1. РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН
(19) KZ (13) A4 (11) 28792
(51) A61K 8/21 (2006.01)
A61K 31/00 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
C08L 75/08 (2006.01)
КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ
(21) 2013/1796.1
(22) 28.11.2013
(45) 15.08.2014, бюл. №8
(72) Батырбеков Еркеш Оразаевич; Умерзакова
Майра Бердыгалиевна; Исмаилова Айганым
Бактияровна; Утельбаева Зауре Турсуновна;
Байырхановна Алмагуль Ораловна
(73) Акционерное общество "Институт химических
наук им. А.Б. Бектурова"
(56) Предварительный патент РК №9128, 15.06.2000
(54) ПОЛИМЕРНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ
ПРОЛОНГИРОВАННЫМ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ
(57) Изобретение относится к химии
высокомолекулярных соединений, а именно к
полимерной фармацевтической композиции,
обладающей пролонгированным
противоопухолевым действием, которая может
использоваться при лечении некоторых форм
опухолей.
Технический результат изобретения - увеличение
сроков пролонгации противоопухолевого эффекта
полимерной композиции. Полимерная
фармацевтическая композиция состоит из
полиуретана на основе полиоксипропиленгликоля и
толуилендиизоцианата, противоопухолевого
препарата фторурацила, при следующем
соотношении компонентов, мас.%: полиуретан на
основе полиоксипропиленгликоля и
толуилендиизоцианата (85-95), фторурацил (5-15).
(19)KZ(13)A4(11)28792

2. 28792
2
Изобретение относится к химии
высокомолекулярных соединений, а именно к
полимерной фармацевтической композиции,
обладающей пролонгированным
противоопухолевым действием, которая может
использоваться при лечении некоторых форм
опухолей.
Известна полимерная композиция, обладающая
противоопухолевым действием и содержащая в
своем составе полимерную основу полицианакрилат
и противоопухолевый препарат блеоцин
(Русаков И.Г., Щитков К.Г., Ли А.Д., Волохов А.Б.
Применение макромолекулярных терапевтических
систем в онкологии // Полимеры медицинского
назначения. М, 1988, с.175-184). Недостатками
известной композиции являются
непродолжительное противоопухолевое действие
композиции (5-7 суток), гистотоксичность
цианакрилата, быстрая биодеструкция
полицианакрилатной пленки.
Наиболее близким решением к изобретению
является полимерная композиция, обладающая
пролонгированным противоопухолевым действием,
включающая блеоцин и полимерную основу. В
качестве полимерной основы она содержит
полиуретан на основе полиоксиэтиленгликоля и
толуилендиизоцианата (Предварительный патент РК
№9128, кл. С08L 75/08, опубл. 15.06.2000, бюлл.
№6).
Недостатком известной композиции являются
относительно малая пролонгация
противоопухолевого действия (17-21 суток),
обусловленная применением в составе полиуретана
полиоксиэтиленгликоля.
Задачей настоящего изобретения является
разработка новой полимерной фармацевтической
композиции с более длительным
противоопухолевым действием. Техническим
результатом изобретения является увеличение
сроков пролонгации противоопухолевого эффекта
полимерной композиции.
Это достигается предлагаемой полимерной
фармацевтической композицией, включающей
полимерную основу и противоопухолевый препарат,
отличительной особенностью которой является то,
что в качестве полимерной основы используется
полиуретан на основе полиоксипропиленгликоля и
толуилендиизоцианата, а в качестве
противоопухолевого препарата - фторурацил, при
следующем соотношении компонентов, мас.%:
полиуретан на основе полиоксипропиленгликоля
и толуилендиизоцианата - 85-95
фторурацил - 5-15
Отличительной особенностью предлагаемого
технического решения от известного является
наличие новых компонентов, придающих
полимерной фармацевтической композиции новые
свойства. Использование в качестве полимерной
основы полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля, обладающего более
гидрофобными свойствами, позволяет увеличить
продолжительность высвобождения растворенного в
полимерной композиции лекарственного средства.
Применение более эффективного препарата
фторурацила вместо блеоцина позволяет увеличить
противоопухолевый эффект. Пролонгированное
действие композиции обеспечивается за счет
медленной диффузии фторурацила из
полиуретановой основы в течение длительного
периода времени. Применение полиуретана
позволяет получить полимерную фармацевтическую
композицию в виде мягкой эластичной пленки,
которую можно имплантировать в зону опухоли.
Фторурацил (5-Фтор-2,4-(1Н,3Н)-
пиримидиндион) является эффективным
противоопухолевым средством, он применяется при
лечении рака многих органов (толстой и прямой
кишки, пищевода, желудка, молочной железы и др.).
Недостатком фторурацила является малая
продолжительность действия (12-24 часа) и быстрое
выведение из организма.
Заявляемое соотношение компонентов в составе
композиции является наиболее оптимальным и
обеспечивает длительный пролонгированный
противоопухолевый эффект без осложнений. При
содержании фторурацила а менее 5,0 мас.%
значительного эффекта пролонгации не
наблюдается, он сопоставим с прототипом.
Увеличение содержания фторурацила более
15,0 мас.%, как показали биологические испытания,
приводит к возникновению побочных и токсических
эффектов вследствие поступления в организм
большой дозы препарата. Содержание компонентов
в полимерной композиции обеспечивает
оптимальное время пролонгированного поступления
фторурацила в зону опухоли в течение 22-26 суток.
Предлагаемую полимерную композицию
получают следующим образом: проводят
взаимодействие полиоксипропиленгликоля с
толуилен-2,4-диизоцианатом в течение 1,5-2,0 часов
при температуре 70-80°С с образованием
форполимера (макродиизоцианата) с концевыми
изоцианатными группами, растворяют форполимер
в метилэтилкетоне, добавляют рассчитанное
количество фторурацила, раствор перемешивают,
выливают на фторпластовую подложку и
высушивают при комнатной температуре. Из
полученной эластичной пленки штаммом вырезают
диски или пластины, содержащие определенное
количество фторурацила.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется
примерами.
Пример 1. Приготовление образцов полимерной
фармацевтической композиции.
В трехгорлый реактор, оборудованный
мешалкой, термометром, тубусом для подачи
инертного газа, помещают 15 г
полоксипропиленгликоля со средневесовой
молекулярной массой 2000, предварительно
осушенного под вакуумом при 80°С в течении 3-4
часов, добавляют по каплям толуилен-2,4-
диизоцианат в молярном соотношении
полиолгдиизоцианат - 1,0:2,5. Реакцию проводят
при 70-80°С в течении 1,5-2,0 часов в атмосфере
азота, в результате получают форполимер с
концевыми изоцианатными группами. Затем навеску

3. 28792
3
форполимера (1,0 г) растворяют в метилэтилкетоне,
добавляют рассчитанное количество фторурацила
(0,15 г), смесь выливают на фторпластовую
нивелированную поверхность и высушивают при
комнатной температуре в течение 24-48 часов. В
результате получают мягкие, эластичные пленки
толщиной 1,0±0,3 мм, содержащие по всей массе
растворенный противоопухолевый препарат. Из
полученных пленок штаммом вырезают диски
диаметром 10,0±0,2 мм.
Состав полученной полимерной композиции,
мас.%: полиуретан на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата
- 85,0%, фторурацил - 15,0% (максимальное
значение).
Пролонгированный эффект полимерной
композиции в эксперименте in vitro оценивали по
количеству максимального вышедшего фторурацила
за определенный промежуток времени. Для этого
полимерную пленку (1,0 г) помещали в 10 мл
раствора Рингера-Локка и определяли
концентрацию препарата в растворе при 37°С
методом УФ-спектроскопии каждые 24 часа по
максимуму поглощения препарата. Количество
максимального вышедшего фторурацила из
композиции составляет 94% за 26 суток.
Пример 2. Полимерную композицию,
содержащую 90,0 мас.% полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата
и 10,0 мас.%) фторурацила (среднее значение),
готовят аналогично примеру 1. Количество
максимального вышедшего фторурацила из
композиции составляет 93% за 24 суток.
Пример 3. Полимерную композицию,
содержащую 95,0 мас.% полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата
и 5,0 мас.%) фторурацила (минимальное значение),
готовят аналогично примеру 1. Количество
максимального вышедшего фторурацила из
композиции составляет 94% за 22 суток.
Пример 4. Полимерную композицию,
содержащую 80,0 мас.% полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата
и 20,0 мас.% фторурацила (больше максимального
значения), готовят аналогично примеру 1.
Количество максимального вышедшего
фторурацила из композиции составляет 95% за 28
суток, у животных отмечается наличие токсических
эффектов.
Пример 5. Полимерную композицию,
содержащую 97,0 мас.%о полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата
и 3,0 мас.% фторурацила (меньше минимального
значения), готовят аналогично примеру 1.
Количество максимального вышедшего
фторурацила из композиции составляет 93% за 21
суток (сопоставим с прототипом).
Приведенные примеры свидетельствуют о том,
что фторурацил высвобождается из полимерной
фармацевтической композиции в течение 22-26
суток, обеспечивая тем самым пролонгированное
противоопухолевое действие.
Пример 6. Оценка пролонгированного действия
полимерной композиции в эксперименте in vivo.
Испытания противоопухолевого действия
полимерной композиции проводили на 80 белых
беспородных крысах кондиционного веса и возраста
2-3 месяцев, которым в хвостовую вену вводили
взвесь клеток аффинитетного штамма
рабдомиосаркомы-2. Через трое суток животных
разбивали на три группы. Первая группа
использована в качестве контрольной, лечение не
проводилось. Крысам второй группы производилась
внутрибрюшинная имплантация полимерной
композиции в виде диска с содержанием
фторурацила 15,0 мас.% (150 мг/1г композиции).
Третьей группе крыс, также начиная через 3 суток
после перевивки, ежедневно внутримышечно
вводился фторурацил в инъекционных дозах 2 мг/кг.
Через 30 суток после перевивки животных забивали,
легкие извлекали и визуально подсчитывали
количество выросших колоний. Критериями
эффективности противоопухолевого действия
являлось общее количество клонов.
В контрольной группе животных количество
колоний было очень высоким, среднее количество
клонов составило 233±26. При использовании
полимерной композиции, содержащей 150 мг
фторурацила (вторая группа), количество колоний
снижалось до 45±8. При ежедневной
внутримышечной инъекции фторурацила в дозе
2 мг/кг (третья группа) количество колоний
равнялось 50±5. Эксперименты на животных
свидетельствовали о выраженном эффекте
пролонгации противоопухолевого действия
фторурацила, введенного в состав полимерной
композиции.
Таким образом, предлагаемая полимерная
фармацевтическая композиция позволяет
обеспечить длительное высвобождение
фторурацила в зону опухолевого роста и
пролонгацию противоопухолевого действия
препарата в течение 22-26 суток. Пролонгированное
действие обеспечивается за счет использования в
качестве полимерной основы полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата.
Композиция расширяет арсенал противоопухолевых
средств, используемых при лечении некоторых
форм опухолей.
Применение полимерной фармацевтической
композиции позволяет:
- значительно увеличить длительность
противоопухолевого действия фторурацила;
- создать в зоне опухоли стойкую высокую
концентрацию цитостатика в течение длительного
времени;
- снизить побочное действие фторурацила за счет
его медленного выделения;
- сократить количество инъекций.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Полимерная фармацевтическая композиция,
обладающая пролонгированным
противоопухолевым действием, включающая

4. 28792
4
полимерную основу и противоопухолевый препарат,
отличающаяся тем, что в качестве полимерной
основы она содержит полиуретан на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата,
а в качестве противоопухолевого препарата -
фторурацил, при следующем соотношении
компонентов, мас.%:
полиуретан на основе полиоксипропиленгликоля и
толуилендиизоцианата - 85-95
фторурацил - 5-15.
Верстка Ж. Жомартбек
Корректор Е. Барч