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- 3. 神経筋症状の頻度と種類 • 神経筋症状の頻度に関しては，2020年に複数の大規模な報告 がなされ，36.4%～57.4%と高頻度にみられる（SARS-CoV-2ウイ ルスは脳や神経に親和性が高い）． • 具体的には，めまい，頭痛，筋障害，嗅覚・味覚障害等がある． • 重症患者では，脳血管障害，脳炎・脳症などの神経合併症を 呈しうる． Mao et al. JAMA Neurol 2020 Romero-Sánchez et al. Neurology 2020 Moro et al. Eur J Neurol 2020
- 4. 神経合併症は年齢により異なる Brain. 2022 Sep 10:awac332. doi: 10.1093/brain/awac332. • 2020年1月～2021年5月まで，世界1507施設で行われた前向き観察研究． 対象は入院し，神経症状・合併症を呈した成人15万8267人，小児2972人． • 成人では脳卒中リスクが上昇し，小児では中枢神経系感染症/痙攣が多い （小児の脳も影響をうける）． 年齢 脳卒中 痙攣 中枢神経感染症
- 5. 神経合併症は 死亡リスクが高い． JAMA Netw Open. 2021;4(5):e2112131. （doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.12 131） • 「COVID-19の神経症状に関するグローバルコンソーシアム研究 （GCS-NeuroCOVID）」および「欧州神経学会Neuro-COVIDレジス トリ（ENERGY）」という2大コホートからの2021年の報告． • 多い神経合併症は，急性脳症（49％），昏睡（17％），脳卒中 （6％）で，死亡と関連した（オッズ比，5.99）．
- 6. 神経合併症はデキサメサゾンと 抗ウイルス薬で減少する Ann Neurol. 19 October 2022 https://doi.org/10.1002/ana.26536 • 英国にて2020年1月から2021年6月の間に入院した18歳以上の 89,297人の患者（重症が64,088人） • 重症患者ではデキサメタゾン，レムデシビル，および併用療法は， 神経合併症の頻度低下と関連した（OR=0.76，0.69，0.54）．
- 8. 急性期の神経症状・合併症が 生じるメカニズム ① ウイルスの脳への直接感染 ② 血管への感染 ③ 血液脳関門の破綻 ④ 血栓形成 ⑤ 自己抗体
- 9. ①ウイルスの脳への直接感染 Lancet Neurol. Oct 5, 2020 （doi.org/10.1016/S1474-4422 (20)30308-2） • COVID-19 43名（51～94歳）の脳病理解剖の検討． • ウイルス蛋白質は脳幹，下部脳幹に由来する脳神経で陽性．
- 10. 脳オルガノイド マウス・モデル ヒト剖検脳 脳への感染能力が 複数の方法により確認された J Exp Med (2021) 218 (3): e20202135. SARS-CoV-2ウイルスの 神経向性（neurotropism）
- 11. ウイルスの中枢神経への直接感染への批判 ① 動物モデルは人工的なものであり，必ずしもヒト のおける病態を反映していない可能性がある． ② 大部分のヒト患者脳のウイルスRNAレベルは， 鼻腔に比べてはるかに低い． ③ ACE2の中枢神経発現は実は乏しい． Brain. April 15, 2021 （doi.org/10.1093/brain/awab148） Front Neurol. 2021 Jan 20;11:573095
- 12. ACE２は側脳室脈絡叢や嗅球等を除き， ほぼ発現していない Front Neurol. 2021 Jan 20;11:573095 • ３つの感染ルートが 想定される． • なぜACE2を欠く中枢 神経の症状が出る？
- 13. ACE2陰性細胞への感染は 細胞膜ナノチューブを使う Sci Adv. Jul 20, 2022 （doi.org/10.1126/sciadv.abo017） ACE2を欠く神経細胞 （SH-SY5Y細胞） ACE2を発現する上皮細胞 （Vero E6細胞） 細胞膜 ナノチューブ ウイルス粒子
- 14. ②ウイルスの血管への感染 血管内皮に認めた ウイルス蛋白 （延髄，橋） Nat Neurosci. Nov 30, 2020 （doi.org/10.1038/s41593-020- 00758-5） 血管の炎症と ACE2の発現 Neuropathol Appl Neurobiol. Nov 29, 2020.（doi.org/10.1111/nan.12677）
- 15. ③血液脳関門の破綻 血管内皮細胞 毛細血管管腔 周皮細胞 サイトカイン 自己抗体 ウイルス 血管内 BBB破綻マーカーS100Bの 一過性上昇（ヒト血清） Nat Med. July 9, 2021. （doi.org/10.1038/s41591-021-01443-1） Eur J Neurol. 2021 28:248-258.
- 16. COVID-19剖検脳での 血液脳関門の構造変化 Eur J Neurol. 02 September 2022 （doi.org/10.1111/ene.15545） 血管基底膜の不規則性，血管内皮密着結合の消失， アストロサイト足突起の減少，AQP4の減少
- 17. ④血栓形成 補体活性化に伴う内皮細胞障害 Brain, awac151, July 5, 2022 （doi.org/10.1093/brain/awac151） 9例の剖検の検討で内皮細胞と凝集血小板に補体の古典経路の 活性化を伴う免疫複合体が確認された． 補体活性化 → 内皮障害・血小板凝集 → 炎症・グリア活性化
- 18. ➄自己抗体 重症の神経合併症を呈した患者CSFによるマウス脳切片の染色 嗅球 中血管 プルキンエ細胞 海馬 グリア リミタンス 神経細胞 核周辺抗原 核小体 Brain Behav Immun. 2021 Mar;93:415-419. • ICU入室患者の検討で，３つの標的抗原が最近同定された．disabled homolog 1 （DAB1），apoptosis-inducing-factor-1（AIFM1），surfeit-locus-protein-1（SURF1）． EBioMedicine. 2022 Sep;83:104211.
- 21. Neuro-PASC の４分類（暫定） Brain. Aug 16, 2021. （doi.org/10.1093/brain/awab302） ①認知・気分・睡眠障害 ②自律神経異常症 ③疼痛症候群 ④運動不耐（疲労）
- 23. 感染1年後のアルツハイマー病の リスクはハザード比 2.03と高い Nat Med. 2022 Sep 22. （doi.org/10.1038/s41591-022- 02001-z） 米国退役軍人省データベース COVID-19患者 15万4068人 健常対照 563万8795人 歴史的対照 585万9621人 12ヵ月後におけるハザード比 全神経学的後遺症 1.42 認知・記憶障害 1.77 アルツハイマー病 2.03
- 24. 持続的な嗅覚障害は 認知症の予測因子である •アルゼンチンにてMHRより成人766名（55〜95歳）を抽出し， 1年間，前向きに追跡した（感染者88.4%，対照11.6%）． •持続的嗅覚障害は感染者の40%であったが，3か月過ぎて 持続する場合，認知機能障害がおよそ1.5倍高くなること が示された． AAIC 2022 (Alzheimer’s Association International Conference)
- 26. 感染4か月半後，感染者では眼窩前頭 皮質などに器質的な変化が生じている． Nature march 7, 2022 （doi.org/10.1038/s41586 -022-04569-5） • UK Biobankに登録された51～81歳で， 感染前後の頭部MRI検査を比較した • 感染者401名と対照384名． (i) 眼窩前頭皮質＊，および海馬傍回の 灰白質厚および組織コントラストの 大幅な減少 (ii) 全脳サイズの大幅な減少 (iii) 対照より顕著な認知機能低下 (iv) これらの変化は，入院患者15名を 除いても確認された． 対照 感染者 ＊味覚・嗅覚を含む感覚，情動，意思決定，ストレス耐性
- 27. 感染から11カ月後に脳の構造的・ 機能的異常が持続している Brain, awac384, https://doi.org/10.1093/br ain/awac384 眼窩前頭皮質と小脳領域間，そして 左右の海馬傍領域間の低結合性 灰白質体積の減少（皮質，辺縁系，小脳 領域），認知機能障害と有意な関連 Long COVID 86名と対照36名 全脳機能的結合解析とVoxel-based morphometry 入院患者でより顕著．ワクチン接種の有無との関連はなし
- 28. 眼窩前頭皮質では組織損傷と 主にアストロサイトに感染を認める Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 30;119(35):e2200960119 （doi.org/10.1073/pnas.22 00960119） • ワシントン大学の報告． COVID-19で死亡した26人から採取 した眼窩前頭領域＊の脳組織で， 5人に組織傷害を認め， 全例でウイ ルス遺伝物質を認めた． • 全細胞の37％がスパイク蛋白陽性， 特にアストロサイトに多かった．
- 29. マカクザルの感染実験で老齢ザルでは 感染が嗅球から眼窩前頭皮質に及ぶ Cell Reports. Oct 12, 2022 （doi.org/10.1016/j.celrep. 2022.111573） 若年 老齢 高解像度顕微鏡
- 30. ヒト剖検例の検索で 嗅神経軸索は損傷している JAMA Neurol. April 11, 2022. （doi.org/10.1001/jamaneurol. 2022.0154）
- 31. 嗅覚伝導路の異常信号は パンデミック当初から報告されていた① 25歳放射線技師，無嗅症発症1日後のMRI所見 ウイルスの嗅球と直回への侵入 JAMA Neurol. May 29, 2020 （doi:10.1001/jamaneurol.2020.2125）
- 32. Neurology 2021, 96; e645-e646 96歳女性 発熱と全身けいれんにて入 院．入院2日前から，嗅覚 消失，意識障害，行動異常． １．直回 ２．前帯状回 ３．第一前頭回極部 ４．梨状皮質 ５．扁桃体 ６．前部海馬 FLAIR 造影効果なし DWI ADC 嗅覚伝導路の異常信号は パンデミック当初から報告されていた②
- 33. • COVID-19は認知症，アルツハイマー病の危険因子であること を認識し，国民に周知する必要がある． • 認知症発症の危険因子として持続的な嗅覚障害がある． • 神経後遺症の機序して，SARS-CoV-2ウイルスが嗅覚伝導路 を伝播した結果生じる眼窩前頭皮質等の障害が注目される． 小括3
- 35. ４つの病態仮説 （2022年4月） Nat Med. 2022;28:911-923 （doi.org/10.1038/s41591-022-01810-6）
- 36. ウイルススパイク蛋白が感染1年後の血漿に認められる 急性COVIDのみ 26名 Long COVID 37名 月 月 月 驚くべきことに，SARS-CoV-2陽性診断から数ヶ月後でも，PASC患者のほぼ65%で S，S1，Nのいずれかが検出された（Sは60%で検出） S1サブユニット スパイク蛋白（S） ヌクレオカプシド（N） medRxiv. June 16, 2022 （doi.org/10.1101/2022.06.14.222 76401）
- 37. 軽度の呼吸器感染でもミクログリア活性化や 海馬の神経新生を障害する． Cell. June 16, 2022 （doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.008） マウス・ヒト軽度の呼吸器感染 ケモカインCCL11（エオタキシン）を含む 若年マウスに老齢マウスの血漿を暴露させると 認知機能障害をきたす（Nature 477, 90–94， 2011） 神経炎症
- 38. ケモカインCCL11（エオタキシン）を含む 若年マウスに老齢マウスの血漿を暴露させると 認知機能障害をきたす（Nature 477, 90–94， 2011） 神経炎症 神経新生の障害 髄鞘化の障害 マウス・ヒト軽度の呼吸器感染 軽度の呼吸器感染でもミクログリア活性化や 海馬の神経新生を障害する． Cell. June 16, 2022 （doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.008）
- 39. SARS-CoV-2ウイルスが脳血管に影響を及ぼす機序 サイトカインの重要性を示唆する 感染ハムスター・ヒト剖検脳研究 サイトカイン発現 → 血液脳関門破綻（IFNγおよびIL-6） → サイトカインや免疫細胞の脳への侵入 → ミクログリア活性化 海馬の神経新生抑制（IL-1βとIL-6） → ブレインフォグ・認知症など神経・精神症状 Soung AL, et al. Brain, 2022;, awac270 （doi.org/10.1093/brain/awac270）
- 40. 網羅的バイオマーカー検索で 血清コルチゾールの半減が見出される medRxiv. Aug 10, 2022. （doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592） Long COVID 患者99名を含む215名の横断研究
- 41. 血清コルチゾール以外にわかった Long COVID群の特徴 medRxiv. Aug 10, 2022. （doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592） • 特定の骨髄球およびリンパ球の集団に顕著な違いがある • SARS-CoV-2ウイルス以外のウイルス，とくにEpstein-Barr ウイルスに対する抗体反応の予想外の増加がある • 自己抗体については有意な差はなし 持続性抗原の存在（持続感染），潜在性ウイルスの再活性化， 慢性炎症の関与が病態として重要と考えられている．
- 42. ADリスク増加はサイトカインが 神経変性を促進する可能性がある Transl Neurodegener. 2022 Sep 11;11(1):40 炎症性サイトカイン （IL1β，IL6，TNFa） ミクログリア 活性化 アストロ サイト 活性化 ACE2受容体への結合と発現抑制 Aβ，タウ凝集 神経変性 Angiotensin II Ang II type 1 R Angiotensin-(1-7) Mas receptor ほかにも ApoE4アリルが神経 炎症を増強する ADの海馬・側頭葉で ACE2発現が増加し， ウイルスとの結合を 増強する等，指摘さ れている． Brain Sci. 2022;12:1405
- 43. SARS-CoV-2ウイルス自体が アミロイドを形成する可能性がある Nat Commun. 2022;13:3387. 構造予測ソフトから見出した RNYIAQVD配列（ORF-6）とILLIIM配列 （ORF-10）がアミロイドを形成した． 神経細胞生存アッセイにて， これらを 培地に混入すると，ORF-6は高度の， ORF-10は中等度のアポトーシスを 誘導した． ただしアミロイドが in vivo で生成され るデータはまだない SARS-C0V-2ウイルス
- 45. ウイルスの持続感染の機序を解明し，臨床試験を 取り仕切る国際組織 LCRI が発足した • 「ウイルス持続感染が long COVID の原因」という仮説を検証する． • とくにウイルスが潜む reservoir （例．HZV；感覚神経節，CMV； マクロファージ，EBV；B細胞）を明らかにすること，病態に基づく 治療薬を開発することが目的である． https://lc19.org/
- 46. Reservoir 候補が報告され始めている 口腔内バイオフィルムとリンパ組織 • ICU患者は，歯周病状態や全身的なウイルス量に関係なく，歯肉縁上およ び歯肉縁下のバイオフィルム（歯垢）にSARS-CoV-2 RNAを保有していた． Gomes SC, et al. J Periodontol. 2022;93:1476-1485. • 扁桃摘出術を受けた48名の小児を調査（2020年10月～2021年9月）， 扁桃組織，アデノイド，鼻腔洗浄液サンプルにおいて12人（25％）にSARS- CoV-2ゲノムを検出（扁桃腺20％，アデノイド16.3％）．CD123+樹状細胞に 最も多く感染を認めた．リンパ組織が reservoirとなり，伝播に重要な 役割を果たす可能性がある． Braz J Otorhinolaryngol. 2022;88:9. doi: 10.1016/j.bjorl.2022.10.016.
- 47. Long COVID 神経症状に対する臨床試験 Nature. 2022 Aug;608(7922): 258- 260（doi.org/10.1038/d41586-022- 02140-w）を一部改変 • 抗ウイルス剤 （モルヌピラビル，ニルマトルビル＋リトナビル，レムデシビル） • COVID-19ワクチン • コルヒチン，ステロイド（コルチゾール），シロリムス • 抗ヒスタミン薬（ファモチジン，ロラタジン） • RSLV-132（RNase-Fc fusion protein；血中を循環するRNAを除去） • 抗うつ剤（ボルチオキセチン） • 抗凝固薬カクテル • 高圧酸素療法（小規模ながらRCTで効果確認）
- 48. • 病態として，reservoir と持続性抗原の存在，潜在性ウイルスの 再活性化，サイトカインによる神経炎症・神経新生の抑制などが 注目されている． • もとから存在したAD病理をCOVID-19が促進する可能性がある． • 現在複数の臨床試験が進行中であるが，とくに抗ウイルス剤や コルチゾール補充が有効かが注目される． ご清聴，どうもありがとうございました！ 小括４