Symptomartic RBD
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日本睡眠学会第34回定期集会＠札幌，「睡眠障害の神経生物学：動物実験から臨床研究」というシンポジウムにて発表したスライドです．
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Symptomartic RBD
- 3. レム睡眠行動障害（RBD） • 睡眠時随伴症（パラソムニア）の一つ． • 夢内容の行動化 （dream enacting behavior；DEB） • 40－70歳代に多い．
- 4. 診断基準（ICSD-3） 以下のA～Dをすべて満たす． A) 睡眠中の発声や複雑な行動のエピソードが反復する． B) これらの言動が，REM睡眠中に出現することがPSGで 証明されるか，夢が行動化したという病歴によってREM 睡眠中に起きたと推定される． C) PSG記録によってRWAが証明される． D) これらは他の睡眠障害や精神疾患，薬物治療，薬物使 用によるものではない．
- 5. RBDの診断 • 正確な診断には，PSGにおけるRWA（REM without atonia），ビデオPSGが必要． • とくに臨床試験では，質問票による診断では なく，PSGが必要．
- 7. RBDの分類 1. 特発性RBD（iRBD） 2. 症候性RBD • αシヌクレイノパチーに伴うものが多い パーキンソン病（PD） 多系統萎縮症（MSA） レビー小体型認知症（DLB） Idiopathic
- 8. RBDはレビー小体型認知症の中核的特徴 Mckeith IG et al. Neurology 2017; 89:88-100 新診断基準（2017）
- 9. RBDの分類（Cont.） 1. 特発性RBD（iRBD） 2. 症候性RBD • αシヌクレイノパチーに伴うRBDが多い • 他の神経変性疾患にも合併する Machado・Joseph病/脊髄小脳萎縮症３型 （MJD/SCA3） 進行性核上性麻痺（PSP）
- 10. MJD/SCA3 Caspi et al. IVOS 2013;54,731－738 小脳性運動失調（ふらつき，ろれつ不良等）等 を呈し，画像上では小脳萎縮を認める．
- 12. 各神経変性疾患におけるRBDの合併率 合併率 パーキンソン病 15-65% レビー小体型認知症 68-80% 多系統萎縮症 60-90% MJD/SCA3 53-55% 進行性核上性麻痺 0-35% Plazzi 1997, Tachibana 1997, Comella 1998, Gagnon 2002, Iranzo 2003, Arnuff 2005, Boeve 2007, Cooper 2009, Sixel-Doring 2009, 2014, Nomura 2012, Chi 2013, Gong 2014
- 14. 日本人PDにおける頻度は，多施設における スクリーニング票（RBDSQ-J）による検討で 31%（146/469名）． Nihei et al. J Neurol 2012;259, 1606-12 ❶ パーキンソン病におけるRBD
- 15. 中央値 17.5年 最長 53年 53/136 = 39% Nihei et al. J Neurol 2012;259, 1606-12 運動前症状としてRBDが出現する頻度（１） RBD出現から運動症状出現までの期間
- 16. RWAを認めたPD 27例 RBDが運動前症状として 出現した頻度 5/27（18.5%） ➔運動症状出現後が多い Nomura et al. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65, 264-71 運動前症状としてRBDが出現する頻度（２）
- 17. RBD合併群の特徴（非合併群との比較） 1. 罹病期間が長い 2. 病期が進行，重症 3. 抗パ薬内服量が多い 4. 運動合併症が多い 5. 無動・固縮型が多い 6. 自律神経症状の合併が多い 7. 入眠困難，夜間の幻覚，悪夢が多い 8. 認知機能障害の合併が多い Howell et al. Neurotherapeutics 2012;9, 753-75 Nihei et al. J Neurol 2012;259, 1606-12 Schneck et al. Neurology 2011; 77; 1039-2 Gagnon et al. Ann Neurol 2009; 66; 39-47 Romenets et al. Mov Disord 2012; 27; 996-1003 Suzuki et al. BMC Neurol 2013; 13; 18 Postuma et al. Mov Disord 2012; 27; 72-8
- 18. RBD合併群は認知症を合併しやすい Postuma et al. Mov Disord 2012;27, 720-6 前方視的研究（カナダ） PD-RBD 15名 PD＋RBD 27名
- 19. ❷ レビー小体型認知症におけるRBD 1. RBD合併群は • 男性が多い（82% vs 47%） • 運動症状の出現が早い（3年 vs 6年） 2. RBDはDLBとADの鑑別に有用である可能性 Boeve et al. Ann NY Acad Sci 2010; 1184, 15-54 Dugger et al. Mov Disord 2012;27, 72-8 Murray et al. Neurology 2013;81, 1681-9
- 20. ❸ 多系統萎縮症におけるRBD 1. MSAでは高頻度に合併する（73%）． 2. RBD合併群の臨床像の報告は渉猟した限り ではない． Palma et al. Clin Auton Res 2015;79:428-434 Nomura et al. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65, 264-71
- 21. MSAでは運動前症状となる頻度が高い 7/11（64%）で運動前症状として出現，比較的早期に消失 Nomura et al. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65, 264-71
- 22. 小括１ 1. RBD症例は高頻度にαシヌクレイノパチーで あるが，100%ではない． 2. RBDの出現は，PDでは運動症状後に多く， MSAでは運動症状前に多い． 3. RBDを合併した場合，PDでは認知機能障害 の早期出現に，DLBでは運動症状の早期出 現に注意する．
- 24. 若年性RBD（50歳未満）は原因が多彩！ 1. 女性に多い 2. 精神疾患 3. 薬剤・中毒 4. ナルコレプシー 5. 脳幹器質的病変（橋・延髄の脳卒中・腫瘍・ 自己免疫疾患など） ICSD2 2005, Ann NY Acad Sci 2010, Sleep Med 2009, Sleep Med 2013
- 25. ３．薬剤・中毒と RBD ① 慢性薬物中毒の離脱時 アルコール，バルビタール剤，ベンゾジアゼピン， ペンタゾシン，覚せい剤など ② 急性薬物中毒 抗うつ薬（三環系抗うつ薬，SSRI），抗コリン薬， アセチルコリンエステラーゼ阻害薬，抑肝散など
- 26. McCarter et al. Sleep 2015; 38. 907-917 抗うつ薬はRWAを増加させる RBD ＋ ＋ － － － － 精神疾患 － ＋ ＋ ＋ － － 抗うつ薬 － ＋ ＋ － － － RWA（回数） 下顎＋前脛骨筋
- 27. ４．ナルコレプシーと RBD • ナルコレプシー1型におけるRBD合併頻度は 7－63％と報告されている． • ナルコレプシー1型の小児40例の検討で，13例 （33％）に RBDを認めた報告がある． • ナルコレプシーに伴うカタプレキシーに対して 使用した三環系抗うつ薬，SSRI が，RBD を 増悪することもあるので注意が必要． Antelmi et al. Brain 2017; 140:1669-79.
- 28. Tippmann-Peikert M et al. Neurology 66; 1277-8, 2006 ５．脳幹病変によるRBD（多発性硬化症） 51歳女性，小脳失調，複視，構音障害
- 29. Limousin N et al. Sleep Med 30; 767-769, 2007 原因不明の炎症性疾患による RBD 40歳女性，小脳失調，多発脳神経麻痺
- 31. Compta Y et al. Sleep 30; 767-769, 2007 抗Ma2抗体脳炎によるRBD（原発巣不明） 69歳男性，過眠症，記憶障害，パーキンソニズム
- 32. 抗VGKC抗体辺縁系脳炎によるRBD Iranzo A et al. Ann Neurol 59; 178-182, 2006 65歳男性，記憶障害，行動異常，けいれん
- 33. Lin F-C et al. J Neurol 256; 1174-6, 2009 急性無菌性辺縁系脳炎によるRBD 46歳男性，記憶障害，発熱 → 辺縁系もRBDの病態に関与
- 34. 小括２ 1. RBD症例で50歳以下では十分な鑑別が必要． 2. 種々の自己免疫疾患でもRBDは生じうる． 3. RBDの責任病変として，青斑下核と辺縁系が 推定されている．
- 36. ① 運動前症状としての意義
- 37. iRBDの意義は？ αシヌクレイノパチーの 非運動症状，運動前症状としての 意義がある． iRBD ＰD, DLB, MSA Phenoconversion Idiopathic ↓ Isolated
- 38. iRBD 174例，神経疾患発症までの期間 33% 76% 91% 0 5 10 14 年 神経疾患 未発症％ Iranzo et al. PlosOne 2014;9(2) e89741 症例数最大の 後方視的研究
- 39. iRBD 174例，神経疾患発症までの期間 7.5 y0 5 10 14 年 神経疾患 未発症％ Iranzo et al. PlosOne 2014;9(2) e89741 33% 76% 91% 症例数最大の 後方視的研究
- 40. PSG診断RBD症例（Postuma et al. AAN 2018） N=1280 6.3%/year 7.5年－50% 12年－73% 既報と同程度 罹病期間 50% 73% 18% 31% 60%
- 41. phenoconversion の危険因子 ハザード比 運動徴候の定量的検査 3.5 DATスキャン異常 3.2 嗅覚障害 2.6 運動症状 2.6 便秘 1.6 RWA増加 1.6 N=1130
- 42. iRBD症例に対する告知の方針 1. 将来のαシヌクレイノパチー発症のリスクに ついて患者さんは「知る権利」がある． 2. 病名告知・真実告知は適切なタイミングで 行い，心理的配慮を心がける． 3. 責任を持ってフォローアップする． 下畑ら．臨床神経, 57：63－70, 2017
- 43. 小括３ 1. Phenoconversion rateは，PSGにて診断した 症例における検討で，7.5年で50％，12年で 73%と高率である． 2. 危険因子として運動徴候，DATスキャン異常， 嗅覚障害などが報告されている．
- 45. Preclinical Prodromal Clinical 新しいPD診断基準の考え方（2015） Berg D, et al. Mov Disord. 2015 Oct;30(12):1600-11.
- 49. さらに「prodromal RBD」も治療標的 Hogl et al. Nat Rev Neurol 2017 ２回のRBD的 エピソード まだRBDの診断基準を満たさない症例を対象として より早期の治療介入を目指す．
- 50. しかしどの病型に phenoconversion するか予測できない St. Louis et al. Mov Disord 32;645-58, 2017
- 52. • MIBG心筋シンチ • 嗅覚検査（Sniffin’stick） • 画像検査 DAT-SPECT 経頭蓋超音波 • 生検組織でのリン酸化αシヌクレイン検出 既報のバイオマーカー
- 53. DAT SPECT（被殻の経時的集積低下） ３年間の経過中，phenoconversion しなかったiRBD症例 Iranzo et al. Lancet Neurol 2016;15,405-19
- 54. DAT SPECT＋経頭蓋エコー（前向き研究） Iranzo et al. Lancet Neurol 2010;9,1070-7 27 DAT-SPECT 黒質超音波 異常 正常 42 iRBD 15 2.5年経過観察 8 0phenoconversion パーキンソニズム
- 55. 期待されるリン酸化αシヌクレインの検出 Tolosa et al. Brain 2015; 138, 2125-7 唾液腺 顎下腺 胃 大腸 皮膚 星状神経節 傍脊椎 交感神経節 迷走神経 心臓神経叢 腸間膜 交感神経節 腸管神経系 尿生殖器系 副腎 生検で採取可能剖検による評価
- 59. PDに伴うRBDに対するクロナゼパム 1. 海外および日本神経学会のガイドラインで， 0.25-1.0 mg 眠前内服がエビデンスレベルは 高くはないものの第一選択． 2. 有効性はiRBDと同等，治療抵抗例も存在． 3. 副作用として日中の過眠，歩行障害・転倒， SASの増悪が問題になる． Schenck et al. Sleep 2002;25, 120-38
- 60. 1. 海外ではメラトニンも推奨（転倒が少ない）． メラトニン作動薬ラメルテオンの有効例の報告． 2. リバスチグミンも，少数例ながらRBDの頻度を 減少（P = 0.012）． 3. プラミペキソールの有効性も報告されている． 4. 視床下核に対する深部刺激療法は無効． クロナゼパム以外の治療薬 Nomura et al. Intern Med 2013;52, 2123-6 Di Giacopo et al. Mov Disord 2012;27, 559-61 Sasai et al. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19, 153-7 Cicolin et al. Sleep Med 2004;5, 207-10
- 62. 総 括 • RBDはαシヌクレイノパチーに対する病態抑止 療法実現の鍵を握る重要な症候である． • しかしその他の神経変性疾患や器質的疾患， ナルコレプシー，薬剤・中毒などでも生じること を認識し，鑑別診断を行う必要がある．