptocormia/Pisa症候群 3.手・脚の拘縮 4. inspiratory sigh（深い吸気） 5. 重度の発声障害・構音障害 6. いびきの新規発現あるいは増強 7. 手足の冷感 8. 病的笑い・泣き 9. ジャーク様，ミオクローニー姿勢時/動作時振戦 診断を支持する特徴（red flags）
- 12. 1. 古典的な丸薬丸め様静止時振戦 2. 臨床的に明らかなニューロパチー 3.非薬剤性幻覚 4. ７５歳以上の発症 5. 運動失調・パーキンソニズムの家族歴 6. 認知症（DSM-IVに基づく） 7. 多発性硬化症を示唆する白質病変 診断を支持しない項目
- 13. 現在，さらなる改訂作業が進行中 2020年を目標にMSA criteria revisiontask forceが改訂作業中． 【理由】 ① 確実な臨床診断が困難である ② レボドパ抵抗性の定義がない ③ red flagsはさまざまな問題を含む ④ 診断を支持しない項目もさまざまな問題を含む
- 14. • 臨床表現型は当初考えられていたより 多彩である． • look-alike/mimicsが複数存在する． • 疾患特異的な診断バイオマーカーが確立 されていない． ①確実な臨床診断が困難である
- 15. a. SAOA Sporadicadult-onset ataxia of unknown etiology b. Non-motor MSA c. FTLD-synuclein d. 精神症状合併MSA e. 若年発症MSA MSAの多彩な表現型 Ceponiene R et al. Cogent Psychology 2016;3, 1131476 Riku Y et al. J Neurol 2017;264, 2249-57 Aoki N et al. Acta Neuropathol 2015;130, 93-105 Giordano I, et al. Neurology. 2017;89:1043-9 Batle A, et al. Mov Disord. 2018;33:1099-107
- 16. a. SAOA（原因不明の孤発性成人発症型失調症） 遺伝子 変異 あり MSA-C 前段階 １系統 SAOA MSA-C 自己 免疫性 典型的なMSA-Cに phenoconversionする． Sporadic adult-onset ataxiaof unknown etiology CCA IDCA 特発性小脳 失調症
- 17. a. SAOA（原因不明の孤発性成人発症型失調症） SAOA 自己 免疫性 SAOAの約半数の 血清中に未知の 抗神経抗体が存在！ Sporadic adult-onset ataxiaof unknown etiology CCA IDCA 特発性小脳 失調症 吉倉延亮．木村暁夫ら．日本神経学会学術大会2018
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- 19. b. Non-motor MSAは自律神経障害で 発症し，罹病期間が短く，突然死する RikuY et al. J Neurol 2017;264, 2249-57 剖検4/161（6.2%） 自律神経障害の １系統
- 20. c. 前頭・側頭葉変性を呈する FTLD-synuclein Aoki Net al. Acta Neuropathol 2015;130, 93-105 • FTLDに合致する神経症候を呈した非典型的MSA ４症例． • 全例，自律神経障害なし． • 前頭・側頭葉萎縮，高度の辺縁系 αシヌクレイン病理．
- 21. d. 精神症状合併 MSA CeponieneR et al. Cogent Psychology 2016;3, 1131476 うつ アパシー 不安 興奮 幻覚 脱抑制 易怒性 妄想 • 48名のMSA症例の検討で，47%に精神症状合併（対照10%）． • うつ，アパシー＞不安，興奮が多い．幻覚もある． Neuropsychiatric inventory score
- 22. e. 若年発症 MSA (young-onsetMSA; YOMSA) Batla A et al. Mov Disord 2018;33, 1099-107 • 30歳代の発症の症例が存在する Kim HJ et al. J Neurol Sci 2012;319, 168-70. • 22例（8例で病理診断）を集積し，40歳以上の症例と比較し， ジストニア，L-DOPA有効性，L-DOPA誘発性ジスキネジア， 錐体路徴候が有意に多い． • MSA-P 20例，MSA-C 2例．
- 23. 40 45 5055 60 65 70 75 80 0 2 4 6 8 10 自験例 probable MSA 138例の年齢分布 人数 発症年齢（歳） 最若年者は 42歳 Hatakeyama et al. J Neurol Sci. 2018;388:128-132. 平均63.3歳 中央値63歳
- 24. その他，報告された病型 • Late-onset MSA（LOMSA） •Long duration-MSA（＞15年；LDMSA） • MSA-CBS • MSA-D/MCI • PAF → MSA （phenoconversion）
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- 28. 1. 剖検例で検討されたものではない． 2. 各所見に明確な定義がない． 3.MSA-C に対する red flags がない． 4. MSA-PとPDの鑑別に有用だが，PSPなど 他の疾患との鑑別における有用性は不明． ② red flagsはさまざまな問題を含む
- 29. 1. 古典的な丸薬丸め様静止時振戦 2. 臨床的に明らかなニューロパチー 3.非薬剤性幻覚 4. ７５歳以上の発症 5. 運動失調・パーキンソニズムの家族歴 6. 認知症（DSM-IVに基づく） 7. 多発性硬化症を示唆する白質病変 ③ 診断を支持しない項目にも問題あり
- 30. 1. 古典的な丸薬丸め様静止時振戦 2. 臨床的に明らかなニューロパチー 3.非薬剤性幻覚→あり 4. ７５歳以上の発症→あり 5. 運動失調・パーキンソニズムの家族歴→あり 6. 認知症（DSM-IVに基づく） →あり 7. 多発性硬化症を示唆する白質病変→あり ▶ 例外というだけでなく，重要な意義を持つ ③ 診断を支持しない項目にも問題あり
- 31. ③-4. 高齢発症MSAは存在し，予後不良 Sakushima K,et al. Cerebellum. 2015; 14, 682-7 70歳以上 24.4% 80歳以上 3.6%
- 32. ③-4. 高齢発症MSAではMSA-Pが多い 小脳失調 パーキンソニズム自律神経障害 Sakushima K, et al. Cerebellum. 2015; 14, 682-7
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- 34. ① Osaki etal. 2002 14%（8/59） ② Joutsa et al. 2014 10%（1/10） ③ Koga et al. 2015 38%（51/134） 少なからず誤診しうる Osaki et al. Neurology 2002;59, 1486-91 Joutsa et al. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20, 840-4 Koga et al. Neurology 2015;85, 404-12
- 35. ① Osaki etal. 2002 14%（8/59） - PD 6, PSP 1, Stroke 1 ② Joutsa et al. 2014 10%（1/10） - CBD 1 どの疾患に誤診したか？ Osaki et al. Neurology 2002;59, 1486-91 Joutsa et al. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20, 840-4
- 36. ③ Mayo ClinicBrain Bankの検討 Koga et al. Neurology 2015;85, 404-12 ①自律神経症状 ②小脳失調・ 眼球運動制限 CBD 2, VaP 2 その他 5 誤診した51例 DLB > PSP > PD
- 37. • 渉猟した範囲で検討した論文は見いだせなかった． • しかし新潟大学脳研究所でのCPCにおける経験では， MSAの診断の間違いはかなり少ない印象がある． •原因として，本邦では頭部MRIの複数回の確認や， MSA-Pが少ないことが関係しているかもしれない． 本邦での誤診率は？
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- 39. ① 自律神経障害を合併するパーキンソニズム ② 孤発性小脳性運動失調 ③遺伝性疾患の孤発例（多系統変性あり） ④ 頭部MRIにて類似所見を呈する疾患 （Imaging mimics） 誤診しうる ４パターン
- 40. a. DLB b. PD c.PSP ① MSA-P は「自律神経障害を合併する パーキンソニズム」と誤診されうる
- 41. a. DLB：新臨床診断基準（2017）により 認知症合併MSA-PはDLBと診断されうる Mckeith IGet al. Neurology 2017; 89:88-100 ✕ ✕ ◯ ◯ ◯ ✕ ◯ ◯
- 42. 絶対的除外基準 • 中等度以上の症状に対する高用量レボドパ（＞600 mg ）の反応性の欠如→ MSAは除外 しかしレボドパが有効で，レボドパ誘発性ジスキネ ジアを示す症例が存在するため誤診の危険性あり （例：YOMSA）． b. PD： MDS-PD criteriaに則り， レボドパ反応性により鑑別 Wenning GK et al. Mov Disord 1997; 12:133-47 Boesch SM et al. JNNP 2002;72, 300-3
- 43. • Probable MSAの検討で，軽度の垂直方向性核上性 注視麻痺を8/30名（27％）で認めた． •ただし，中等度以上の注視麻痺を呈する症例は ない． c. PSP：MSAでも軽度の 垂直方向性核上性注視麻痺を呈する Anderson T et al. Mov Disord 2008;23;977-84
- 44. • PSP-C • CBD-OPCA（ActaNeuropathol 2013） • SAOA/CCA/IDCA • プリオン病（失調型） • アルコール性小脳失調症 • 薬剤性小脳失調症 • 傍腫瘍性小脳変性症 ② MSA-Cは「小脳性運動失調を呈する 疾患」と誤診されうる
- 45. PSP-C 病理診断された本邦10症例の臨床像 1. 男性に多い（男女比8:2） 2. 発症年齢67±6才，罹病期間 6±3年 3. 体幹失調に伴う歩行障害で発症，主徴となる 4. 口蓋・眼球・咽頭におけるミオクローヌス（2例） 5. 高度の自律神経症状なし 6. 進行期は Richardson症候群の臨床像 Shimohata T，Aiba I，Yoshida M et al. Mov Disord 2016;31:760-2
- 46. PSP-C 画像所見（病初期に目立たない小脳萎縮） Kanazawa M etal. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18:677-9
- 47. PSP-C 画像所見（進行期に出現するhumming bird） Kanazawa Met al. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18:677-9
- 48. 必須項目 A 緩徐進行性 B 40歳以上の発症 C垂直性核上性注視麻痺 D 発症2年以内の体幹かつ四肢の失調 E 発症2年以内の転倒を伴う姿勢保持障害 Probable PSP-C ： A+B+C+D+E Possible PSP-C ： A+B+D+E 除外項目 著明な自律神経異常症 * 頭部 MRI での hot cross bun sign * Gilman分類の probable MSA に 従う PSP-C 診断基準案（神経変性班） Shimohata T et al. Mov Disord 2015;30(Supple1):847 Koga S et al. Mov Disord 2016;31:653-62 Mayo Clinicにおける評価でも 診断基準は妥当との判断
- 49. CBD-OPCA 小脳萎縮に左右差を認めるとき疑う Kouri N etal. Acta Neuropathol. 2013;125:741-52. 左右差を伴う小脳萎縮 脳幹萎縮， 第４脳室，橋小脳槽開大
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- 52. ④ 頭部MRIにて類似所見を呈する疾患 （imaging mimics） Horcross bun sign MCP sign putaminal rim sign
- 53. SCA7 SCA8 SCA2 LeeYC et al. Eur J Neurol 2009;16, 513-6 HCBSは，SCA1/2/7/8/MJDで出現する
- 54. SCA2:25.7%, SCA1:8.7%, MJD:1.3%,SCA6:0% Lee YC et al. Eur J Neurol 2009;16, 513-6 SCA2では25%に出現するが SCA6では認められない
- 55. Roh SY etal. J Mov Disord 2013;6, 37-9 両側橋梗塞の１年後に出現
- 56. Soares-Fernandes JP, etal. AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30:E37. Variant CJDでも呈しうる
- 57. MCP sign はFXTAS でも認める Renaud M et al. J Neurol 2015;262, 435-42
- 58. Putaminal rim signは SCA17と HD like 2でも認める Roy CT et al. Mov Disord. 2005;20:1521-3. Schneider SA et al. Neurogenetics 2012;13, 133-40 SCA17 HDL2 (JPH3遺伝子変異）
- 59. 小括１ • 改訂Gilman分類には現状にそぐわない点がある ことを認識して使用する必要がある． • MSAの臨床診断は必ずしも容易ではない． •とくにDLB, PD, PSP, CBD, 遺伝性疾患の孤発例を 鑑別し，imaging mimicsについても認識する．
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- 62. 睡眠中の突然死など 約5-7年 長期生存 装着の決断 人工呼吸器装着 発症 いつ自己決定を促すか？ MSAが抱える臨床倫理的問題 Shimohata et al.Parkinsonism Relat Disord. 2016;30:1-6.
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- 65. MSA診療における認知症の２つのインパクト １）人工呼吸器装着後に重症認知症 ⇨ 治療選択に影響 ２）治療選択時に認知症合併３割 ⇨ 進行期に告知や自己決定は可能？ 認知機能＋運動機能＝意思表出能力 Kawamuraet al. Mov Disord. 2010;25:2891-2.
- 66. 治療介入時の意思表示能力は低い 0% 20% 40% 60% 80% 100% NPPV 0% 20% 40% 60% 80% 100% 気管切開術 0% 20% 40% 60% 80% 100% 胃瘻 □不自由なく可能 不自由だが可能 不可能 NPPV 導入時 気管切開胃瘻 N=7 N=7 N=12 43% 14% 42% 浅川ら．神経内科84; 600-605, 2016
- 67. ALSと比較して意思表示能力は低い 0% 20% 40% 60% 80% 100% NPPV 0% 20% 40% 60% 80% 100% 気管切開術 0% 20% 40% 60% 80% 100% 胃瘻 □不自由なく可能 不自由だが可能 ほぼ不可能 NPPV 導入時気管切開 胃瘻 0% 20% 40% 60% 80% 100% ALS 0% 20% 40% 60% 80% 100% ALS 0% 20% 40% 60% 80% 100% ALS MSA MSAMSAALS ALSALS N=7 N=7 N=12N=44 N=18 N=39 43% 75% 14% 42% 61% 74%
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- 69. MSA ALS 症例数 （H25特定疾患受給者数） 11956 9200 論文数（PubMed）1 93 論文数（医中誌）抄録含む 3 104 事実，MSAの臨床倫理的問題を 議論した論文はALSと比較し圧倒的に少ない
- 70. ALSで報告が多い理由 • ドラマティックな症状や経過，著名人の罹患，マスコミによる注目 など，より関心が集まる状況にあった． • 認知症を合併しない症例が多い． MSAで報告が少ない理由 •意思表示能力の低下がより顕著である． • 突然死や認知症の合併が多い． なぜALSで報告が多く，MSAで少ないか？
- 71. MSA症例に対する コミュニケーション支援の取り組み • コミュニケーション障害を認める４症例に対し，種々の 意思伝達装置（視線入力，脳波）を用いて，意思伝達 が可能か検討． • 運動障害が主要因の場合には，病期に応じて段階的 に介入できる可能性がある． •しかし認知機能障害を認める場合，支援が複雑化， 困難化する． 山田恵ら．第６回日本難病医療ネットワーク学会学術集会（岡山）
- 72. • 医療従事者は，MSAでは患者の苦痛に思い至らない 可能性や，患者・家族からの問題提起がなされにくい 可能性があることを認識する必要がある． • 今後，MSAにおける臨床倫理的な議論の活性化と， コミュニケーション支援を行う必要がある． •MSA以外の神経変性疾患でも同様の検証が必要で ある． 小括２
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