Enfeksiyonlara sistemik yanıt olarak adlandırılan sepsis günümüzde yoğun bakım ünitelerinde en yüksek mortalite nedenidir.

1. SEPSİSTE GENETİK
POLİMORFİZMLER
Prof. Dr. Tansu SİPAHİ

2. Sanal Vaka Sunumu (Yıl 2010)
35 yaşında erkek hasta → acile başvuru
Yakınması: Yan ağrısı ve ateş (3 gündür)
Özgeçmiş ve soygeçmiş: Özellik yok
FM → N: 120/dk → Konfüze
S: 35/dk → Ekstremiteler soğuk
KB: 80/30 mmHg → Sol KVAH (+)
A: 40°C
Lab → BK: 30.000 /mm3
- Abd. USG → sol renal hidronefroz
Laktik asidoz Üreteral obst.
Ac gr → diffüz infiltrasyon
İzlem → - Entübasyon, ventilasyon
- Sıvı tedavisi
- Vazopressör tedavi
- Antibiyotik tedavisi

3. Subkutan silikon çip taşımakta
(Genetik profili kayıtlı, acilde scannerdan geçiriliyor)
- TNF-β2 allel için homozigot
- Protein C geni promotorda allelik variant
(PC düzeyini düşüren allel)
Tedavi: - TNF-a’ya karşı monoklonal antikor
- APC tedavisi
Sonuç: Genetik profile uygun tedavi
Teorik Vaka Sunumu (Yıl 2010)

4. Enfeksiyonlara sistemik yanıt olarak adlandırılan
sepsis günümüzde yoğun bakım ünitelerinde en
yüksek mortalite nedenidir.
Teknolojik, farmakolojik ve cerrahi gelişmeler birçok
hastalıkta klinik seyri düzeltmesine rağmen septik
şokta mortalite rahatsız edecek kadar çoktur.
ABD’de her yıl en az 500 000 sepsis atağı
tanımlanmakta ve bu vakaların %30-50’sinin
kaybedildiği bildirilmektedir.
Son dekadda sepsise bağlı mortaliteyi azaltabilmek
için sepsis fizyopatolojisi ve tedavisi ile ilgili birçok
çalışmalar yapılmış ve yeni tedavi yöntemleri gündeme
gelmiştir.

5. İnfeksiyon Odağı
Bakteriyel Hücre Duvarı Ürünleri
Primer Mediatörler
(TNF, IL-1, IFN, vd)
Endotelial / Lökosit
Moleküler aktivasyonu
Sekonder Mediatörler
(PAF, Eikosanoidler, diğer IL’ler)
ŞOK
MODS
ÖLÜM
ACTH/Endorfin
salınımı
Vazodilatasyon
Endotel Hasarı
Koagülasyon
Aktivasyonu
Kallikrein-kinin
Uyarılması
Kompleman Sistemi
Aktivasyonu
PMN Uyarılması
Kapiller sızıntı ve
endotel hasarı

6. Enfeksiyon
Sistemik inflamatuar cevap sendromu (SIRS)
Hiper / hipotermi
Taşikardi
Takipne
BK ↑ / ↓
Sepsis
SIRS + Hipotansiyon
Ağır Sepsis
Sepsis + Organ disfonksiyonu, hipoperfüzyon
Hipotansiyon
Septik Şok
Ağır sepsis + düzelmeyen hipotansiyon
MODS
(Multiple Organ Disfonksiyon Sendromu)
ÖLÜM

7. Sistemik cevap
SIRS (pro.inf)
CARS (Antiinf.)
MARS (Miks)
C
Kardivasküler
Yetm. (Şok)
H
Homeostaz
A
Apoptozis
O
Organ
Disfonksiyonu
S
Supresyon
(İmmun S.)
Sistemik
pro-infl.
mediatörler
Sistemik
anti-infl.
mediatörler
Lokal
pro-infl.
cevap
Lokal
anti-infl.
cevap
Başlatan olay
(bakteri, viral, travmatik, termal)

8. Enfeksiyonlara İmmün Cevaplar
Enfeksiyonlara cevapta konjenital immün sistem, inflamatuar
sitokinler ve koagülasyon kaskadı birlikte çalışır
hasar
TF
gram-ve
gram+ve
mantar
APC
PAI1
Eksojen
- LPS
- Lipotekoik asid
- Peptidoglikon
- Zymosan
Endojen
-HSPLigandlar
(PAMP)
Sitokinler
IL-10
IL-1
IL-6
TNF
Fibrin pıhtısı
TLR4
NODs CD14
PRR
NFκB
Gen transkripsiyonu
Monosit
NO iCAM
Nötrofil
Trombin
APC
APC
TF
Fibrin

9. PAMP
(Patojen Asosiye
Mikrobiyal Kısım)
Mikroorganizmaları tanıyan reseptörlere bağlanma
(PRR’ler: TLR4, CD14, TLR2, TLR5, TLR6, TLR9, NOD)
NFκB salınımı
Nükleusa translokasyon
Sitokin transkripsiyonu
Proinflamatuar sitokin salınımı
(TNF, IL-1, IL-6)
Anti inflamatuar sitokin salınımı
(IL-10)
Nötrofil aktivasyonu
α-integrin (CD-11)
β2-integrin (CD-18)
(Hücre adezyon kofaktörleri)
Endotel hücrelerine etki
ICAM, VCAM ekspresyonu
Endotele nötrofil adezyonu
Proinflamatuar sitokinler
Endotel hücre aktivasyonu
NO Sentezi artar
Reaktif O2 ara ürünleri
Peroksinitrit oluşumu
Hücre hasarı

10. Bir taraftan endoteldeki bu olaylar meydana gelirken
diğer taraftan koagülasyon aktive olur
Hücresel hasar
Nötrofil adezyonu TF yapımı İnflamatuar sitokinler
Koagülasyon kaskadı
aktivasyonu
Monosit / Endotelin
uyarılması
Trombin yapımı
Fibrin depolanması

11. Damar
hasarı
VWF
Subendotelyal
matriks
PGI2
NO
ADPazlar
Trombosit
adezyonu
Epi
ADP
TXA2
Trombosit agregasyonu
Pıhtı retraksiyonu
Antiplazmin
PAI
Plazminojen Plazmin Fibrinolizis
Hemostatik tıkaç
Pıhtının azalması
Rekanalizasyon
İYİLEŞME
Hücre göçü ve
proliferasyon
FXIII (Transglutaminaz)
Fibrin
Fibrinojen
Trombin
TAFI
Heparin
veya GAGlar
Antitrombin III
Protein C ve S
Trombomodülin
Doku faktörü
yolu inhibitörü
Doku faktörü
IXa
IXa
Xa
VIIIa
Va
Hemostatik Mekanizmalar
VIIa

12. Kompleman Aktivasyonunun Üç Yolu
Klasik
yol
Lektin
yolu
Alternatif
yol
Antikor
C1a
C1r ve
C1s
C4
C2
C4bC2b
MASP 1
MASP 2
MBL
Mikrobiyal
yüzey
H ve I
regülatörleri
C3b
C3
Faktör B
Faktör D
Faktör P
H ve I
regülatörleri
H ve I
regülatörleri C3a
C5a
İnflamasyon
MAC
C5b-C9

13. PAI1
PAI1
PAI1
tPA-PAI-1
kompleks
Fibrinojen Solubl
fibrin
Trombin Faktör
VIII
İnsolubl
fibrin
oluşumu
Cross-linked
fibrin
Fibrin
yıkım
ürünleri
Faktör
XIII
tPAtPA
tPAtPA
tPAtPA
tPAtPA
tPA, uPAtPA, uPA
Protein CProtein C
α2 antiplazminα2 antiplazmin
Plazminojen Plazmin
Fibrin
pıhtısı
PAI1
Plazminojen
aktivasyonu
Fibrinolizis Aktivasyon ve
İnhibisyonu

14. Trombin
oluşumunu
engeller
Endotele monosit
ve nötrofil
yerleşimini inhibe
eder
PAI-1’i inhibe
eder, fibrinolitik
cevabı arttırır
APC’nin Koagülasyon İnhibisyonu
hasar
TF
gram-ve
gram+ve
mantar
APC
PAI1
Eksojen
- LPS
- Lipotekoik asid
- Peptidoglikon
- Zymosan
Endojen
-HSPLigandlar
(PAMP)
Sitokinler
IL-10
IL-1
IL-6
TNF
Fibrin pıhtısı
TLR4
NODs CD14
PRR
NFκB
Gen transkripsiyonu
Monosit
NO iCAM
Nötrofil
Trombin
APC
APC
TF
Fibrin

15. RSV ile temas eden infantRSV ile temas eden infant
Çok hafif nezle
Akkiz RDS
Gram (-) idrar yolu enfeksiyonuGram (-) idrar yolu enfeksiyonu
Tek doz antibiyotik
Septik şok, MODS
N.Menenjitis enfeksiyonuN.Menenjitis enfeksiyonu
Çok az klinik semptom
Birkaç saat içinde ölüm

16. Genetik epidemiyolojik çalışmalar
sepsisin seyrinde güçlü genetik etkiler
olduğunu düşündürmüştür

17. Sorenson ve ark. → (uzun takipler sonucunda)
Enfeksiyonlara verilen cevapta genetik etkiler çok önemlidir. Biyolojik
ebeveyn 50 yaş↓ enfeksiyondan ölmüşse çocukta enfeksiyondan ölme
riski 5.81 kat, KV veya SV olaydan ölmüşse risk 4.52 kat artıyor.
Cooke ve Hill. → Enfeksiyonlar genetik
hastalık değil, ancak enfeksiyonlara verilen
yanıtta genetik variantlar önemlidir.
N Engl J Med
Nat Rev Genet

18. Sepsiste Genetik Polimorfizmler
Gen Polimorfizm Etki
TLR4 Asp 299 Gly Gr(-) enfeksiyon insidansı artar
TLR 2 P 631 H
R 753 Q
Multipl SNPler
Etki ?
LBP Cys 98 Gly
Pro 436 Leu
Sadece erkeklerde risk ↑
Enfeksiyona duyarlılık ?
MBL Codon 52 (Arg / Cys)
Codon 54 (Gly/Asp)
Codon 57 (Gly/Glu)
* Özellikle çocuklarda
meningokoksemiye duyarlılık
Konjenital İmmünite

19. C3 Eksikliği - Opsonizasyon bozulur
- Bakteri fagositozu bozulur
- Bakterilere duyarlılık artar
Faktör D eksikliği Ağır N.menenjitis enfeksiyonu
C5-C9 (LCCD) Eksikliği Sık Gr(-) enfeksiyonlar
Properdin (Faktör P)
Eksikliği Tip I’de
Tip II’de
Tip III’de
X kromozomu
C 2061 T (stop exon 4)
C 2726 T (stop exon 5)
C 3041 G (stop exon 6)
G 827 A (intron 3)
Codon 387 (Tyr/Asp) (exon9)
RR=250
RR=4.7-15
Mortalite artmış
Konjenital İmmünite

20. Sitokinler
İnflamatuar cevapta major sitokin
Geni 6. kromozomda MHC lokusunda tanımlanmış
(6p21.1 – p21.3)
Clas II Clas III
DP DQ DR
Kromozom 6
Sentromer
Clas I
C2, Bf, C4A
C4B, 21-OH
HSP70 TNFα,β B C A
Telomer
1kb
TNF-alfa
Genler
TNF-beta
TNF-α

21. Polimorfizm Sıklık Etki
G-308A TNF 1 (G/G) %68-80
(Promotor) TNF ½ (G/A) %15-25
TNF 2 (A/A) %2-5 Serum TNF-α↑
Kötü seyir
Ölüm riski 3.7 kat
- 238 (G/A)
- 574 (G/A)
- 856 (C/T)
- 862 (C/A)
Etki ?
TNF-α

22. TNF-β (Lenfotoksin A)
Kromozom 6
TNF-β2 allellerini tanımlayan
NcoI polimorfizmi)
TNF-α promotor bölgesi
(TNF A1 ve TNF A2 allellerini tanımlayan
-308 polimorfizmi )
TNF-β’nın ilk intronu (TNF B1 ve
TNF-β
TNF-α
Kromozom Polimorfizm Sıklık Etki
6. kromozom 1. intron G-252A TNFβ1 (G/G) %10
TNF β1/β2 (G/A) %40-48
TNF β2 (A/A) %42-50 TNFα salınımı
↑
Mortalite riski
fazla
→

23. TNF-α ve TNF-β Literatürleri
Referans Allel Vaka Kontrol Vaka Kontrol p
TNF-α promotor bölge
Nadel (1996) G-308A 98
Ölen:18
?
Sağ:80
0.17
0.56
0.16
0.29
NS
0.03
Stuber (1996) G-308A 80
Ölen:41
153
Sağ:39
0.17
0.12
0.19
0.23
NS
NS
Mira (1999) G-308A 89
Ölen:41
87
Sağ:48
0.39
0.52
0.18
0.24
0.002
0.008
Tang (2000) G-308A Ölen:30 Sağ:12 0.40 0.08 <0.05
TNF-β
Stuber (1996) G-252A Ölen:41 Sağ:39 0.54 0.21 0.002
Majetschak (1999) G-252A 54 57 0.63 0.37 0.004
Allel Sıklığı

24. IL – 1 Kompleksi
En potent proinflamatuvar sitokinlerden biri
PAF, PG, NO düzeyi ↑ → Vazodilatasyon → Şok
Bu komplekste 3 protein kodlanır:
IL-1α, IL-1β, IL-1 reseptör antagonisti (IL-1ra)
Kromozom Polimorfizm Sıklık Etki
IL-1β 2. kr.
q14
3953 C/T 3953 C %70-75
3953 T %25-30 Sepsise duyarlılık
↑ Sağkalıma etki Ø
IL-1β -511 C/T
+2018 T
OR:7.78 sağkalım kötü
IL-1βIL-1β
+3953 C/T in
exon 5
Kromozom 2
J Am Cell Surg 2001

25. IL-1ra
IL-1ra 2. kr.
q14.2
2. İntronda
A2 (T 2018 C)
allel
Sepsise duyarlılık ↑→
* TNF–β2 allel ve IL-1ra A2 genotipi birlikte mortalite %100
Crit Care Med 1999; 27: 1330
IL-1raIL-1ra
A1 → 410 bp
A2 → 240 bp
A3 → 500 bp
A4 → 325 bp
A5 → 595 bp
Kromozom 2
Promotor bölge
2. intron
IL-1 aktivite inhibitörü

26. IL-6
Proinflamatuar sitokin
Meningokokal hastalıkta kan düzeyi yüksek
G/G homozigotlarda sepsiste sağkalım iyi
Gen Polimorfizm Etki
7. kr.
Promotor
- 174 G/C
- 579 G
- 572 G
- 174 G
- Meningokokal hastalıkta kötü prognoz
- Sepsis ve Gram (+) enflamasyon riski fazla
- Etki ?

27. IL-10
Antiinflamatuar bir sitokin
Th1 hücre aktivasyonunu ve IFN-γ, IL-1 ve TNF-α
yapımını suprese eder
IL-10 salınımı çok fazla ise immünosupresyon yapıp
mortaliteyi arttırır
Gen Polimorfizm Etki
1. Kromozom -1082 A/G Pnömokok enfeksiyonunda
septik şok gelişmesi
Promotorda
~10 polimorfizm
tanımlanmış
Sepsiste etki?

28. Koagülasyon / Fibrinolizis
insersiyon / delesyon
polimorfizmi
→ tPA düzeyini etkiler
Trombus oluşumu artar
PAI-1
tPA’yı baskılayarak fibrinolizisi inhibe eder
PAI-1 geni promotor bölge polimorfizmleri
Allel sıklığı
4G/4G %24-27
4G/5G %50-53
5G/5G %20-23
PAI-1 çok ↑
Kötü seyir
septik şok ve
menenjit riski
6 kat fazla
→PAI-1PAI-1
PROMOTOR BÖLGE
Kromozom 7
-674 4G DELESYON
5G İNSERSİYON
Doku plazminojen aktivatörü
Enfeksiyonlarda etki bilinmiyor

29. Faktör V Leiden
FV G1691A
(exon 10’da)
Sepsis ve septik şokta birliktelik bulunamamış,
risk artışı gösterilememiş
Meningokokal hastalıkta purpura fulminans ve
trombotik olaylarla birliktelik saptanmıştır (RR:3,1)
Faktör V geni 1q21-q25, 25 exon
Crit Care Med 2004 May; 32(5): s313-9

30. EPCR
Trombin - Trombomodulin kompleksi ile PC
aktivasyonunda rol oynar. PC-EPCR’e bağlanamazsa
PC aktive olmaz.
İnflamasyon ve IL-6 salınımı artar, koagülasyon
aktivasyonu artar.
Gen Polimorfizm Etki
20. kromozom
4. exon
Exon 3’de 23 bp
insersiyon
Promotorda SNP
Tromboz riski ↑
Sepsiste ?

31. Koagülasyonun Düzenlenmesinde
Protein C Yolunun Rolü
Koagülasyonun
Uyarılması
Fragmanlar
SO4
Pro
ProXa
Va
T
PC
PC
TTM
EPCR EPCR
A
P
C
P
A
C
V
VIIIa
Vi
VIIIa
XaVIIIa
IXa
X
X
Va
Va
A
C
PS
VIIIi
S

32. Cathepsin G (CTSG)
Nötrofillerden (azurofilik granül) salınan serin proteazdır (26
kD)
Trombositleri aktive eder
PAI-1 salınımını artırır, tromboza neden olur
Gen Polimorfizm Etki
14. kromozom
q11.2
5 exon
4 intron
G-618 C
G-315 A
C-179 T
Ars 125 Ser
KVH, SVH ta çalışılmış
Sepsiste?
Enfeksiyon ve sepsiste yeterli veri yok

33. ÇALIŞMA
AMAÇ: Çocukluk yaş grubunda oldukça fazla
görülen ve bütün pediatristler için takip ve
tedavi açısından sıkıntılar yaratan, ağır
sepsisli hastalarda klinik, hematolojik
parametreler ve çeşitli genetik
polimorfizmlerin mortalite üzerine etkisini
görmek amacıyla bu çalışma planlanmıştır

34. Bu çalışma, Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesinde
ağır sepsis tanısı alan yaşları 0-14 yıl arasında
değişen 27 kız, 26 erkek toplam 53 çocukta,
prospektif olarak yapılmıştır.
Sepsis tanısı ACCP/SCCM (American College
of Chest Physicians / Society of Critical
Care Medicine) konsensus raporundaki
kriterlere uygun olarak konmuştur
MATERYAL-METOD

35. Bu kriterler
1. Klinik olarak bir enfeksiyon varlığı
2. Vücut ısısı 38°C ↑ veya 36° ↓
3. Taşikardi (infant için 160/dk ↑
çocuklar için 150/dk ↑
büyükler için 90/dk ↑)
4. Takipne veya PaCO2’nin 32 mmHg ↓ veya mekanik ventilatör
ihtiyacının olması
5. Lökosit sayısının 4000/mm3
↓ veya 12.000/mm3
↑ olması veya
genç hücre oranının %10 ↑ olması
6. Hipotansiyon ya da hipoperfüzyon bulgularının varlığı
Kronik karaciğer, böbrek, akciğer, konjenital kalp hastalığı, metabolik
hastalığı olan, immün yetmezliği olan ve kanser tanısı olan hastalar
çalışmaya alınmamıştır.

36. Değerlendirilen Parametreler
Tam kan sayımı, periferik kan yayması
Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri
Arteriyel kan gazları
CRP, PT, aPTT, Fibrinojen ve D-dimer düzeyleri
TNFα-308G/A polimorfizmi
EPCR mutasyonu
Cathepsin G (N125S)
IL-6-174 G/C polimorfizmi
Faktör V 1691 G/A mutasyonu
PAI-1 polimorfizmleri çalışılmıştır.

37. İstatistiksel Yöntemler
SPSS for Windows 9.0 paket programı
Mann-Whitney U Testi
Chi-Square Testi
Spearman Rank Korelasyon Analizi
Odds Ratio hesaplanmıştır

38. Hastalar yaşayanlar ve ölenler şeklinde
ayrılmış, hem her iki grubun verileri kendi
aralarında karşılaştırılmış, hem de kontrol
grubunun genetik polimorfizmleri ile
hastaların polimorfizmleri karşılaştırılmıştır.
BULGULAR

39. Yaşayan ve ölen hasta grupları arasındaki klinik ve laboratuvar
parametrelerin ortalama değerlerinin karşılaştırılmaları
Parametreler ÖLEN (N=19)
X±SD
YAŞAYAN (N=34)
X±SD P
Yaş (ay) 21.02±31.91 37.54±57.86 >0.05
Cinsiyet (E/K) 8/11 18/16 >0.05
Enfeksiyon Kaynağı
Toplum, n (%)
Hastane, N(%)
12 (28.6)
7 (63.6)
30 (71.4)
4 (36.4)
<0.05
Hastanede Yatış Süresi (gün) 12.09±14.40 24.44±17.42 <0.001
BK (x103
/mm3
) 15.71±13.76 20.71±14.88 >0.05
BK sayısı, n(%)
<10.000/mm3
>10.000/mm3
10 (52.6)
9 (47.4)
7 (20.6)
27 (79.6)
<0.05
Trombosit sayısı (x10mm3
) 151.52±141.01 133.05±151.44 >0.05
Trombosit sayısı, n(%)
<100.000/mm3
>100.000/mm3
9 (47.4)
10 (52.6)
20 (58.8)
14 (41.2)
>0.05
CRP, (mg/L) 81.21±76.21 111.76±92.82 >0.05
Fibrinojen düzeyi (mg/dl) 172.36±189.74 385.91±267.77 <0.01
Fibrinojen düzeyi, n(%)
<100
101-200
>200
9 (47.4)
4 (21.1)
6 (31.6)
3 (8.8)
6 (17.6)
25 (78.5)
<0.01
D-Dimer (µ/l)
<2000
>2000
9 (32.1)
10 (40)
19 (67.9)
15 (60)
>0.05

40. TNF-α (-308
G/A)
TNF-α (-308
G/A)
Genotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR
Kontrol 77 (100) 70 (91) 7 (9) - 0.045 - 2.42
Hasta 53 (100) 42 (79.2) 11 (20.8) - 0.103 0.059 (0.91-6.49)
TNF-α (-308
G/A)
TNF-α (-308
G/A)
Genotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR
Kontrol 77 (100) 70 (91) 7 (9) - 0.045 - -
Yaşayan 34 (100) 27 (79.4) 7 (20.6) - 0.102 0.06
2.26
(0.73-6.95)
Ölen 19 (100) 15 (79) 4 (21) - 0.105 0.15
2.31
(0.61-8.73)

41. IL6 – 174 G/CIL6 – 174 G/C
Genotip n (%) GG (%) GC (%) CC (%) C SIKLIĞI P OR
Kontrol 77 (100) 52 (67.5) 19 (24.7) 6 (7.8) 0.2 0.235 1.28
Hasta 44 (100) 26 (59.1) 14 (31.8) 4 (9) 0.25 (0.58-2.82)
IL6 – 174 G/CIL6 – 174 G/C
Genotip n (%) GG (%) GC (%) CC (%) C SIKLIĞI P OR
Kontrol 77 (100) 52 (67.5) 19 (24.7) 6 (7.8) 0.2 -
Yaşayan 29 (100) 17 (58.7) 9 (31) 3 (10.3) 0.25 0.235
1.25
(0.51-3.09)
Ölen 15 (100) 9 (60) 5 (33.3) 1 (6.7) 0.23 0.428
1.35
(0.43-4)

42. PAI-1PAI-1
Genotip n (%) 4G/4G (%) 4G/5G (%) 5G/5G (%) OR (4G/4G)
Kontrol 113 (100) 28 (24.8) 57 (50.4) 28 (24.8) 2.2
Hasta 42 (100) 23 (54.8) 14 (33.3) 5 (11.9) (1.1-4.2)
PAI-1PAI-1
Genotip n (%) 4G/4G (%) 4G/5G (%) 5G/5G (%) P (4G/4G) OR
Kontrol 113 (100) 28 (24.8) 57 (50.4) 28 (24.8) - -
Yaşayan 28 (100) 17 (60.7) 8 (28.6) 3 (10.7) 0.001
2.45
(1.17-5.08)
Ölen 14 (100) 6 (42.8) 6 (42.8) 2 (14.4) 0.05
1.72
(0.61-4.9)
P=0.005 P=0.112 P=0.046

43. FV 1691 G-AFV 1691 G-A
Genotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR
Kontrol 77 (100) 70 (91) 7 (9) - 0.045 - 1.24
Hasta 53 (100) 47 (88.7) 6 (11.3) - 0.056 0.92 (0.39-3.9)
FV 1691 G-AFV 1691 G-A
Genotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR
Kontrol 77 (100) 52 (91) 7 (9) - 0.045 - -
Yaşayan 34 (100) 30 (88.2) 4 (11.8) - 0.058 0.94
1.29
(0.35-4.7)
Ölen 19 (100) 17 (89.5) 2 (10.5) - 0.052 0.79
1.15
(0.22-6.02)

44. EPCR MutasyonuEPCR Mutasyonu
Genotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + Sıklık P OR
Kontrol 160 (100) 158 (98.75) 2 (1.25) - 0.006 - 5.33
Hasta 45 (100) 42 (93.3) 3 (6.7) - 0.033 0.08 (0.86-32.9)
EPCR MutasyonuEPCR Mutasyonu
Genotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + Sıklık P OR
Kontrol 160 (100) 158 (98.75) 2 (1.25) - 0.006 -
Yaşayan 29 (100) 27 (93.1) 2 (6.9) - 0.034 0.113
5.5
(0.74-40.7)
Ölen 16 (100) 15 (93.75) 1 (6.25) - 0.031 0.249
5
(0.42-58.2)

45. CATHEPSİN-G (N 125 S)CATHEPSİN-G (N 125 S)
Genotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + (%) G SIKLIĞI P OR
Kontrol 53 (100) 49 (92.4) 4 (7.5) - 0.04 - 1.1
Hasta 48 (100) 44 (91.7) 4 (8.3) - 0.04 0.81 (0.26-4.7)
CATHEPSİN-G (N 125 S)CATHEPSİN-G (N 125 S)
Genotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + (%) G SIKLIĞI P OR
Kontrol 53 (100) 49 (92.5) 4 (7.5) - 0.04
Yaşayan 32 (100) 29 (90.6) 3 (9.4) - 0.046 0.90
1.2
(0.26-5.9)
Ölen 16 (100) 15 (93.7) 1 (6.25) - 0.031 0.71
0.82
(0.08-7.94)

46. TARTIŞMA
A. Klinik ve Hematolojik Parametreler
1. Hastanın yaşı sepsis prognozunu etkileyen
faktörlerden birisidir. Yaş küçüldükçe mortalite riski
artmaktadır.
2. Hastane kaynaklı enfeksiyonlarda mortalite anlamlı
olarak yüksek bulunmuştur (p<0.05)
3. BK sayısının 10.000/mm3
altında olmasının mortaliteyi
arttırdığı ancak trombosit sayısının bir fark
oluşturmadığı saptanmıştır.
4. Ort. fibrinojen değeri 100 mg/dl’nin altına düştükçe
mortalite anlamlı olarak artmaktadır (p<0.001)
5. Organ yetmezliği gelişen hastalarda mortalite
belirgin olarak artmıştır (p<0.05)

47. TARTIŞMA
B. Gen polimorfizmleri
1. TNF-α (-308 G/A) polimorfizmi, hasta grubunda %20.8 iken
kontrol grubunda %9 bulunmuştur. Bu polimorfizmin taşınması
2 kat risk oluşturmuştur OR:2.28 (0.83-6.26). Yaşayan ve ölen
hasta gruplarında allel sıklığı açısından anlamlı fark
bulunamamıştır (p<0.05).
2. IL-6 (-174G/C) polimorfizmi açısından hasta ve kontrol grubu
arasında; ayrıca yaşayan ve ölen hasta grupları arasında
anlamlı fark saptanamamıştır (p>0.05) OR:1.28 (0.58-2.82).
3. PAI-1 4G/4G polimorfizmi hasta grubunda 2.2 kat risk
oluşturmuştur. OR:2.2 (1.1-4.2) Kontrol grubu ile
kıyaslandığında anlamlı derecede yüksek bulunmuştur
(p=0.004). Literatürde de 2-5.9 kat risk bulunmuştur. Bu
polimorfizmin prognoza etkisinde fark gösterilememiştir.

48. TARTIŞMA
4. FV1691 G/A polimorfizmi açısından kontrol ve hasta
grupları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır (p>0.05)
OR:1.24 (0.39-3.9). Bu da literatürle uyumlu görülmektedir.
5. EPCR mutasyonu heterozigotluğu kontrol grubunda %1.25,
hasta grubunda %6.7 olarak daha yüksek bulunmuştur.
İstatistiksel olarak anlamlı görülmemiş (p=0.08), ancak bu
mutasyonun olması, septik şok riskini 5 kat arttırmıştır.
OR:5.33 (0.86-32.9)
Yaşayan ve ölen hasta grupları arasında ise fark
bulunmamıştır. Literatürde bu konuda veri bulunamamıştır.
6. Cathepsin G (N 125 S) polimorfizmi açısından kontrol ve
hasta grubunda, ayrıca yaşayan ve ölen hastalar arasında
da anlamlı bir fark bulunamamıştır (p>0.05).

49. SONUÇ
Sepsise duyarlılıkta genetik polimorfizmlerin
çalışılması sepsis ve septik şok tedavisinde
önemli bir gelişmeye yol açacak mı?
Hücresel fonksiyonların genetik kontrolü
hakkındaki bilgiler, hastalık fenotiplerini
önlemek ve tedavi etmek amacıyla gelecekte
stratejiler oluşturmayı sağlayacaktır.

50. Teşekkür
Prof. Dr. Nejat AKAR ve
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Moleküler Genetik Bilim Dalı Çalışanları