Çocukarda hemofililer ve faktör eksiklikleri

1. ÇOCUKLUK ÇAĞINDAÇOCUKLUK ÇAĞINDA
HEMOFİLİLERHEMOFİLİLER
DR. BARIŞ YILMAZDR. BARIŞ YILMAZ
Pazar 22.Şubat.2015Pazar 22.Şubat.2015

2. Hemostaz BozukluklarıHemostaz Bozuklukları
•Damar hastalıkları
• HSP, diğer vaskülitler
•Platelet hastalıkları
• Thrombositopeni,Plt fonk. Boz.
•Faktör hastalıkları
• Hemofililer

3. HemoHemofilifili
Kongenital defektKongenital defekt
FaFaktörktör VIII (HemoVIII (Hemofilifili A)A)
Ya daYa da
FaFaktörktör IX (HemoIX (Hemofilifili B)B)

4. TarihçeTarihçe

5. Tanımlar ve SıklıkTanımlar ve Sıklık
• HemoHemofilifili AA 11//10,00010,000
• Klasik hemofiliKlasik hemofili
• FaFaktörktör VIIIVIII eksikliğieksikliği
• HemoHemofilifili BB 11//40,00040,000
• ChristmasChristmas hastalığıhastalığı
• FaFaktörktör IXIX eksikliğieksikliği
• HemoHemofilifili CC
• FaFaktörktör XIXI eksikliğieksikliği

6. Kalıtsal GeçişKalıtsal Geçiş
• X- Linked ReX- Linked Ressesifssesif
• GenGen bölgesibölgesi Xq 28 – HemoXq 28 – Hemofili Afili A
• GenGen bölgesibölgesi Xq 27.2 – HemoXq 27.2 – Hemofilifili BB
• Bu genlerdeBu genlerde SporadiSporadikk mutamutasyonsyon 20-30%20-30% !!
..

7. GenetikGenetik
• Hemofili A > 2100Hemofili A > 2100
• http://www.factorviii-db.org/http://www.factorviii-db.org/
• Hemofili B> 1100 genetik defektHemofili B> 1100 genetik defekt
• http://www.factorix.org/http://www.factorix.org/
• Ağır hemofili A vakalarında %45 intron 22Ağır hemofili A vakalarında %45 intron 22
inv,inv,
• Hemofili B , %75 i missense mutHemofili B , %75 i missense mut

8. Faktör VIII ve IX YapısıFaktör VIII ve IX Yapısı

10. 2100 den fazla mutasyon kliniğin
yansımasını oluşturur
Genotip & Fenotip ilişkisi her zaman
korele değildir
Diğer hemostatik denge unsurları
( (Protein C, S , AT vb)

13. FizyolojiFizyoloji
• F VIIIF VIII ;; glglikikoprotein prooprotein prokkofaofakktortor vasküler endotelyumdavasküler endotelyumda
sentezlenir, depolanır ve kan akımına salınırsentezlenir, depolanır ve kan akımına salınır
• Kanda dolaşırkenKanda dolaşırken von Willebrand favon Willebrand fakkttöör (vWF, F VIIIr (vWF, F VIII
bağlayıcı antijenbağlayıcı antijen)) ile bağlanarak stabil komplex oluşturur.ile bağlanarak stabil komplex oluşturur.
• TThrombinhrombin ya daya da factor Xa,factor Xa, ile aktive olduğunda Faktör IXile aktive olduğunda Faktör IX
ile komplex oluşturarak F IX>>> FIXaile komplex oluşturarak F IX>>> FIXa
• F Ixa >>> F Xa ve F Va >>> thrombin artışıF Ixa >>> F Xa ve F Va >>> thrombin artışı

14. FİZYOLOJİFİZYOLOJİ
• FVIII PRIMER OLARAKFVIII PRIMER OLARAK
ENDOTELYUM VE PLTENDOTELYUM VE PLT
LERDE SENTEZLENİR. KCLERDE SENTEZLENİR. KC
HASTALIKLARINDANHASTALIKLARINDAN
ETKİLENMEZETKİLENMEZ
• PRT C VE FIX aPRT C VE FIX a
TARAFINDAN DOLAŞIMDANTARAFINDAN DOLAŞIMDAN
TEMİZLENİR.TEMİZLENİR.

16. PathoPathofizyolojifizyoloji
• FaFaktöktör VIIIr VIII iki komponentten oluşuriki komponentten oluşur
• Factor VIII antigen ( F VIII-Ag)Factor VIII antigen ( F VIII-Ag)
• Factor VIIIFactor VIII koagulant aktivitekoagulant aktivite ( F VIII-C)( F VIII-C)
• NormalNormalde F VIII-Ag = F VIII-Cde F VIII-Ag = F VIII-C
• Taşıyıcılarda F VIII-Ag normal ikenTaşıyıcılarda F VIII-Ag normal iken
aktivite azalmıştır.aktivite azalmıştır.

17. HemophiliaHemophilia

18. HemoHemofili Klinikfili Klinik

19. Hastalığın DerecesiHastalığın Derecesi -- KKlinilinikk
DeDerecerece F VIIIF VIII
düzeyi/aktivitesidüzeyi/aktivitesi
SSemptomlaremptomlar
HafifHafif 5 - 30%5 - 30%
> 0.05 to 0.25 IU / ml> 0.05 to 0.25 IU / ml
• AsAsemptomatikemptomatik
• Diş çekiminden sonra uzamış kanama.Diş çekiminden sonra uzamış kanama.
• Ağır cerrahi ya da travma sonrasındaAğır cerrahi ya da travma sonrasında
kanamakanama
OrtaOrta 1 - 4%1 - 4%
> 0.01 to 0.05 IU / ml> 0.01 to 0.05 IU / ml
• Hafif , orta kanamaHafif , orta kanama
AğırAğır < 1%< 1%
< 0.01 IU / ml< 0.01 IU / ml
• Musküloskeletal kanamalarMusküloskeletal kanamalar
• Ağır mukozal kanamalar.Ağır mukozal kanamalar.
• Ağır umbikal kordon kanamasıAğır umbikal kordon kanaması
• Sünnet sonrassı ağır, uzun kanamaSünnet sonrassı ağır, uzun kanama
• IntraIntrakranial Kanamakranial Kanama
• Hafif travmaya sekonder kanamaHafif travmaya sekonder kanama

20. Spontan kanamalarda klinikSpontan kanamalarda klinik
• Derin ve geniş ekimozlarDerin ve geniş ekimozlar
• Eklem ağrısı, şişliğiEklem ağrısı, şişliği
• Açıklanamayan kanama ve çürüklerAçıklanamayan kanama ve çürükler
• İdrar ve/veya dışkıda kanİdrar ve/veya dışkıda kan
• Küçük travma, kesi, diş çekimi gibi durumlardaKüçük travma, kesi, diş çekimi gibi durumlarda
durdurulamayan kanamalardurdurulamayan kanamalar
• Görünür bir sebep olmaksızın burun kanamasıGörünür bir sebep olmaksızın burun kanaması
• Eklem hareketlerinde azalma, eklem boşluğununEklem hareketlerinde azalma, eklem boşluğunun
daralmasıdaralması

21. Hemofilide acil bulgu ve semptomlarHemofilide acil bulgu ve semptomlar
• Ani ağrılı eklem şişliği, büyük eklemlerde ağrıAni ağrılı eklem şişliği, büyük eklemlerde ağrı
• Yaralanma , sonrası kanamaYaralanma , sonrası kanama
• Şiddetli başağrısıŞiddetli başağrısı
• Tekrarlayan kusmalarTekrarlayan kusmalar
• Aşırı yorgunlukAşırı yorgunluk
• Ense-boyun ağrısıEnse-boyun ağrısı
• Çift görmeÇift görme
• Şiddetli bel ve sırt ağrısıŞiddetli bel ve sırt ağrısı

22. Hedef eklem ve hemofilikHedef eklem ve hemofilik
artropatiartropati
• 6 ayda 4 ve üzeri kanama (ABD)6 ayda 4 ve üzeri kanama (ABD)
• 3 ayda üç kanama (Kanada)3 ayda üç kanama (Kanada)

25. • USG-MRGUSG-MRG
• HEMATOLOJİK TEDAVİ (F VIII-IX)HEMATOLOJİK TEDAVİ (F VIII-IX)
• ARTROSENTEZARTROSENTEZ
• KRIOTERAPİKRIOTERAPİ
• AĞRI KONTROLÜAĞRI KONTROLÜ
• ARTERİAL EMBOLİZASYONARTERİAL EMBOLİZASYON
• FİZYOTERAPİFİZYOTERAPİ

26. AĞRI KONTROLÜAĞRI KONTROLÜ

27. Proflaksi tanımlarıProflaksi tanımları

29. DiagnosisDiagnosis
• PlateletPlatelet sayısı normalsayısı normal
• Anemi –Anemi – kan kaybına bağlıkan kaybına bağlı
• CT, PTT –CT, PTT –
• FaFaktöktör VIIIr VIII ya daya da FaFakkttöör IXr IX
• Direk ölçümDirek ölçüm
• MMixingixing çalışması (çalışması ( normal plasmanormal plasma veve adsorbeadsorbe
plasmaplasma))

30. Karışım TestleriKarışım Testleri
• Normal serum içeriği : F IX, X, XI, XII
• Adsorbe plasma içeriği : F V, VIII, XI, XII
normal serumnormal serum ile aPTTile aPTT
düzelir fakatdüzelir fakat adsorbedadsorbed
plasmaplasma ile düzelmez iseile düzelmez ise
F IXF IX eksikliğieksikliği
(Hemo(Hemofifili B)li B)
adsorbed plasmaadsorbed plasma ile aPTTile aPTT
düzelir,düzelir, fakatfakat normalnormal
serumserum ile düzelmez iseile düzelmez ise
F VIIIF VIII eksikliğieksikliği
(Hemo(Hemofifili A)li A)

32. İzlemİzlem
• hedeflerhedefler::
• Kanama epizodlarından koruma veKanama epizodlarından koruma ve
tedavisitedavisi
• Komplikasyonların tedavileriKomplikasyonların tedavileri
• RehabilitaRehabilitasyonsyon

33. Kanamadan korumakKanamadan korumak
• Keskin kenarlı oyuncakların uzaklaştırılmasıKeskin kenarlı oyuncakların uzaklaştırılması
• Künt, yumuşak oyuncaklarKünt, yumuşak oyuncaklar
• Beşik yada yatağın yumuşak dolgu malzemesi ileBeşik yada yatağın yumuşak dolgu malzemesi ile
hazırlanmasıhazırlanması
• Uygun mobilyalarUygun mobilyalar
• Diz dirsek eklem koruyucuları, uygun başlıklarDiz dirsek eklem koruyucuları, uygun başlıklar
• Vurdulu kırdılı spor ve oyunlardan kaçındırmakVurdulu kırdılı spor ve oyunlardan kaçındırmak
• Yumuşak ve süngerimsi diş fırçasıYumuşak ve süngerimsi diş fırçası
• Kanama semptomları konusunda çok iyiKanama semptomları konusunda çok iyi
bilgilendirmekbilgilendirmek

34. Tedavi SeçenekleriTedavi Seçenekleri
• Taze Tam KanTaze Tam Kan
• Tam plazmaTam plazma
• TDPTDP
• CryoprecipitatCryoprecipitat
• FF VIIIVIII konsantreleri,konsantreleri, F VIIIF VIII
rekombinant ürünlerrekombinant ürünler
• HamsterHamster kültürükültürü
• ImmunoImmuno--affinitaffinitii puripuriyeye
edilmiş.edilmiş.

35. ReplaReplasman Tedavisisman Tedavisi
 Eksik olan faktör , periferik venden yavaşEksik olan faktör , periferik venden yavaş
puşe yoluyla 30-45 sn de IV verilirpuşe yoluyla 30-45 sn de IV verilir
 Tüm preparatlar set olarak verilirTüm preparatlar set olarak verilir
 Bu setler genellikle kapalı sistemlerdirBu setler genellikle kapalı sistemlerdir

36. ReReplasman Tedavisiplasman Tedavisi
• komplikasyonlarkomplikasyonlar
• Ab gelişimiAb gelişimi
• %% 2020 ağırağır hemohemoffili Aili A veve %% 11 ağırağır hemohemoffili Bili B
• Viral infeViral infeksiyonlarksiyonlar
• Artmış eklem ve kas kanamaları. Önlem alınmazArtmış eklem ve kas kanamaları. Önlem alınmaz
ise kalıcı hasarise kalıcı hasar

37. ReplaReplasman Tedavisisman Tedavisi
• TDPTDP (ÖNERİLMEZ!)(ÖNERİLMEZ!)
• FF VIIIVIII ve ve yave ve ya Factor IXFactor IX
• 1 Unit1 Unitee TDTDP = 200 unitP = 200 unitee F-VIIIF-VIII ya daya da F - IXF - IX
• KKryopreryopressipitatipitat tek donörden elde edilir,tek donörden elde edilir, F- VIII,F- VIII,
vonWillibrand FavonWillibrand Fakktortor veve fibrinofibrinojjenen
• 1 Unit1 Unite Ke Kryopreryopressipitat = 100 unitipitat = 100 unitee F-VIIIF-VIII ya daya da
F – IXF – IX
Her bir Factor VIII ya da IX = aktivitesi 1 ml normal plasma

38. ProProflaktikflaktik TTedaviedavi
• Cerrahi sırasındaCerrahi sırasında
• Travma sonrasındaTravma sonrasında
• Prophylaxis Versus on DemandProphylaxis Versus on Demand
Treatment for Children WithTreatment for Children With
Hemophilia AHemophilia A????????

39. Plazma kökenli faktör 8 ürünleriPlazma kökenli faktör 8 ürünleri

40. Rekombinant faktör 8 ürünleriRekombinant faktör 8 ürünleri

42. RODIN STUDY-AGU 2013RODIN STUDY-AGU 2013

43. Faktör 9 preparatlarıFaktör 9 preparatları

44. Doz HesaplamaDoz Hesaplama
• 20 U / kg20 U / kg faktörfaktör –– faktör düzeyinifaktör düzeyini ~~
0.5 ml0.5 ml ya daya da %% 5050
KLİNİK Faktör VIII
Hedefi
MinorMinor kanamakanama
((dirsek el bileği vbdirsek el bileği vb))
%% 20 – 4020 – 40
Major kanamalarMajor kanamalar
(hayatı tehdit eden kanamalar, IKK ,(hayatı tehdit eden kanamalar, IKK ,
kalça , iliopsoas vb)kalça , iliopsoas vb)
80-80-100% (100 U/ml)100% (100 U/ml)

45. Verilecek faktör Miktarı
( F VIII için) = (Hedef
faktör düzeyi- Hastanın
faktör düzeyi) x Kg / 2

46. tedavitedavi
• Faktörlerin yarı-ömürleriFaktörlerin yarı-ömürleri::
F VIII F IX
1. doz 6-8 saat 4-6 saat
İzleyen dozlarda 8-12 saat 18-24 saat

47. Faktör dışı ilaçlarFaktör dışı ilaçlar
• EACAEACA ((εε –amino caproic acid):–amino caproic acid):
• Fibrinolizis inhibitörü. Fibrin yıkımını engellerFibrinolizis inhibitörü. Fibrin yıkımını engeller
• Contraindication :Contraindication : Üriner sistem kanamalarıÜriner sistem kanamaları

48. Faktör dışı ilaçlarFaktör dışı ilaçlar
• DesmopressinDesmopressin ::
• DDAVPDDAVP depolanmışdepolanmış factor VIIIfactor VIII ++ von Willebrand factorvon Willebrand factor salınımınısalınımını
arttırırarttırır
• HAFİF-ORTA HEMOFİLİDE DAHA ETKİNHAFİF-ORTA HEMOFİLİDE DAHA ETKİN
Von Willebrand factorVon Willebrand factor F VIII stabilizan faktördür.F VIII stabilizan faktördür.
• Veriliş yoluVeriliş yolu : Injection: Injection veyaveya Nasal spray.Nasal spray.
 Kullanımı: Eklem kanamalarında tek başına etkin değilKullanımı: Eklem kanamalarında tek başına etkin değil
 özellikle mukoza kanamalarındaözellikle mukoza kanamalarında
 TAŞİFLAKSİTAŞİFLAKSİ

49. DDiğer ilaçlariğer ilaçlar
• Danazol :Danazol :
• Fibrin glue :Fibrin glue :KANAMA KONTROLÜKANAMA KONTROLÜ
AMACIYLA KULLANILABİLİRAMACIYLA KULLANILABİLİR..

50. KomplikasyonlarKomplikasyonlar
• Hastalığa bağlıHastalığa bağlı
• ArtArtropati- hedef eklemropati- hedef eklem
• Eklem yıkımıEklem yıkımı
• Tedaviye bağlıTedaviye bağlı
• Hepatit CHepatit C
• AllerAllerjikjik reareaksksiiyyononlarlar
• HemolHemoliziz
• HIVHIV bulaşıbulaşı
• ThrombThrombozoz

51. İnhibitör sorunuİnhibitör sorunu
• %10-30 hastada inhibitör gelişir%10-30 hastada inhibitör gelişir
((Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitorsWight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: ain haemophilia A: a
systematic review. Haemophilia.systematic review. Haemophilia. 2003;9:418-435.)2003;9:418-435.)
Genetik faktörler (HLA, IL-1,6, TNF vs)Genetik faktörler (HLA, IL-1,6, TNF vs)
Aile öyküsüAile öyküsü
F VIII mutasyon tipi (Large del, int 1-22)F VIII mutasyon tipi (Large del, int 1-22)
Etnik kökenEtnik köken
Bethesda UnitesiBethesda Unitesi

54. FEIBAFEIBA

55. İnhibitör + Hemofili tedavisiİnhibitör + Hemofili tedavisi

56. NovoSevenNovoSeven

57. İnhibitör + Hemofili tedavisiİnhibitör + Hemofili tedavisi

58. • EKLEM KANAMALARINDA BENZEREKLEM KANAMALARINDA BENZER
ETKİNLİKTEETKİNLİKTE

59. FAKTÖRLERİN KARŞILAŞTIRILMASIFAKTÖRLERİN KARŞILAŞTIRILMASI

60. Uzun dönem de YönetimUzun dönem de Yönetim
Genetik danışmaGenetik danışma
Multidisipliner izlemMultidisipliner izlem
Hemofili merkezleriHemofili merkezleri
Antenatal izlemAntenatal izlem