OHA li hastalarda trombozla birlikte büyük damar tıkanmaları sonucu trombotik inme gelişmesi oldukça sık bildirilmiştir.

1. TALASEMİ ve ORAK HÜCRE ANEMİSİNDE
HİPERKOAGÜLABİLİTE, İZLEM, ÖNLEM ve
TEDAVİ
(5.Uluslararası Talasemi Yaz Okulu,
20-24 Nisan 2008, Antalya)
Prof. Dr. Tansu SİPAHİ
Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi
Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı

2. PLANPLAN
Talasemi ve OHA’de hiperkoagülasyon
Talasemi ve OHA de hiperkoagülabilite ve
TE’nin tarihçesi, insidansı
Hiperkoagülabilitenin patogenezinde rol
oynayan faktörler
Tedavi yaklaşımları
Kliniğimizde izlediğimiz hastaların verileri

3. Talasemi ve Orak Hücre anemisi(OHA)
dünyada en sık rastlanan herediter hemolitik
anemiler
Fizyopatolojileri farklı
Birçok klinik tabloları benzer
Ör. Trombotik komplikasyonlar
(Arteriyel ve venöz trombozlar)

4. OHA li hastalarda trombozla birlikte büyük
damar tıkanmaları sonucu trombotik inme
gelişmesi oldukça sık bildirilmiştir.
OHA li hastalardaki otopsi serilerinde yeni
ve eski pulmoner vasküler trombuslar
gösterilmiştir.
Prengler ve ark. Ann Neurol 2002
Adedeji ve ark. Arch Pathol Lab Med 2001
Prengler ve ark. Ann Neurol 2002
Adedeji ve ark. Arch Pathol Lab Med 2001

5. USA de çok yeni bir seride OHA de
40 yaşın altındaki hastalarda
PE riski %0.44
Kontrol %0.12
Gebeliğe bağlı venöz tromboemboli(VTE)
risk faktörü OR:6.7 (CI:4.4-10.1)
Stein ve ark. Am J Med 2006
James ve ark. Am J Obs 2006
Stein ve ark. Am J Med 2006
James ve ark. Am J Obs 2006

6. Yoğun tedavilerle talasemili hastaların
beklenen yaşam süreleri uzatılmış, bunun
yanısıra yeni komplikasyonlar ortaya çıkmıştır.
Özellikle son yıllarda talasemili hastalarda
tromboembolik (TE) olay insidansının normal
popülasyondan daha yüksek olduğu
vurgulanmaktadır.
Periferal arterial veya venöz trombozlar olduğu
kadar, geçici ve tekrarlayan iskemik serebral
ataklar ve inme atakları tanımlanmıştır.

7. 1980’lerin sonunda talasemi majorlu (TM)
hastaların, survival ve ölüm nedenleri ile ilgili
İtalya’da yapılan bir çalışmada transfüzyon
bağımlı talasemili hastalarda, primer ölüm
nedeni olarak venöz tromboemboli (VTE) %2,5
oranında bulunmuştur.
Zurlo MG ve ark. Lancet
1989
Zurlo MG ve ark. Lancet
1989

8. Ülkemizde yapılan 11 merkezli bir
çalışmada (The Turkish Thalassemia
Study Group) talasemi majorlu (TM) ve
talasemi intermedialı (TI) hastalarda
tromboemboli insidansı %3.27 olarak
bildirilmiştir.
Akar N ve ark. Acta Haematol 1998Akar N ve ark. Acta Haematol 1998

9. 9 talasemi merkezi
Tromboemboli epizotları:
683 talasemia major → %3.95
52 talasemia intermedia → %9.61
Pignatti ve ark (1998)Pignatti ve ark (1998)
1073 talasemili hasta
Primer ölüm nedeni trombozis %4,1
Pignatti ve ark (2004)Pignatti ve ark (2004)

10. Ölüm Nedenleri
Tüm hastalar (N=1073)
N %
Kalp yetmezliği 133 60.2
İnfeksiyon 15 6.8
Aritmi 15 6.8
Miyokard infarktı 4 1.8
Siroz 9 4.1
Tromboz 9 4.1
Malignensi 8 3.6
Diabet 7 3.2
Kaza 4 1.8
Böbrek yetmezliği 3 1.4
HIV/AIDS 3 1.4
Familyal otoimmün hastalık 2 0.9
Anoreksi 1 0.5
Hemolitik anemi 1 0.5
Trombositopeni 1 0.5
Bilinmeyen 6 2.7
Toplam 221 100
Pignatti CB ve ark. Haematologica 2004Pignatti CB ve ark. Haematologica 2004

11. TI’lı bir grup hastada MRI incelemesinde:
Nörolojik semptom yok
İskemik lezyonlar (%37)
Hb düzeyi ile ters orantılı, yaşı ile doğru
orantılı olarak bulunmuştur.
Manfre ve ark. Am J Roentgenol 1999Manfre ve ark. Am J Roentgenol 1999

12. Birçok ülkeden TM ve TI’lı hastalarda derin
ven trombozu (DVT), pulmoner emboli (PE)
ve tekrarlayan arteriyel oklüzyonlar
bildirilmiştir.
Bazı vakalarda tromboz spontandır ve bilinen
risk faktörü yoktur, bazı hastalarda ise
splenektomi sonrası gelişen trombositoz
venöz tromboz gelişimine neden olmaktadır.

13. TM ve TI’lı hastalarda asemptomatik pulmoner
vasküler hastalıklar olabileceği düşünülmektedir.
Bu hastaların birçoğunda pulmoner hipertansiyon
ve sağ kalp yetmezliği gösterilmiştir.
Sağ ventrikül disfonksiyonunun sol ventrikül
bozukluğundan önce görülmesi, akciğerlerde
mikroembolizasyon sonucu gelişen pulmoner
hipertansiyona bağlı olabileceğini düşündürmüştür.
Gerçekten de yapılan otopsilerde pulmoner
arterlerde yüksek oranda trombotik lezyonların
görüldüğü ve kor pulmonalenin geliştiği
bildirilmiştir.

14. Son yıllardaki çalışmalar sonucunda
Talasemi ve OHA de gelişen komplikasyonlar
benzer patogenezi düşündürmüştür.
Klinik gözlem ve lab. verileri sonucunda bu
hastalıklardaki duruma:
‘’Hiperkoagülabilite durumu’’ denmiştir.
Francis,1991; Eldor,2002Francis,1991; Eldor,2002

15. PATOGENEZ
I.Eritrosit membran değişiklikleri
Normal KK lerde kolin içeren fosfolipidler PC ve
sfingomyelin dış tabakada, aminofosfolipidler PS ve
PE iç mono tabakada yer alırlar.
Bu yapı bütün ökaryotik hücre tipleri için üniversal.
Membran asimetrisinin devamı için ATP-bağımlı
aminofosfolipid translocase (flipase) PS ve PE nin iç
tabakaya hareketini sağlar.
Flopase fosfolipidleri iç tabakadan dış tabakaya taşır
Scramblase fosfolipidlerin dış tabakadan iç tabakaya
hareketini (ATP den bağımsız olarak) sağlar.
Flipase ve scramblase aktif ise PS nin dış tabakaya
hareketi çok az olur.

16. Normal Eritrosit Membranı
Kuypers, ASH,Hematology, 2007Kuypers, ASH,Hematology, 2007

17. Eritrositlerde fosfolipid organizasyonu
Kuypers, ASH,Hematology, 2007Kuypers, ASH,Hematology, 2007

18. Talasemik KK’lerin hiperkoagülasyonda
rolleri
Eldor A. Blood 2002;Kuypers&de Jong 2004; Rund&Rachmilewitz 2005Eldor A. Blood 2002;Kuypers&de Jong 2004; Rund&Rachmilewitz 2005
Endotelial aktivasyon Trombus formasyonu Endotelial kargaşa
Düşük plazma protein
C ve protein S
KK adezyon ve
agregasyonu
Fibrin
Trombositler
Fibrinojen
Granülositler ve
monositlerin
aktivasyonu
KK
Doku
faktörü
Protrombinaz
kompleksi

19. Talasemik KK’lerin
hiperkoagülasyonda rolleri
Globin zincirleri denatürasyon ve degradasyona uğrar.
Serbest Fe’e bağlı membran lipid peroksidasyonu, KK
lipidlerinde anormalliğe neden olur.
Membrana bağlı hemikromlar çok artar, membran band
3 proteini oksidasyon sonucu agregasyona uğrar.
KK’ler endotel hücrelerine tutunur.
Ayrıca negatif yüklü fosfolipidler trombin
jenerasyonunu artırırlar, bunun sonucunda fibrinojen –
fibrin oluşumu, trombosit aktivasyonu ve trombus
formasyonuna neden olurlar.

20. I.Eritrosit membran değişiklikleri
Hücrenin ortadan kaldırılması için sinyal
gerektiğinde, hücre yaşlandığında veya
koagülasyon aktivasyonu gibi özel
reaksiyonlarda PS eksternal membrana yer
değiştirir.
Fadok, 1998; Schroit, Zwaal 1991, 1997.Fadok, 1998; Schroit, Zwaal 1991, 1997.

21. OHA’deki KK’lerin hiperkoagülasyonda
rolleri
OHA’de anormal PS yerleşiminde rol
oynayan bir faktör de sickle Hb’nin
polimerizasyon ve depolimerizasyon siklusu.
Sonucunda mikroveziküller oluşur, membran
asimetrisi bozulur.
Bu hücreler = Tip II PS RBC (yüksek oranda
PS-pozitif dens sickle hücreler)
Bu hücreler:-- Endotelial DF salınımını artırır
-- Ozmotik frajiliteleri fazla.
Ataga ve ark. Br J Hematol 2007Ataga ve ark. Br J Hematol 2007

22. Ataga ve ark.2007Ataga ve ark.2007

23. II.Splenektomi/Fonksiyonel aspleni
Hematolojik hastalıklarda dalak yok= TE fazla
Talasemi ve OHA de cerrahi splenektomi veya
fonsiyonel hiposplenizm.
TI lı 83 hasta 10 yıllık izlem(splenektomili)
%29 unda PE, DVT, PVT
Çok merkezli bir çalışmada 8860 beta talasemili
hastadan 146 tromboz (%1.65)
TM da %0.9
T I da % 4
Splenektomililerde yüksek oranda.
Capellini, NYAS 2005; Tahar ve ark. Tromb Hem 2006Capellini, NYAS 2005; Tahar ve ark. Tromb Hem 2006

24. II.Splenektomi/Fonksiyonel aspleni
OHA de orta derecede trombositoz rapor
edilmiş. Tromboz ile splenektomi arasında
ilişki kısıtlı, yeterli veri yok.
Hidroksiüre OHAli hastalarda inme riskini
azaltmış, dalak fonk.? Trombositoza etki?
Talasemide ise splenektomi sonrası
trombositoz, TE riskini artırıyor.
Cappellini ve ark. 2000Cappellini ve ark. 2000

25. Cappellini ve ark. yaptıkları çalışmada
splenektomili ve splenektomisiz TM ve TI’lı
hastalarda VTE prevalansını araştırmışlar,
TI’lı hastalarda %29, düzenli transfüzyon alan
TM’lu hastalarda %2 oranında bulmuşlardır.
Splenektomi ile birlikte trombositoz olması
tromboz gelişmesinde önemli, ancak
splenektomili TM’lu hastalarda trombositoz
olmasına rağmen TE riski azdır.
Cappellini ve ark. Br J Haematol 2000Cappellini ve ark. Br J Haematol 2000
II.Splenektomi/Fonksiyonel aspleni

26. III. İnflamasyon
Beta-talasemili hastalarda inflamasyonun
hiperkoagülopatide rolü ile ilgili yeterli veri
yok.
OHA de iskemi-reperfüzyon hasarı sonucu
DF salınımının arttığı görülmüştür.
Solovey ve ark. Blood 2004Solovey ve ark. Blood 2004

27. IV. Trombosit aktivasyonu
Hem talasemi hem de OHA de trombosit akt. artıyor
1970’li yıllarda: β-TM’lu hastalarda
ADP, epinefrin ve kollajene defektif trombosit agregasyon
yanıtı
Hastalarda kolay morarma
Sık burun kanaması olduğu bildirilmiştir.
Sonraki yıllarda:
Dolaşımda trombosit agregasyonunun arttığı,
Trombosit ömrünün kısaldığı bildirilmiştir.
Eldor 1989; Wun 1998; Lee 2006Eldor 1989; Wun 1998; Lee 2006

28. Kronik trombosit aktivasyonu
Flow sitometrik analiz
CD62P (P selektin)
CD63
trombosit aktivasyon
markırları
Plazma platelet faktör 3 ↑

29. OHA ve Beta-talasemide trombosit aktivasyonu

30. V. Koagülasyon aktivasyonu göstergeleri
Trombin jenerasyon markırları
Protrombin fragman 1.2 (F1.2)
OHA de krizde ve kriz dışı artmış
Talasemide artmış
TAT ve D-dimer (Fibrinolizis markırı)
OHA ve Talasemide artmış
Westerman ve ark.1999; Cappellini MD ve ark. 2000Westerman ve ark.1999; Cappellini MD ve ark. 2000

31. VI. Doğal antikoagülan proteinler
Protein C,S : OHA ve Beta talasemide azalır.
Azalma nedenleri:
-Kr. Koagülasyon aktivasyonu
-Trombin jenerasyonu
-Hepatik disfonsiyon
Westerman ve ark.1999; Bayazıt, Kılınç. 2001Westerman ve ark.1999; Bayazıt, Kılınç. 2001

32. VI. Doğal antikoagülan proteinler
Pr C ve Pr S düzeyleri erişkin ve çocuklarda
anlamlı olarak düşük bulunmuştur.
AT III bazı hastalarda düşük bulunmuş ama
genellikle normaldir.
Protein C (IU/mL) Antitrombin (IU/mL)
Talasemi Intermedia
Splenektomi (-)
Splenektomi (+)
0.54 ± 0.10
0.52 ± 0.14
0.81 ± 0.11
0.80 ± 0.10
Talasemi major
Splenektomi (-)
Splenektomi (+)
-
-
0.96 ± 0.13
0.92 ± 0.10
Kontrol 0.87 ± 0.11 0.98 ± 0.07
Capellini et al. Br J Haematol 2000Capellini et al. Br J Haematol 2000

33. VI. Doğal antikoagülan proteinler
Parametre No Anormal değerleri
olan hasta sayısı
Yüzde
Trombositopeni 54 18 33.3
Uzamış PT 54 22 40.7
Uzamış aPTT 54 25 46.3
Protein C (%70↓) 42 11 26.2
Protein S (%70↓) 42 12 28.6
AT III (%80↓) 47 22 46.8
Pr C + Pr S 42 1 2.4
Pr C + AT III 42 6 14.3
Pr S + AT III 42 5 11.9
Pr C + Pr S + AT III 42 3 7.1
Naithani R ve ark. Hematology 2006Naithani R ve ark. Hematology 2006

34. VII.Endotel, monosit, granülosit
aktivasyonu
Dolaşımda endotel hücreleri(EC) her iki hastalıkta da
artmış bulunmuş.
Dolaşımdaki EC den DF salınımı
FVII- FVIIa oluşumu
Koagülasyonun aktif hale gelmesi
Ayrıca:
Mikropartikül(MP) oluşumu----(KK, Plt, EC, Monosit)
OHA de MP artmış (membrandan kopan
TM ve TI da MP ? veziküller)
Shet 2003; Pattanapanyasat 2004, 2007Shet 2003; Pattanapanyasat 2004, 2007

35. VII.Endotel, monosit, granülosit aktivasyonu
Talasemili hastaların serumlarında endotel
adezyon proteinlerinin düzeyleri artmış
İntersellüler adezyon molekülü (ICAM-1)
E-selektin (ELAM-1)
Vasküler hücre adezyon molekülü (VCAM-1)
vWF
Trombomodülin
Endotel aktivasyon ve hasarının göstergesidir.
Br J Haematol 1999Br J Haematol 1999

36. VII.Endotel, monosit, granülosit aktivasyonu
TM ve TI’lı hastaların eritrositlerinin (KK)
normal KK’lere göre endotel hücresine
adezyonunun 10-25 kat arttığı gösterilmiştir.
Aktive olmuş granülositler de bu olaya eşlik
eder. Akciğer hasarını artırırlar.
Lökosit filtrelerinin kullanımı ile akciğer
fonksiyon testlerinde belirgin düzelme
saptanmıştır.

37. VIII.Nitrik oksit
Nitrik oksit(NO):
- Vazodilatasyon
- Adezyonu önler
- Antitrombotik
- Antioksidan
Kronik damar içi hemoliz----- NO harcanması
OHA ve Talasemide hiperkoagülabiliteye
eşlik eder.
Talasemi ve OHA de pulmoner hipertansiyon
Ataga 2004; Aessopos 2005.Ataga 2004; Aessopos 2005.

38. IX.Trombofilik DNA Mutasyonları
FVL
MTHFR C677T
PT G20210A
prevalansında artma
bulunmamıştır
Hiperkoagülabilitenin genetik temeli açısından:
60 OHA li hasta 35 Hb SS FVL %14.3 PT % 0
15 Hb AS %13.3 % 6.7
10 S/B %10 % 0
126 Kontrol %1.6 % 4
Rahimi,J Thromb Thrombolys 2007Rahimi,J Thromb Thrombolys 2007

39. IX.Trombofilik DNA Mutasyonları
Bu konuda yeteri kadar veri bulunmamaktadır.
Venöz trombozlarda FVL ve PT mutasyonlarının
birlikte olması VTE riskini 20 kat artırmaktadır.
Aynı durum talasemili hastalarda da söz
konusudur.

40. Talasemide ve SCD’de hemostatik parametreler
Test β-TM β-TI SCD
Trombosit
Yaşam süresi
Agregasyon
Üriner TXA2
Dolaşımdaki tromb. agg.
CD62, CD63
PF3
PF4, β-TG
Kısa
Bozuk
Yüksek
Var
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Kısa
Bozuk
Yüksek
Var
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Bozuk
Yüksek
Var
Yüksek
Yüksek
Vasküler endotel
Thrombomodulin
ICAM-1
VCAM-1
vWF
E-selektin
Urinary PGI2
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
KK
Annexin V binding
Trombin jenerasyonu
Artmış
Artmış
Artmış
Artmış
Artmış
Artmış
Koagülasyon faktörleri
Faktör II
Faktörler V, VII, X
Düşük
Normal
Düşük
Normal
Koagülasyon
inhibitörleri
Protein C (antijen, aktivite)
Protein S (serbest)
ATIII
HCII
Düşük
Düşük
Normal
Düşük
Düşük
Düşük
Düşük
Düşük
Düşük
Normal
Trombin jenerasyonu
TAT
F1,2
FPA
D-dimer
Yüksek
Normal
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Normal
Yüksek
Yüksek
Eldor A ve ark. Blood 2002Eldor A ve ark. Blood 2002

42. TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
OHA ve Talasemide antikoagülan ve
antitrombosit ajanların kullanılması
konusunda yeterli data yok.
1.KK değişiklikleri:
a)Eritrosit transfüzyonu: OHA ve talasemide
önemli tedavi modeli.
İnme riskini azaltır.
Tal.de düzenli tx.alanlarda TE riski azalmış.

43. TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
b)Hydroxycarbamide, decitabine (fetal Hb
indükleyen ajanlar): KK ve trombositte PS azaltırlar.
BK ve monositleri azaltıp DF azaltır
2.Antitrombosit ajanlar:
Çalışma çok az ve limitli.
Talasemide aspirin ve dipridamol ile O2
saturasyonu düzelmiş.
Özellikle splenektomi sonrası trombositozda Aspirin
(düşük dozda) önerilir.
3.Antikoagülanlar: OHA de warfarin, mini doz
heparin, acenocoumarol kullanımı var, ancak
vaka sayısı az.
Schnog, 2001; Chaplin, 1989.Schnog, 2001; Chaplin, 1989.

44. OHA de antikoagülan ve antitrombosit ajanlar

45. Çalışmamız: Beta-talasemili hastalarda
konjenital trombotik risk faktörleri
Talasemi majorlu 48 hasta
(25 K, 23 E)
Yaş: 2-29 yıl
(Median 16 yıl)
Splenektomili 15/48

46. Laboratuvar İncelemeleri
Tam kan sayımı, PY
Biyokimya, serum ferritin düzeyi,
Protein C, protein S, antitrombin düzeyleri
Faktör VIII, faktör IX düzeyleri
sEPCR düzeyi
FVL, Protrombin G20210A, MTHFR C677T
mutasyonu, EPCR polimorfizmi

47. Sonuçlar
İstatistik
SPSS 11.0 programı ile değerlendirildi
Ki2
ve Fisher testleri uygulandı

48. Tablo 1. Talasemi Majorlu hastalarda
anormal hematolojik parametreler
Parametre Sayı Anormal değerleri
olan hasta sayısı (n)
Oran
(%)
Protein C eksikliği 34 10 % 29.4
Protein S eksikliği 34 13 %38.2
AT III eksikliği 34 1 %2.9
Protein C ve protein S
eksikliği
34 6 %17.6
Protein C ve AT III eksikliği 34 1 %2.9
Protein S ve AT III eksikliği 34 1 %2.9
Protein C, protein S ve AT
III eksikliği
34 1 %2.9
Artmış FVIII düzeyi 24 2 %8.3
Artmış FIX düzeyi 22 0 0

49. Talasemi Majorlu hastalarda genetik
risk faktörleri
FVL mutasyonu
Heterozigotluk %17, homozigotluk %2
Kontrol (n=70) heterozigotluk %14, homozigotluk %0
Protrombin gen mutasyonu
Heterozigotluk %2
Kontrol (n=70) heterozigotluk %3
MTHFR C677T
Talasemi grubunda….CC %40, CT %52, TT %8
Kontrol grubunda……CC %52, CT %41, TT %5.7
EPCR polimorfizmi talasemili hastalarda (-)

50. Tablo 2. Hasta ve kontrol grubunda
FV1691 G-A polimorfizm insidansı
Genotip N (%) G/G (%) GA (%) AA (%) p OR
Kontrol 70(100) 60(86) 10(14) 0(0) 0.795 0.81
(0.29-2.24)
Hastalar 48(100) 39(87) 8(17) 1(2)

51. Tablo 3. Hasta ve kontrol grubunda
PT20210 G-A polimorfizm insidansı
Genotip N (%) G/G (%) GA (%) p OR
Kontrol 70(100) 68 (97) 2 (3) 1 1.38
(0.1217-15.697 )
Hastalar 48(100) 47(98) 1(2)

52. Tablo 4. Hasta ve kontrol grubunda
MTHFR 677C-T polimorfizm insidansı
Genotip N (%) C/C (%) CT (%) T/T (%) OR p
Kontrol 70(100) 37(52.9) 29(41.4) 4 (5.7) 0.59
(0.28-1.28)
0.24
Hastalar 48(100) 19(40) 25(52) 4(8) 0.51
(0.12-2.28)
0.44

53. Tablo 5. Hasta ve kontrol grubunda
artmış sEPCR düzeyi insidansı
EPCR
düzeyi
n (%) Normal (%) Artmış (%) p OR
Kontrol 61(100) 46(75.4) 15(24.6) 0.34 1.68
Hastalar 43(100) 36(83.7) 7(16.3) (0.62-4.55 )

54. Tartışma
OHA ve Talasemili hastalarda TE açısından
dikkatli olunmalı, trombotik olaylar
hiperkoagülabilite durumu ile açıklansa da,
hastalar trombotik risk faktörleri açısından
araştırılmalıdır.

55. Özet olarak (1)
Çeşitli laboratuvar testleri sonucunda OHA li ve
talasemili hastalarda kronik hiperkoagülabilite
durumunun olduğu bildirilmiştir.
Trombosit aktivasyonunun olduğu ve ömrünün kısaldığı
KK lipid membran yapısının bozulduğu
Tip II PS-pozitif KK lerin arttığı
Doğal antikoagülanların (Pr C ve Pr S) plazma düzeylerinin azaldığı,
TAT kompleksinin arttığı,
Splenektomi sonrası trombosit sayısının arttığı,
İskemi- reperfüzyon hasarı
NO tüketiminin arttığı bildirilmiştir.

56. Özet olarak (2)
Talasemi ve OHA de patogenez ancak bazı
noktalar hala yeterince açıklanamamış.
Ör.Talasemide TF ün rolü ?
NO fizyopatolojideki rolü tam açık değil
Ayrıca hiperkoagülabiliteyi azaltıcı ilaçlarla
ilgili iyi kontrollü çalışmalar yapılmalı.