Yoğun tedavilerle talasemili hastaların beklenen yaşam süreleri uzatılmış, bunun yanısıra yeni komplikasyonlar ortaya çıkmıştır. Özellikle son yıllarda talasemili hastalarda tromboembolik (TE) olay insidansının normal popülasyondan daha yüksek olduğu vurgulanmaktadır.

1. Beta Talasemili Hastalarda
Trombotik Risk Faktörleri
PROF.DR.TANSU SİPAHİ

2. Yoğun tedavilerle talasemili hastaların
beklenen yaşam süreleri uzatılmış, bunun
yanısıra yeni komplikasyonlar ortaya çıkmıştır.
Özellikle son yıllarda talasemili hastalarda
tromboembolik (TE) olay insidansının normal
popülasyondan daha yüksek olduğu
vurgulanmaktadır.
Periferal arterial veya venöz trombozlar olduğu
kadar, geçici ve tekrarlayan iskemik serebral
ataklar ve inme atakları tanımlanmıştır.

3. 9 talasemi merkezi
Tromboemboli epizotları:
683 talasemia major → %3.95
52 talasemia intermedia → %9.61
Pignatti ve ark (1998)Pignatti ve ark (1998)
1073 talasemili hasta
Primer ölüm nedeni trombozis %4,1
Pignatti ve ark (2004)Pignatti ve ark (2004)

4. Ölüm Nedenleri
Tüm hastalar (N=1073)
N %
Kalp yetmezliği 133 60.2
İnfeksiyon 15 6.8
Aritmi 15 6.8
Miyokard infarktı 4 1.8
Siroz 9 4.1
Tromboz 9 4.1
Malignensi 8 3.6
Diabet 7 3.2
Kaza 4 1.8
Böbrek yetmezliği 3 1.4
HIV/AIDS 3 1.4
Familyal otoimmün hastalık 2 0.9
Anoreksi 1 0.5
Hemolitik anemi 1 0.5
Trombositopeni 1 0.5
Bilinmeyen 6 2.7
Toplam 221 100
Pignatti CB ve ark. Haematologica 2004Pignatti CB ve ark. Haematologica 2004

5. Birçok ülkeden TM ve TI’lı hastalarda derin
ven trombozu (DVT), pulmoner emboli (PE)
ve tekrarlayan arteriyel oklüzyonlar
bildirilmiştir.
Bazı vakalarda tromboz spontandır ve bilinen
risk faktörü yoktur, bazı hastalarda ise
splenektomi sonrası gelişen trombositoz
venöz tromboz gelişimine neden olmaktadır.

6. Talasemilerde venöz ve arteriyel trombotik
olaylar yeteri kadar önemle dikkate
getirilmemiştir.
Ancak son yıllarda daha özenle üzerinde
durulmaya başlanmış, talasemide
hiperkoagülabilite durumuna açıklık getirmek
amacıyla çeşitli araştırmalar planlanmıştır.

7. Venöz tromboz splenektomili ve düzenli
transfüzyon almayan TI’lı hastalarda daha
fazla görülmektedir.
Az gelişmiş ülkelerde, düzenli transfüzyon
almayan TM’lu hastalarda da VTE riski
fazladır.

8. Çeşitli laboratuvar testleri sonucunda talasemili
hastalarda kronik hiperkoagülabilite durumunun olduğu
bildirilmiştir.
Trombosit aktivasyonunun olduğu ve dolaşımda
agregatların arttığı,
Trombosit ömrünün kısaldığı,
İdrarda TXA2 ve PGI2 atılımının arttığı,
Doğal antikoagülanların (Pr C ve Pr S) plazma
düzeylerinin azaldığı,
TAT kompleksinin arttığı,
Splenektomi sonrası trombosit sayısının arttığı,
KK membran bozukluklarının olduğu gösterilmiştir.

9. Endotel, monosit, granülosit aktivasyonu
Talasemili hastaların serumlarında endotel
adezyon proteinlerinin düzeyleri artmış
İntersellüler adezyon molekülü (ICAM-1)
E-selektin (ELAM-1)
Vasküler hücre adezyon molekülü (VCAM-1)
vWF
Trombomodülin
Endotel aktivasyon ve hasarının göstergesidir.
Br J Haematol 1999Br J Haematol 1999

10. Endotel, monosit, granülosit aktivasyonu
TM ve TI’lı hastaların eritrositlerinin (KK)
normal KK’lere göre endotel hücresine
adezyonunun 10-25 kat arttığı gösterilmiştir.
Aktive olmuş granülositler de bu olaya eşlik
eder. Akciğer hasarını artırırlar.
Lökosit filtrelerinin kullanımı ile akciğer
fonksiyon testlerinde belirgin düzelme
saptanmıştır.

11. Normal Eritrosit Membranı

12. Talasemik KK’lerin
hiperkoagülasyondaki rolleri
Normal KK’lerde membran fosfolipidleri
(fosfotidiletanolamin: PE, fosfotidilserin: PS)
membran iskelet proteinleri (öz. spektrin) ile
interaksiyon gösterirler.
ATP bağımlı olarak dış tabakadan iç membran
tabakasına doğru yer değiştirirler.
Yaşlı KK’lerde dış tabakada yüksek oranda PS
vardır ve bu o hücrenin tanınmasını sağlar ve
hücre, RES tarafından ortadan kaldırılır.

13. Talasemik hastalarda KK’lerin normal
membran fosfolipid asimetrisi bozulmuş ve PS
eksternal membrana doğru yer değiştirmiştir.
Kypers FA ve ark. Blood 1998Kypers FA ve ark. Blood 1998
Talasemik KK’lerin
hiperkoagülasyonda rolleri

14. Talasemik KK’lerin
hiperkoagülasyonda rolleri
Eldor A. Blood 2002Eldor A. Blood 2002
Endotelial aktivasyon Trombus formasyonu Endotelial kargaşa
Düşük plazma protein
C ve protein S
KK adezyon ve
agregasyonu
Fibrin
Trombositler
Fibrinojen
Granülositler ve
monositlerin
aktivasyonu
KK
Doku
faktörü
Protrombinaz
kompleksi

15. Talasemik KK’lerin
hiperkoagülasyonda rolleri
Globin zincirleri denatürasyon ve degradasyona uğrar.
Serbest Fe’e bağlı membran lipid peroksidasyonu, KK
lipidlerinde anormalliğe neden olur.
Membrana bağlı hemikromlar çok artar, membran band
3 proteini oksidasyon sonucu agregasyona uğrar.
KK’ler endotel hücrelerine tutunur.
Ayrıca negatif yüklü fosfolipidler trombin
jenerasyonunu artırırlar, bunun sonucunda fibrinojen –
fibrin oluşumu, trombosit aktivasyonu ve trombus
formasyonuna neden olurlar.

16. TM’lu hastalarda hematolojik parametreler
Parametre No Anormal değerleri
olan hasta sayısı
Yüzde
Trombositopeni 54 18 33.3
Uzamış PT 54 22 40.7
Uzamış aPTT 54 25 46.3
Protein C (%70↓) 42 11 26.2
Protein S (%70↓) 42 12 28.6
AT III (%80↓) 47 22 46.8
Pr C + Pr S 42 1 2.4
Pr C + AT III 42 6 14.3
Pr S + AT III 42 5 11.9
Pr C + Pr S + AT III 42 3 7.1
Naithani R ve ark. Hematology 2006Naithani R ve ark. Hematology 2006

17. Talasemide ve SCD’de hemostatik parametreler
Test β-TM β-TI SCD
Trombosit
Yaşam süresi
Agregasyon
Üriner TXA2
Dolaşımdaki tromb. agg.
CD62, CD63
PF3
PF4, β-TG
Kısa
Bozuk
Yüksek
Var
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Kısa
Bozuk
Yüksek
Var
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Bozuk
Yüksek
Var
Yüksek
Yüksek
Vasküler endotel
Thrombomodulin
ICAM-1
VCAM-1
vWF
E-selektin
Urinary PGI2
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
KK
Annexin V binding
Trombin jenerasyonu
Artmış
Artmış
Artmış
Artmış
Artmış
Artmış
Koagülasyon faktörleri
Faktör II
Faktörler V, VII, X
Düşük
Normal
Düşük
Normal
Koagülasyon
inhibitörleri
Protein C (antijen, aktivite)
Protein S (serbest)
ATIII
HCII
Düşük
Düşük
Normal
Düşük
Düşük
Düşük
Düşük
Düşük
Düşük
Normal
Trombin jenerasyonu
TAT
F1,2
FPA
D-dimer
Yüksek
Normal
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Normal
Yüksek
Yüksek
Eldor A ve ark. Blood 2002Eldor A ve ark. Blood 2002

18. Hastalar
Talasemi majorlu 48 hasta
(25 K, 23 E)
Yaş: 2-29 yıl
(Median 16 yıl)
Splenektomili 15/48

19. Laboratuvar İncelemeleri
Tam kan sayımı, PY
Biyokimya, serum ferritin düzeyi,
Protein C, protein S, antitrombin düzeyleri
Faktör VIII, faktör IX düzeyleri
sEPCR düzeyi
FVL, Protrombin G20210A, MTHFR C677T
mutasyonu, EPCR polimorfizmi

20. Sonuçlar
İstatistik
SPSS 11.0 programı ile değerlendirildi
Ki2
ve Fisher testleri uygulandı

21. Tablo 1. Talasemi Majorlu hastalarda
anormal hematolojik parametreler
Parametre Sayı Anormal değerleri
olan hasta sayısı (n)
Oran
(%)
Protein C eksikliği 34 10 % 29.4
Protein S eksikliği 34 13 %38.2
AT III eksikliği 34 1 %2.9
Protein C ve protein S
eksikliği
34 6 %17.6
Protein C ve AT III eksikliği 34 1 %2.9
Protein S ve AT III eksikliği 34 1 %2.9
Protein C, protein S ve AT
III eksikliği
34 1 %2.9
Artmış FVIII düzeyi 24 2 %8.3
Artmış FIX düzeyi 22 0 0

22. Talasemi Majorlu hastalarda genetik
risk faktörleri
FVL mutasyonu
Heterozigotluk %17, homozigotluk %2
Kontrol (n=70) heterozigotluk %14, homozigotluk %0
Protrombin gen mutasyonu
Heterozigotluk %2
Kontrol (n=70) heterozigotluk %3
MTHFR C677T
Talasemi grubunda….CC %40, CT %52, TT %8
Kontrol grubunda……CC %52, CT %41, TT %5.7
EPCR polimorfizmi talasemili hastalarda (-)

23. Tablo 2. Hasta ve kontrol grubunda
FV1691 G-A polimorfizm insidansı
Genotip N (%) G/G (%) GA (%) AA (%) p OR
Kontrol 70(100) 60(86) 10(14) 0(0) 0.795 0.81
(0.29-2.24)
Hastalar 48(100) 39(87) 8(17) 1(2)

24. Tablo 3. Hasta ve kontrol grubunda
PT20210 G-A polimorfizm insidansı
Genotip N (%) G/G (%) GA (%) p OR
Kontrol 70(100) 68 (97) 2 (3) 1 1.38
(0.1217-15.697 )
Hastalar 48(100) 47(98) 1(2)

25. Tablo 4. Hasta ve kontrol grubunda
MTHFR 677C-T polimorfizm insidansı
Genotip N (%) C/C (%) CT (%) T/T (%) OR p
Kontrol 70(100) 37(52.9) 29(41.4) 4 (5.7) 0.59
(0.28-1.28)
0.24
Hastalar 48(100) 19(40) 25(52) 4(8) 0.51
(0.12-2.28)
0.44

26. Tablo 5. Hasta ve kontrol grubunda
artmış sEPCR düzeyi insidansı
EPCR
düzeyi
n (%) Normal (%) Artmış (%) p OR
Kontrol 61(100) 46(75.4) 15(24.6) 0.34 1.68
Hastalar 43(100) 36(83.7) 7(16.3) (0.62-4.55 )

27. Özet olarak (3)
Geçici trombotik risk faktörlerine (ör. cerrahi,
immobilizasyon, gebelik gibi) maruz kalan
yüksek riskli TI’lı hastalara son yıllarda
antitrombotik tedavi önerilmektedir.
TM’lu hastalarda da akut trombotik olay
geliştiğinde antitrombotik tedavi daha uzun
süre kullanılmalıdır.

28. Sonuç olarak
Talasemili hastalarda TE açısından dikkatli
olunmalı, trombotik olaylar hiperkoagülabilite
durumu ile açıklansa da, hastalar trombotik
risk faktörleri açısından araştırılmalı ve TE
geliştiğinde antitrombotik tedavi daha uzun
süre kullanılmalıdır.