aktivitas limfosit T

1. BAB 9
AKTIVASI LIMFOSIT T
Proses aktivasi sel T dari sebuah ruang kecil menghasilkan limfosit spesifik untuk antigen,
sejumlah besar sel efektor dengan spesifikasi yang sama yang berfungsi untuk menghilangkan
antigen dan memiliki sel memori yang cukup lama yang dapat dengan cepat bereaksi terhadap
antigen dalam kasus ini dijelaskan kembali. Karakteristik fundamentali dari respon sel T, seperti
semua respon imun adaptif, adalah bahwa hal itu sangat spesifik untuk antigen yang memunculkan
tanggapan. Kedua aktivasi awal sel T dan fase adaptif efektor sel T diperantarai sel imun adaptif
dipicu adanya tanggapan adanya pengenalan antigen oleh reseptor antigen limfosit T. Dalam Bab
6, kami menggambarkan spesifisitas sel T untuk fragmen peptida, berasal dari antigen protein,
yang terikat untuk dan ditampilkan oleh molekul kompleks major histocompatibility (MHC) sediri.
Dalam Bab 7, kita telah dijelaskan bahwa reseptor antigen dan molekul lain dari sel T yang terlibat
dalam aktivasi sel oleh antigen, dan sinyal biokimia diprakarsai oleh reseptor ini. Dalam bab ini,
kita akan menjelaskan aktivasi biologi sel T. Kita mulai dengan gambaran singkat dari aktivasi
sel T, membahas peran costimulators dan sinyal lain yang disediakan oleh antigen-presentasi sel
(APC) dalam aktivasi sel T, dan menggambarkan urutan proliferasi dan diferensiasi yang terjadi
ketika sel-sel T CD4+ dan CD8+ mengenali antigen asing. Perbedaan generasi dan fungsi sel
efektor CD4+ dijelaskan pada Bab 10 dan sel-sel efektor TCD8+ dalam Bab 11. Dengan demikian,
Bab 9, 10, dan 11 bersama-sama mencakup aktivasi biologi limfosit T dan fungsi imunitas yang
diperantarai sel.
Gambaran Aktivasi Limfosit T
Aktivasi awal limfosit T terjadi terutama di organ limfoid sekunder, di mana sel-sel ini
biasanya beredar dan mereka mungkin bertemu dengan sel dendritik dewasa (Gbr. 9-1).
Klon limfosit T, masing-masing dengan kekhususan yang berbeda, dihasilkan dalam timus
sebelum terpapar antigen. Limfosit T yang belum mengenal dan merespons antigen, beredar ke
seluruh tubuh dalam keadaan istirahat (resting state), dan mereka hanya memperoleh kemampuan
fungsional yang kuat setelah mereka diaktifkan. Aktivasi limfosit T terjadi di organ limfoid
khusus, di mana limfosit dan APC yang membawa bersama-sama (lihat Bab 2 dan 6).
Gambar 9-1. Aktivasi sederhana sel T dan efektor oleh antigen.
Antigen yang ditransport oleh sel dendritik ke kelenjar getah bening dikenali oleh limfosit T
sederhana yang di alirkan ulang melalui kelenjar getah bening ini. Sel-sel T diaktifkan untuk
berdiferensiasi menjadi sel efektor, yang mungkin tetap dalam organ limfoid untuk membantu
limfosit B atau bermigrasi ke lokasi terjadi infeksi, di mana sel-sel efektor diaktifkan kembali oleh
antigen dan melakukan berbagai fungsi, seperti aktivasi makrofag.
Limfosit T bergerak dalam organ limfoid secara sementara berinteraksi dengan banyak
sel dendritik, dan berhenti ketika mereka menemukan antigen yang mereka menunjukkan
adany reseptor spesifik.
Sel dendritik dalam organ limfoid mungkin menyajikan banyak antigen yang berbeda. Sel T
bergerak konstan, terutama dipandu oleh jaringan fibroblast reticular, substratum matriks yang

2. dihasilkan oleh sel-sel retikuler fibroblastik di zona sel T dari organ limfoid. Hasil pengenalan
antigen pada sinyal generasi biokimia yang menyebabkan serangan cepat dari sel T. Proses ini
menstabilkan kontak antara sel-sel T dan antigenexpressing relevan APC, dan memungkinkan
program aktivasi T cell untuk diinisiasi.
Pengenalan antigen bersama-sama dengan mengaktifkan rangsangan lainnya
menginduksi beberapa tanggapan dalam sel T : sekresi sitokin; proliferasi, yang mengarah ke
peningkatan jumlah sel dalam klon antigen-spesifik (disebut klonal ekspansi); dan diferensiasi
sel dalam efektor dan memori limfosit (Gambar. 9-2). Sebagai tambahan, proses aktivasi sel T
berhubungan dengan perubahan dalam ekspresi permukaan molekul yang banyak, yang
memainkan peran penting dalam mendorong dan mengatur respon. Sitokin mendorong proliferasi
dan diferensiasi sel T antigen yang telah diaktifkan. Ekspansi klonal dan diferensiasi diperkuat
oleh beberapa mekanisme umpan balik amplifikasi positif. Misalnya, sel T yang suadah aktif
memberikan sinyal kembali ke Antigen Presenting Cell (APC), lebih meningkatkan kemampuan
mereka untuk mengaktifkan sel T. Pada saat yang sama, beberapa molekul permukaan
diekspresikan pada sel T yang telah aktif sebagai sitokin yang disekresikan oleh sel-sel yang
memiliki berfungsi meregulasi untuk menetapkan batas aman untuk respon. Tahapan dalam respon
sel T dan sifat positif dan loop umpan balik negatif dijelaskan kemudian dalam bab ini.
Gambar 9-2. Fase respon sel T.
Pengenalan antigen oleh sel T menginduksi sekresi sitokin (misalnya, IL-2), terutama di sel T
CD4+, dan berkembang sebagai akibat dari proliferasi sel dan diferensiasi sel T menjadi sel efektor
atau sel memori. Respon pada fase efektor, sel-sel efektor T CD4+ menanggapi antigen dengan
memproduksi sitokin yang memiliki beberapa tindakan, seperti pengerahan dan aktivasi leukosit
dan aktivasi limfosit B, sedangkan CD8+ CTLs merespon dengan membunuh sel-sel yang lain.
APC tidak hanya menampilkan antigen tapi juga menyediakan rangsangan yang
memandu besarnya dan sifat respon sel T. Rangsangan ini termasuk permukaan molekul dan
sitokin yang disekresi. Berbagai jenis APC mungkin mengungkapkan sinyal yang berbeda yang
mendorong pengembangan dari berbagai jenis sel efektor. Kami akan menjelaskan peran APC,
dan bagaimana sel T menanggapi pada bab ini dan dalam Bab 10.
Sel efektor T mengenali antigen pada organ limfoid atau dalam jaringan nonlymphoid
perifer dan diaktifkan untuk melakukan fungsi yang bertanggung jawab untuk penghapusan
mikroba dan lokasi penyakit yang merusak jaringan. Sedangkan sel-sel naif diaktifkan terutama
di organ limfoid, sel-sel efektor mungkin berbeda dalam menanggapi antigen dan melaksanakan
fungsi mereka dalam jaringan apapun (lihat Gambar. 9-1). Proses diferensiasi dari sel naif untuk
sel efektor memberikan sel kapasitas untuk melakukan fungsi khusus dan kemampuan untuk
bermigrasi ke tempat infeksi atau peradangan. Pada tempat tersebut, sel-sel efektor menghadapi
lagi antigen yang spesifik dan merespon dengan cara menghilangkan sumber antigen. Sel efektor
T keturunan dari CD4+ mensekresikan sitokin dan ekspresi molekul permukaan sel yang dapat
memicu sel immun lainnya; sel efektor ini diklasifikasikan ke dalam subpopulasi atas dasar profil
sitokin dan beberapa fungsi (lihat Bab 10). Beberapa sel helper mengaktifkan makrofag untuk
membunuh mikroba phagocyt; yang lain mensekresikan sitokin yang merekrut leukosit dan dengan

3. demikian merangsang peradangan; yang lain meningkatkan fungsi penghalang mukosa; namun
yang lainnya tetap di organ limfoid dan membantu sel B untuk berdiferensiasi menjadi sel-sel yang
mensekresikan antibodi. Limfosit T sitotoksik CD8+ (CTL), sel-sel efektor dari keturunan CD8+,
membunuh sel yang terinfeksi dan sel-sel tumor yang menampilkan antigen kelas I MHC terkait
dan juga mengeluarkan sitokin yang mengaktifkan makrofag dan menyebabkan peradangan.
Memori sel T yang dihasilkan oleh aktivasi sel T berumur panjang dengan peningkatan
kemampuan untuk bereaksi terhadap antigen. Sel-sel ini hadir dalam resirkulasi ruang limfosit
dan jumlahnya melimpah di jaringan mukosa dan kulit serta organ limfoid. Setelah respon sel T
berkurang, ada lebih banyak memori sel-sel dari klon yang menanggapi daripada sel T naif
sebelum respon. Sel-sel memori tersebut merespon dengan cepat untuk pertemuan berikutnya
dengan antigen dan menghasilkan sel efektor baru yang menghilangkan antigen.
Respon sel T menurun setelah antigen tersebut dieliminasi oleh sel efektor. Proses
kontraksi penting untuk mengembalikan sistem kekebalan tubuh untuk keadaan keseimbangan,
atau homeostasis. Hal ini terjadi terutama karena sebagian besar sel T efektor yang sudah aktifasi
antigen mati karena apoptosis. Salah satu alasan untuk ini adalah bahwa antigen tersebut
tereliminasi, limfosit kehilangan rangsangan untuk bertahan hidup yang biasanya disediakan oleh
antigen dan oleh costimulators dan sitokin yang dihasilkan selama reaksi inflamasi antigen.
Diperkirakan bahwa lebih dari 90% dari antigen spesifik sel T yang timbul oleh ekspansi klonal
mati oleh apoptosis karena antigen telah dibersihkan. Selain itu, jalur penghambatan diaktifkan
oleh fungsi pengenalan antigen untuk mengontrol besarnya dan durasi dari respon.
Dengan gambaran ini, kita akan melanjutkan ke diskusi dari sinyal yang diperlukan untuk aktivasi
sel T dan langkah-langkah yang umum untuk sel CD4 + dan CD8 + T. Kami akan menyimpulkan
dengan diskusi sel memori dan penurunan tanggapan kekebalan.
SINYAL UNTUK AKTIVASI LIMFOSIT T
Proliferasi dan diferensiasi limfosit T ke efektor dan sel memori membutuhkan pengenalan
antigen, kostimulasi, dan sitokin. Pada bagian ini, kita akan merangkung sifat antigen yang dikenal
oleh sel T dan mendiskusikan costimulators spesifik dan reseptor yang berkontribusi terhadap
aktivasi sel T. Sitokin dibahas kemudian dalam bab ini dan dalam Bab 10.
Pengenalan Antigen
Antigen selalu pertama diperlukan sebagai sinyal untuk aktivasi limfosit, memastikan bahwa
respon immun yang dihasilkan spesifik untuk antigen. Karena limfosit T CD4+ dan CD8+
mengenali peptida-MHC kompleks yang ditampilkan oleh APC, mereka dapat merespon hanya
untuk protein antigen, sumber alami peptida, atau bahan kimia yang modifiy protein. Selain TCR
mengenali peptida ditampilkan oleh molekul MHC, beberapa protein permukaan sel T lainnya
berpartisipasi dalam proses aktivasi sel T (lihat Gambar. 7-9). Ini termasuk adhesi molekul, yang
menstabilkan interaksi sel T dengan APC; coreceptors, yang memberikan sinyal biokimia yang
bekerja sama dengan sinyal dari TCR kompleks; dan costimulators, yang dijelaskan kemudian.
Sinyal biokimia disampaikan oleh reseptor antigen dan coreceptors dibahas dalam Bab 7.
Aktivasi sel T membutuhkan pengenalan dari antigen yang ditunjukkan oleh sel dendritik.
Peran penting Sel-sel dendritik ini dalam memulai respon sel T adalah karena ini APC berada di
lokasi yang sesuai untuk berinteraksi dengan sel T naif (lihat Bab 6). Selain itu, aktivasi naif sel T
bergantung pada sinyal seperti costimulators (dibahas nanti) yang sangat diekspresikan oleh sel
dendritik. Antigen protein yang melintasi epitel barrier atau yang diproduksi dalam jaringan yang
ditangkap oleh sel dendritik dan diangkut ke kelenjar getah bening. Antigen yang masuk sirkulasi

4. dapat ditangkap oleh sel dendritik dalam limpa. Jika ini antigen merupakan komponen dari
mikroba atau dikelola dengan ajuvan (seperti vaksin), akan menghasilkan respon kekebalan
bawaan yang menyebabkan aktivasi sel dendritik dan ekspresi costimulators. Sel dendritik dengan
antigen yang ditangkap bermigrasi ke zona sel T yang mengeluarkan kelenjar getah bening.
Sebagaimana dibahas dalam Bab 6, kedua sel T naif dan sel dendritik dewasa ditarik ke zona sel
T organ limfoid sekunder dengan memproduksi kemokin di tempat yang melibatkan reseptor
kemokin CCR7 pada sel. Pada saat sel-sel dendritik dewasa mencapai daerah sel T, mereka
menampilkan peptida antigenik pada molekul MHC dan juga mengekspresikan costimulators. Sel
dendritik menghadirkan peptida yang berasal dari antigen protein endocytosed dalam hubungan
dengan kelas II molekul MHC untuk sel T CD4+ naif, dan peptida yang berasal dari sitosol dan
inti protein yang ditampilkan oleh kelas molekul MHC ke sel T CD8+ (lihat Bab 6).
Sel efektor T dapat membedakan antigen dengan sel dan sel dendritik lainnya. Di dalam
respon imun humoral, sel B membantu sel T untuk mengaktifkan sinyal dari sel T helper (lihat
Bab 12); pada respon immunitas yang dimediasi sel, makrofag menghadirkan antigen juga untuk
merespon sel T CD4+ (lihat Bab 10); dan hampir semua nukleasi sel dapat menyajikan antigen
dan kemudian akan dibunuh oleh CTLs CD8+ (lihat Bab 11).
Peran Kostimulasi pada Aktivasi Sel T
Proliferasi dan diferensiasi sel T naif membutuhkan sinyal yang diberikan oleh molekul pada
APC, yang disebut costimulators, selain sinyal antigen-induced (Gambar. 9-3). Persyaratan
untuk sinyal costimulatory yang pertama disarankan adalah temuan eksperimental sinyal antigen
sel T reseptor saja (misalnya, disebabkan oleh antibodi anti-CD3 cross-link TCR-CD3 kompleks,
meniru antigen) mengakibatkan respon yang lebih rendah daripada yang terlihat dengan antigen
yang disajikan oleh APC yang telah diaktifkan. Hasilnya menunjukkan bahwa APC
mengungkapkan molekul yang diperlukan, selain antigen, untuk aktivasi sel T. Molekul-molekul
ini disebut costimulators, dan sinyal kedua untuk aktivasi sel T disebut kostimulasi karena
berfungsi bersama-sama dengan antigen (sinyal 1) untuk merangsang sel-sel T. Tidak adanya
kostimulasi, sel-sel T yang mengalami kegagalan untuk merespon antigen dan mati oleh apoptosis
atau menjadi tidak berespon dalam waktu yang cukup lama.(lihat Bab 15).
B7 : CD28 Keluarga Costimulators
Ciri terbaik jalur costimulator dalam aktivasi sel T melibatkan permukaan reseptor sel T CD28,
yang mengikat molekul kostimulatori B7-1 (CD80) dan B7-2 (CD86) diekspresikan pada APC
yang telah aktif. CD28 ditemukan ketika antibodi menyerang molekul permukaan sel T manusia
yang disaring disaring untuk meningkatkan kemampuan respon sel T ketika ditambahkan bersama-
sama dengan mengaktifkan antibodi anti-CD3. Hal ini segera diikuti oleh identifikasi ligan CD28
yang disebut B7 dan kemudian terbukti dua protein homolog yang bernama B7-1 (CD80) dan B7-
2 (CD86). Peran penting dari CD28 dan B7-1 dan B7-2 (Sering secara bersama disebut B7) dalam
aktivasi sel T telah ditetapkan tidak hanya oleh percobaan dengan antibodi silang tetapi juga oleh
defisiensi imun sel T parah yang disebabkan oleh kekalahan sistem yang mengkode protein ini
pada tikus dan oleh kemampuan agen yang mengikat dan molekul blok B7 untuk menghambat
berbagai respon sel T pada hewan percobaan dan pada manusia. Perkembangan agen terapi
berdasarkan prinsip-prinsip ini dijelaskan nanti.
B7-1 dan B7-2 secara struktural mirip membran rantai tunggal glikoprotein, masing-
masing dengan dua imunoglobulin ekstraseluler (seperti Ig). CD28 adalah homodimer disulfida-
linked, masing-masing subunit memiliki ekstraseluler Ig tunggal. Hal ini dinyatakan pada lebih

5. dari 90% dari sel T CD4+ dan 50% dari sel T CD8+ pada manusia (dan pada semua sel T naif pada
tikus).
Gambar 9-3. Fungsi costimulators dalam aktivasi sel T.
A. Antigen-presenting cells (APC) yang istirahat (biasanya sel dendritik yang menyajikan
antigennya sendiri) menunjukkan sedikit atau tidak ada costimulator dan gagal untuk
mengaktifkan sel T. (Antigen yang dikenal tanpa adanya kostimulasi dapat membuat sel-sel T
tidak responsif (toleran), kami akan membahas fenomena ini dalam Bab 15.)
B. Mikroba dan sitokin yang dihasilkan selama respon imun bawaan mengaktifkan APCs untuk
mengekspresikan costimulators, seperti molekul B7. APC (biasanya menyajikan antigen
mikroba) kemudian mampu mengaktifkan sel T. APC yang telah diaktifkan juga memproduksi
sitokin seperti IL-12, yang merangsang diferensiasi sel T menjadi sel efektor.
Ekspresi costimulators B7 diatur dan memastikan bahwa respon limfosit T dimulai
hanya bila diperlukan. Molekul B7 disajikan terutama pada APC, termasuk sel-sel dendritik,
makrofag, dan limfosit B. Mereka tidak hadir atau diekspresikan pada tingkat rendah pada APC
yang sedang beristirahat dan diinduksi oleh berbagai rangsangan, termasuk produk mikroba yang
terlibat reseptor Toll-like dan sitokin seperti interferon-γ (IFN-γ) yang dihasilkan selama reaksi
kekebalan bawaan untuk mikroba. Induksi costimulators oleh mikroba dan oleh sitokin kekebalan
bawaan mempromosikan respon sel T terhadap antigen mikroba. Ini adalah ilustrasi yang sangat
baik dari peran respon imun bawaan dalam meningkatkan kekebalan adaptif (lihat Bab 4). Selain
itu, diaktifkan sel T CD4+ sendiri meningkatkan ekspresi costimulators B7 pada APC oleh jalur
tergantung pada CD40, dijelaskan kemudian, memberikan umpan balik yang berfungsi untuk
memperkuat respon sel T. Dari semua APC potensial, sel dendritik matang mengungkapkan
tingkat tertinggi costimulators dan, sebagai hasilnya adalah stimulator paling ampuh dari sel T
naif. Pola ekspresi B7-1 dan B7-2 berbeda; B7-2 dinyatakan konstitutif pada tingkat rendah dan
diinduksi dengan cepat setelah aktivasi APC, sedangkan B7-1 diinduksi beberapa jam atau
beberapa hari kemudian.
Di dalam Bab 6, kami menyebutkan peran penting dari adjuvant dalam merangsang respon
sel T utama untuk antigen protein seperti vaksin. Bahan penolong produk mikroba, atau mimic
mikroba (meniru mikroba), dan salah satu fungsi utama mereka dalam aktivasi sel T adalah untuk
merangsang ekspresi costimulators di APC.
APC yang tidak diaktifkan atau beristirahat, pada jaringan normal mampu menyajikan
antigen sendiri ke sel T, tapi karena APC jaringan ini mengungkapkan hanya costimulators tingkat
rendah, berpotensi reaksi sendiri dari sel T yang melihat antigen sendiri yang tidak diaktifkan dan
dapat diberikan secara unresponsif permanen (lihat Bab 15). Sel T regulator, yang penting untuk
toleransi terhadap antigen diri (lihat Bab 15), juga tergantung pada B7: CD28-dimediasi
kostimulasi untuk generasi dan pemeliharaan mereka. Ada kemungkinan bahwa rendahnya tingkat
costimulators B7 yang konstitutif diungkapkan oleh APC yang beristirahat berfungsi bersama-
sama dengan antigen sendiri yang ditampilkan oleh APC ini untuk menjaga sel-sel T regulator.
Sinyal CD28 bekerja sama dengan pengenalan antigen untuk mempromosikan
kelangsungan hidup, proliferasi, dan diferensiasi sel T yang spesifik. Signal Costimulator
melalui CD28 menguatkan jalur pensinyalan yang juga diinduksi ke bawah dari reseptor sel T

6. (lihat Bab 7) dan dapat memicu sinyal tambahan yang bekerja sama dengan sinyal TCR-yang
diinduksi (Gambar. 9-4). PI3-kinase direkrut untuk ekor sitoplasma dari CD28, dan ini pada
gilirannya mengaktivasi hilir pro-survival kinase Akt serta ITK dan PLCγ, yang dapat memicu
sinyal kalsium. CD28 juga dapat berkontribusi pada aktivasi MAP JNK kinase melalui Rac G
protein kecil dan dapat memperkuat aktivasi jalur NF-kB. Hasil akhir dari jalur sinyal ini adalah
peningkatan ekspresi protein antiapoptotic seperti Bcl-2 dan Bcl-XL, yang mempromosikan
kelangsungan hidup sel T; peningkatan aktivitas metabolik T sel; peningkatan proliferasi sel T;
produksi sitokin seperti IL-2; dan diferensiasi sel T naif ke efektor dan sel memori. Sebelumnya
efektor dan memori T sel diaktifkan, kurang bergantung pada kostimulasi dengan B7: jalur CD28
daripada sel naif. Hal ini Properti ini memungkinkan efektor dan sel memori untuk menanggapi
antigen yang disajikan oleh berbagai APC yang mungkin berada pada jaringan nonlymphoid dan
dapat mengekspresikan tidak ada atau rendahnya tingkat B7. Misalnya, diferensiasi sel T CD8+
ke efektor CTLs membutuhkan kostimulasi, tapi efektor CTLs dapat membunuh sel-sel lain yang
tidak mengekspresikan costimulators.
Gambar 9-4. Mekanisme kostimulasi sel T oleh CD28.
Keterlibatan CD28 menginduksi jalur sinyal yang meningkatkan atau bekerja sama dengan sinyal
TCR untuk merangsang ekspresi protein untuk bertahan hidup, sitokin, dan reseptor sitokin; untuk
mendukung terjadinya proliferasi sel; dan untuk menginduksi diferensiasi menuju efektor dan sel
memori dengan mengaktifkan berbagai faktor transkripsi (tidak ditampilkan, lihat Bab 10 dan 11).
Peristiwa diferensiasi ini mungkin menjadi kurang penting untuk peningkatan ekspansi klonal dan
mungkin juga melibatkan peningkatan produksi berbagai faktor transkripsi.
Banyak reseptor homolog dengan CD28 dan ligan homolog ke B7 telah diidentifikasi,
dan protein ini mengatur respon sel T baik secara positif dan negatif (Gambar. 9-5). Setelah
demonstrasi tentang pentingnya B7 dan CD28, beberapa protein struktural lainnya yang terkait
dengan B7-1 dan B7-2 atau CD28 diidentifikasi. Kesimpulanyang mengejutkan telah muncul
bahwa beberapa anggota B7: keluarga CD28 adalah terlibat dalam aktivasi sel T (dan dengan
demikian costimulators) dan lain-lain adalah penghambat penting dari sel T (dan kadang-kadang
disebut coinhibitors). Reseptor costimulator selain CD28 yang fungsinya paling baik dipahami
adalah ICOS (diinduksi costimulator, CD278) ligan yang disebut ICOS-L(CD275), diekspresikan
pada sel-sel dendritik, sel B, dan populasi sel lainnya. ICOS memainkan peran penting dalam
respon antibodi sel T-dependent, khususnya di pusat reaksi germinal. Hal ini diperlukan untuk
pengembangan dan aktivasi sel T helper folikular, yang penting untuk pembentukan pusat-pusat
germinal dan untuk generasi sel B afinitas tinggi dalam struktur ini (lihat Bab 12).
Gambar 9-5. Para anggota utama dari B7 dan kelompok CD28.
Kelompok ligan B7 yang dikenal diekspresikan pada APC dan kelompok reseptor CD28
diekspresikan pada sel-sel Tyang ditampilkan, dengan pola ekspresi seperti fungsi utama. Molekul
yang lain didistribusikan secara luas dengan homologi terbatas kepada B7, seperti B7-H3 dan B7-
H4, yang telah diidentifikasi, tetapi peran fisiologis mereka belum diketahui, reseptor inhibitori

7. lainnya juga telah ditetapkan, seperti BTLA, tetapi ini tidak homolog dengan CD28 dan tidak
ditampilkan.
Hasil dari aktivasi sel T dipengaruhi oleh keseimbangan antara keterlibatan dalam
mengaktifkan dan penghambatan reseptor dari keluarga CD28. Reseptor inhibitor dari keluarga
CD28 adalah CTLA-4 (sitotoksik limfosit T antigen 4) dan PD-1 (program-death 1). (Nama dua
protein ini tidak secara akurat mencerminkan distribusi atau fungsi.) Konsep bahwa keseimbangan
antara besarnya respon kontrol reseptor aktivasi dan inhibisi dalam sistem imun tubuh dibahas
dalam Bab 4 dalam konteks Natural Killer (NK) sel (lihat Gambar. 4-8). Ide yang sama berlaku
untuk tanggapan limfosit Tdan B, meskipun reseptor terlibat sangat berbeda. Karena reseptor yang
menghambat CTLA-4 dan PD-1 terlibat dalam fenomena toleransi, dan kelainan pada ekspresi
atau fungsi mereka menyebabkan penyakit autoimun, kita akan membahas secara lebih rinci dalam
Bab 15, ketika kita mempertimbangkan toleransi imunologi dan autoimunitas. Cukuplah untuk
mengatakan di sini bahwa CD28 dan CTLA-4 memberikan ilustrasi contoh dua reseptor yang
mengenali ligan yang sama (Molekul B7) tetapi memiliki efek fungsional yang berlawanan pada
aktivasi sel T. CTLA-4 adalah reseptor dengan afinitas tinggi untuk B7, dan telah terbukti bahwa
itu terlibat ketika tingkat B7 pada APC rendah (seperti pada antigen APC yang istirahat). CD28
memiliki afinitas 20 sampai 50 kali lebih rendah untuk B7, dan mungkin terlibat ketika tingkat B7
relatif tinggi (misalnya, setelah terpapar mikroba). Menurut model ini, tingkat ekspresi B7 pada
APC-rendah dengan antigen diri, tinggi dengan keterlibatan relatif CTLA-4 atau CD28
menentukan mikroba, dan pada gilirannya menentukan apakah tanggapan dihentikan (Karena
keterlibatan CTLA-4) atau dimulai (karena sinyal CD28). Setelah terlibat, CTLA-4 dapat
kompetitif menghambat akses CD28 untuk molekul B7 pada APC, menghilangkan B7 dari
permukaan APC, atau memberikan sinyal penghambatan untuk memblok sinyal aktifasi dari TCR
dan CD28 (lihat Bab 15).
Meskipun banyak dari costimulators dan reseptor inhibitory yang mungkin memiliki fungsi
yang tumpang tindih, peran utama fisiologis anggota yang berbeda dari keluarga-keluarga ini
mungkin berbeda. Hal ini diyakini bahwa CD28 : interaksi B7 yang paling penting untuk memulai
respon sel T dengan mengaktifkan sel T naif; ICOS: interaksi ICOS-ligan yang penting untuk
respon antibodi sel-dependent helper T; CTLA-4: interaksi B7 menghambat aktivasi awal limfosit
T pada organ limfoid sekunder; dan PD1: interaksi PD-ligand menghambat aktivasi sel efektor,
terutama di jaringan perifer.
Jalur Costimulatory Lainnya
Banyak molekul permukaan sel T lainnya, termasuk CD2 dan integrin, telah terbukti memberikan
sinyal costimulatory in vitro, namun peran fisiologis mereka dalam mempromosikan aktivasi sel
T kurang jelas dibandingkan dengan keluarga CD28.
Kami telah membahas fungsi protein keluarga CD2 dalam Bab 7 dan integrin pada Bab 3.
Beberapa reseptor lain yang termasuk ke dalam tumor nekrosis faktor (TNF) yang besar, receptor
superfamili (TNFR), dan ligan mereka, yang homolog dengan TNF, telah menunjukkan untuk
merangsang dan menghambat sel T dalam berbagai kondisi eksperimental. Banyak dari reseptor
disajikan pada sel T yang diaktifkan dan diyakini terlibat dalam pengembangan, pemeliharaan, dan
fungsi sel efektor. Ox40 (CD134) adalah anggota keluarga TNFR yang diekspresikan pada sel T
CD4+ dan CD8+ yang diaktifkan yang berfungsi untuk mempertahankan kelangsungan hidup sel
dan respon berkelanjutan. Ligand yang diekspresikan pada APC diaktifkan. Anggota lain dari

8. family yang telah terlibat dalam stimulasi dan suppressi respon limfosit termasuk 4-1BB (CD137),
yang juga diekspresikan pada sel T yang diaktifkan. Beberapa anggota keluarga TNFR, seperti
CD27, yang diekspresikan pada sel-sel memori T; fungsi fisiologis mereka tidak didefinisikan.
Peran protein ini dalam mengendalikan respon imun normal dan patologis tetap berada di tempat
investigasi aktif.
Interaksi CD40Lpada sel T dengan CD40 pada APC meningkatkanrespon sel T dengan
mengaktifkan APC. CD40 ligand (CD40L) adalah protein superfamili membran TNF yang
diungkapkan terutama pada sel-sel T yang diaktifkan, dan CD40 adalah anggota dari superfamili
TNFR yang diekspresikan pada sel B, makrofag, dan sel dendritik. Fungsi CD40 dalam
mengaktifkan makrofag dalam imunitas yang diperantarai sel dan aktifasi sel B dalam respon imun
humoral dijelaskan masing-masing pada Bab 10 dan 12, Sel T helper diaktifkan mengungkapkan
CD40L, yang mengikutsertakan CD40 pada APC dan mengaktifkan APC untuk membuat mereka
lebih kuat dengan meningkatkan ekspresi molekul B7 dan sekresi sitokin seperti IL-12 yang
mempromosikan diferensiasi sel T (Gbr. 9-6). Fenomena ini kadang-kadang disebut Licensing
karena sel-sel T diaktifkan lisensi dari APCs menjadi stimulator lebih kuat dari respon imun.
Dengan demikian, jalur CD40tidak langsung menguatkan respon sel T dengan menginduksi
costimulators di APC, tapi CD40L tidak dengan sendirinya fungsi sebagai costimulator untuk sel
T.
Gambar 9-6. Peran CD40 dalam aktivasi sel T.
Sel T diaktifkan oleh peptida-MHC kompleks pada APC yang sudah diaktifkan. Pengenalan
antigen oleh sel T bersama-sama dengan beberapa kostimulasi (tidak ditampilkan) menginduksi
ekspresi dari CD40 ligand (CD40L) pada sel T yang teraktivasi. CD40L melibatkan CD40 pada
APC dan dapat merangsang ekspresi molekul B7 lebih banyak dan sekresi sitokin yang
mengaktifkan sel T. Dengan demikian, CD40L pada sel-sel T membuat APC lebih baik untuk
mempromosikan dan memperkuat aktivasi sel T.
Terapi Costimulatory Blokade
Berdasarkan pemahaman jalur kostimulatori ini, agen terapi baru telah dikembangkan
untuk mengendalikan respon imun yang merugikan (Gbr. 9-7). CTLA-4-Ig, protein fusi yang
terdiri dari domain ekstraseluler CTLA-4 dan bagian dari Fc IgG manusia, mengikat B7-1 dan B7-
2 dan blok B7: interaksi CD28. Alasan penggunaan ekstraseluler yang domain dari CTLA-4 bukan
dari CD28 untuk memblokir molekul B7 adalah bahwa CTLA-4 memiliki afinitas yang lebih tinggi
untuk B7 daripada CD28. Lampiran bagian Fc dari IgG meningkatkan waktu paruh protein secara
in vivo. CTLA-4-Ig merupakan terapi yang disetujui untuk rheumatoid arthritis dan penolakan
transplantasi, dan uji klinis sedang mengevaluasi kemanjurannya dalam pengobatan penyakit
inflamasi lainnya, seperti psoriasis dan penyakit Crohn. Inhibitor dari CD40L: jalur CD40 juga
dalam uji klinis penolakan transplantasi dan penyakit inflamasi kronis.
Antibodi yang memblokir reseptor inhibitory CTLA-4 dan PD-1 disetujui atau dalam uji
klinis untuk imunoterapi tumor; mereka bekerja dengan menghapus rem pada aktivasi sel T dan
memungkinkan individu dengan cancer-bearing untuk lebih meningkatkan respon imun anti-tumor
(lihat Bab 18). Seperti yang bisa diprediksi dari peran CTLA-4 dalam menjaga diri toleransi,
memblokir reseptor inhibitor ini menginduksi reaksi autoimun pada beberapa pasien.

9. Gambar 9-7. Mekanisme terapi pemblokiran costimulatory.
Penyatuan protein bagian ekstraseluler dari CTLA-4 dan akhir dari fragmen (Fc) molekul IgG
digunakan untuk mengikat dan memblokade molekul B7, sehingga mencegah interaksi mereka
dengan mengaktifkan reseptor CD28 dan menghambat aktivasi sel T.
RESPON FUNGSIONAL LIMFOSIT T
Respon awal antigen yang merangsang sel T terdiri dari perubahan ekspresi berbagai molekul
permukaan, termasuk reseptor sitokin, serta sekresi sitokin. Ini diikuti oleh proliferasi sel antigen-
spesifik, sebagian didorong oleh sitokin yang disekresi, dan kemudian dengan diferensiasi sel
diaktifkan ke efektor dan sel memori. Di bagian lain dalam bab ini, kami akan menjelaskan
langkah-langkah ini, mekanisme yang mendasari dan konsekuensi fungsional mereka.
Gambar 9-8. Perubahan pada permukaan molekul setelah aktivasi sel T.
A. Menunjukkan perkiraan ekspresi kinetik molekul yang dipilih selama aktivasi sel T oleh antigen
dan costimulators. Contoh-contoh ilustratif meliputi faktor transkripsi (c-Fos), sitokin (IL-2),
dan permukaan protein. Protein ini biasanya dinyatakan pada tingkat rendah pada sel T dan
diinduksi dengan mengaktifkan sinyal. CTLA-4 diinduksi 1 sampai 2 hari setelah aktivasi awal.
Kinetik dapat diperkiraan dan akan bervariasi dengan sifat antigen, dosis dan persisten, dan
jenis terapi pembantu/adjuvant.
B. Fungsi utama dari permukaan molekul yang dipilih akan ditampilkan dan dijelaskan dalam teks.
CD40L, CD40 ligan; IL-2R. reseptor IL-2.
Perubahan Molekul Permukaan Selama Aktivasi Sel T
Setelah inisiasi aktivasi dengan pengenalan antigen dan pengikatan oleh costimulator, ada
perubahan karakteristik dalam ekspresi berbagai molekul permukaan sel T, yang ditetapkan dalam
sel helper CD4+ (Gambar. 9-8). Banyak molekul yang disajikan dalam sel T diaktifkan juga
terlibat dalam respon fungsional dari sel T. Beberapa molekul fungsional penting diinduksi setelah
pengenalan antigen dan costimulators adalah sebagai berikut:
 CD69. Dalam beberapa jam, sel T meningkatkan ekspresi CD69, yang merupakan protein
membran plasma. Protein ini mengikat dan mengurangi ekspresi permukaan reseptor
sphingosine 1-fosfat S1PR1, yang telah dijelaskan dalam Bab 3 sebagai reseptor yang
menengahi egress sel T dari organ limfoid. Konsekuensi dari penurunan ekspresi S1PR1 adalah
bahwa sel-sel T yang diaktifkan dipertahankan pada organ limfoid cukup lama untuk menerima
sinyal yang memulai proliferasi dan diferensiasi mereka menjadi efektor dan sel memori.
Setelah pembelahan sel, ekspresi CD69 berkurang, sel T yang teraktivasi mengekspresikan
ulang S1PR1 tingkat tinggi, dan karena itu efektor dan memori sel dapat keluar dari organ
limfoid (lihat Bab 3).
 CD25 (IL-2Rα). Ekspresi reseptor sitokin ini memungkinkan mengaktifkan sel T untuk
merespon growth promoting sitokin IL-2. Proses ini dijelaskan kemudian.

10.  CD40 ligand(CD40L, CD154). Dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah pengenalan antigen, sel
T mengekspresikan tingkat tinggi dari ligan untuk CD40. Ekspresi CD40L memungkinkan
mengaktifkan sel T untuk mediasi fungsi efektor, yang membantu makrofag dan sel B. Selain
itu, seperti yang dibahas sebelumnya, CD40L pada sel-sel T mengaktifkan sel dendritik menjadi
APC yang lebih baik, sehingga memberikan suatu mekanisme umpan balik positif untuk
memperkuat respon sel T.
 CTLA-4 (CD152). Ekspresi CTLA-4 pada sel T juga meningkat dalam waktu 24 hingga 48 jam
setelah pengenalan antigen. Telah disebutkan CTLA-4 sebelumnya sebagai anggota keluarga
CD28 yang berfungsi sebagai inhibitor dari aktivasi sel T dan dengan demikian sebagai
pengatur respon. Mekanisme kerja dari CTLA-4 dijelaskan pada bab 15 (lihat Gambar. 15-5).
 Molekul Adhesi Dan Reseptor Kemokin. Selama aktivasi, sel T mengurangi ekspresi molekul
yang membawa mereka ke organ limfoid (seperti L-selectin [CD62L] dan reseptor kemokin
CCR7) dan meningkatkan ekspresi molekul yang terlibat dalam migrasi mereka ke situs perifer
infeksi dan cedera jaringan (seperti integrin LFA-1 dan VLA-4, ligan untuk E- dan P-selektin,
dan berbagai reseptor kemokin). Molekul-molekul dan peran mereka dalam migrasi sel T
dijelaskan dalam Bab 3. Aktivasi juga meningkatkan ekspresi CD44, reseptor untuk matriks
ekstraseluler molekul Hyaluronan. Pengikatan CD44 untuk ligand membantu untuk
mempertahankan sel-sel T efektor dalam jaringan di situs infeksi dan kerusakan jaringan (lihat
Bab 10).
Sitokin dalam Adaptasi Responses Immune
Sitokin memainkan peran penting dalam kekebalan adaptif. Sitokin ini memiliki beberapa sifat
umum.
 Dalam respon imun adaptif, sel T helper CD4+ membuat jumlah terbesar dan berbagai sitokin,
tapi sitokin yang dibuat oleh sel-sel T CD8+ dan sel B juga memainkan peran penting. Sitokin
yang disekresikan oleh sel dendritik dan APC lainnya melayani fungsi penting dalam
pengembangan respon sel T.
 Sitokin yang dihasilkan selama respon imun adaptif terlibat dalam proliferasi dan diferensiasi
sel T dan B yang telah dirangsang antigen dan fungsi efektor sel T.
 Sebagian besar sitokin ini bertindak pada sel-sel yang memproduksi mereka (aksi autokrin) atau
pada sel terdekat (aksi parakrin).
Peran sitokin dalam fungsi efektor T sel dijelaskan pada Bab 10 dan 11. Di sini kita
membahas interleukin-2, prototipe dari sitokin yang diturunkan sel T yang merangsang respon sel
T.
IL-2 Sekresi dan IL-2 Receptor Ekspresi
Interleukin-2 (IL-2) adalah tumbuh, survive, dan diferensiasi faktor untuk limfosit T
yang memainkan peran utama dalam induksi respon sel T dan kontrol respon imun. Karena
kemampuannya untuk mendukung proliferasi sel T yang telah dirangsang antigen, IL-2 pada
awalnya yang disebut faktor pertumbuhan sel T (TCGF). Bertindak pada sel yang sama yang
memproduksi atau pada sel yang berdekatan (yaitu, fungsi sebagai sitokin autokrin atau parakrin).
IL-2 diproduksi terutama oleh limfosit T CD4+ awal setelah pengenalan antigen dan
costimulators. Pengaktifan sel T merangsang transkripsi gen IL-2 dan sintesis dan sekresi protein.
Produksi IL-2 cepat dan tidak menetap, mulai 1 sampai 2 jam setelah pengenalan antigen,

11. memuncak pada sekitar 8 sampai 12 jam, dan menurun setelah 24 jam. Sel T CD4+ mensekresi
IL-2 ke dalam sinaps imunologi yang terbentuk antara sel T dan APC (lihat Bab 7). IL-2 reseptor
pada sel T juga cenderung terpusat ke sinaps, sehingga sitokin dan reseptor mencapai cukup tinggi
konsentrasi lokal untuk memulai respon seluler.
Sekresi IL-2 adalah 14 sampai 17-kD glikoprotein globular yang berisi empat heliks α (Gbr.
9-9). Ini adalah prototipe sitokin empat α-heliks yang berinteraksi dengan reseptor sitokin tipe I
(lihat Bab 7).
Gambar 9-9. Struktur IL-2 dan reseptornya.
Struktur kristal IL-2 dan reseptor trimerik menunjukkan bagaimana sitokin yang berinteraksi
dengan tiga rantai dari reseptor. (Direproduksi dari Wang X, Ricky M, Garcia KC: Struktur
kompleks kuaterner dari interleukin-2 dengan α, β, dan reseptor γc, Science 310: 1159-1163,2005,
dengan izin dari penerbit atas kebaikan Drs. . Patrick Lupardus dan K. Christopher Garcia,
Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California.)
Reseptor fungsional IL-2 diekspresikan sementara pada aktivasi sel T naif dan efektor;
sel T regulatorselalumengungkapkan afinitastinggi reseptor IL-2. Reseptor IL-2 (IL-2R) terdiri
dari tiga protein non-kovalen terkait, IL-2Rα (CD25), IL-2 / 15Rβ (CD122), dan γc (CD132). Dari
tiga rantai, hanya IL-2Rα untuk IL-2R. IL-2 mengikat rantai α sendirian dengan afinitas rendah,
dan ini tidak mengarah pada pendeteksian signal sitoplasma atau respons biologis. Rantai β juga
merupakan bagian dari reseptor IL-15. Rantai γ dibagi dengan jumlah reseptor sitokin, termasuk
untuk IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, dan IL-21, dan karena itu disebut umum rantai γ (γc). Rantai β dan
γc keduanya terlibat jalur sinyal JAK-STAT (lihat Bab 7). IL-2Rβγc kompleks diekspresikan
rendah pada sel T level istirahat (dan pada sel NK) dan mengikat IL-2 dengan Kd sekitar 10-9 M
(Gambar. 9-10). Dan ekspresi IL-2Rα pada tingkat lebih rendah, IL-2Rβ meningkat pada aktivasi
sel T naif CD4+ dan CD8+. Sel-sel yang mengekspresikan IL-2Rα dan membentuk IL-2Rαβγc
kompleks dapat mengikat IL-2 lebih erat, dengan Kd sekitar 10-11 M, dan stimulasi pertumbuhan
sel-sel tersebut terjadi pada konsentrasi IL-2 sama rendah. IL-2 diproduksi dalam menanggapi
rangsangan antigen, adalah stimulus untuk induksi IL-2Rα, menyediakan mekanisme umpan balik
dimana respon sel T memperkuat diri mereka sendiri. Regulator sel T CD4+ (lihat Bab 15)
mengungkapkan lengkap IL-2R yang kompleks dan dengan demikian siap untuk menanggapi
sitokin. Stimulasi kronis sel T menyebabkan penumpahan IL-2Rα, dan peningkatan IL-2Rα dalam
serum digunakan secara klinis sebagai penanda stimulasi antigenik yang kuat (misalnya,
penolakan akut dari organ transplantasi).
Gambar 9-10. Regulasi dari ekspresi reseptor IL-2.
Limfosit T mengungkapkan kompleks IL-2Rβγc, yang memiliki afinitas moderat untuk IL-2.
Aktivasi sel T oleh antigen, costimulators, dan IL-2 itu sendiri mengarah ke ekspresi rantai IL-
2Rα dan peningkatan kadar high-afinitas IL-2Rαβγ kompleks.

12. Fungsi dari IL-2
Secara biologi IL-2 ini menarik karena memainkan peran penting dalam mempromosikan dan
mengendalikan respon dan fungsi sel T (Gambar. 9-11).
Gambar 9-11. Aksi biologis IL-2.
IL-2 merangsang kelangsungan hidup, proliferasi dan diferensiasi limfosit T, bertindak sebagai
faktor pertumbuhan autokrin. IL-2 juga mempertahankan peraturan fungsional sel T dan dengan
demikian mengendalikan respon imun (misalnya, terhadap antigen sendiri).
 IL-2 merangsang kelangsungan hidup, proliferasi, dan diferensiasi sel T yang diaktifkan
antigen. IL-2 mempromosikan kelangsungan hidup sel dengan menginduksi protein anti-
apoptosis Bcl-2. Ini merangsang progresi siklus sel melalui sintesis siklin dan dengan
menghilangkan blok di perkembangan siklus sel melalui degradasi siklus sel inhibitor p27.
Selain itu, IL-2 meningkatkan produksi sitokin efektor, seperti IFN-γ dan IL-4, oleh sel T.
 IL-2 diperlukan untuk kelangsungan hidup dan fungsi regulasi sel T, yang menekan respon
kekebalan terhadap diri dan antigen lainnya. Tikus yang kalah karena kurang IL-2 atau IL-2R
α atau β rantai mengembangkan proliferasi sel T dan B secara tidak terkontrol dan penyakit
autoimun karena cacat dalam sel T regulator. Temuan ini menunjukkan bahwa faktor
pertumbuhan lainnya dapat menggantikan IL-2 untuk perluasan sel T efektor, tetapi tidak ada
sitokin lain dapat menggantikan IL-2 untuk pemeliharaan fungsional sel T regulator. Kami akan
membahas Peran ini IL-2 secara lebih rinci dalam Bab 15, ketika kami menjelaskan sifat dan
fungsi regulasi T sel. Sebuah fitur menarik dari fungsi ini dari IL-2 adalah bahwa sel T regulator
tidak menghasilkan jumlah yang signifikan dari sitokin, menyiratkan bahwa mereka bergantung
untuk kelangsungan hidup mereka pada IL-2 yang dibuat oleh sel T lain dalam menanggapi
antigen.
 IL-2 juga telah ditunjukkan untuk merangsang proliferasi dan diferensiasi sel-sel NK dan
sel B in vitro. Pentingnya fisiologis pada aksi aksi ini tidak ditentukan.
Ekspansi klonal sel T
Proliferasi sel T dalam menanggapi pengenalanantigendimediasi olehkombinasi sinyal
dari reseptor antigen, costimulators, dan faktor pertumbuhan autokrin, terutama IL-2. Sel-sel
yang mengenali antigen menghasilkan dan merespon IL-2, memastikan bahwa sel T yang terhadap
spesifik antigen adalah yang paling berkembang biak. Hasil proliferasi ini adalah peningkatan
ukuran klon antigen spesifik, yang dikenal sebagai ekspansi klonal, yang menghasilkan sejumlah
besar sel yang diperlukan untuk menghilangkan antigen dari ruang kecil naive antigen-specific
lymphocytes. Sebelum antigen terpapar, frekuensi sel T naif yang spesifik untuk setiap antigen
adalah 1 dalam 105 - 106 limfosit. Setelah antigen mikroba terpapar, frekuensi sel CD8+ T spesifik
untuk mikroba bisa meningkat sampai sebanyak 1 sampai 3 limfosit T CD8+, mewakili > 50.000
kali lipat ekspansi dari antigen sel T CD8+ spesifik, dan jumlah sel CD4+ spesifik meningkat
hingga 1 dalam 100 limfosit CD4+ (Gambar. 9-12). Studi pertama pada tikus menunjukkan
ekspansi populasi luar biasa antigen spesifik dalam beberapa infeksi virus akut dan itu terjadi
dalam sesedikitnya 1 minggu setelah infeksi. Hal ini juga ditemukan selama penemuan antigen

13. yang besar pada perkembangan ekspansi klonal spesifik, dalam pengamatan sel T tidak spesifik
untuk virus Epstein-Barr dan immunodeficiency virus (HIV) pada manusia.
Gambar 9-12. Ekspansi klonal sel T.
Ilustrasi jumlah sel T CD4+ dan CD8+ spesifik untuk antigen mikroba dan ekspansi dan penurunan
sel selama respon imun. Angka perkiraan berdasarkan penelitian model mikroba dan antigen
lainnya pada tikus inbrida.
Diferensiasi Sel T Activated ke Sel Efektor
Banyak keturunan antigen yang merangsang diferensiasi sel efektor. Sel efektor dari
turunan CD4+ smenunjukkan permukaan molekul dan mensekresi sitokin yang mengaktifkan sel-
sel lain (limfosit B, makrofag, dan sel dendritik). Sedangkan sel-sel T CD4+ naif menghasilkan
sebagian besar IL-2 pada aktivasi, sel T CD4+ efektor mampu menghasilkan sejumlah besar dan
berbagai sitokin yang memiliki aktivitas biologis beragam. Sel efektor CD8+ adalah sitotoksik dan
membunuh sel yang terinfeksi. Karena ada perbedaan garis keturunan yang penting dalam sel
efektor dari CD4+ dan CD8+, kami akan menjelaskan perkembangan mereka dan fungsi secara
terpisah pada Bab 10 dan 11.
Perkembangan Sel T Memory
Respon imun T diperantarai sel terhadap antigen biasanya menghasilkan generasi sel T
memori spesifik untuk antigen, yang dapat bertahan selama bertahun-tahun, bahkan seumur
hidup. Sel memori memberikan pertahanan yang efektif terhadap patogen yang lazim di
lingkungan dan mungkin berulang dihadapi. Keberhasilan vaksinasi dikaitkan sebagian besar
untuk kemampuan menghasilkan sel-sel memori pada awal paparan antigen. Edward Jenner adalah
eksperimen klasik vaksinasi yang sukses pada anak terhadap cacar adalah demonstrasi respon
memori. Meskipun pentingnya memori imunologi, banyak pertanyaan mendasar tentang generasi
sel memori masih belum tejawab.
Sel memori dapat berkembang dari sel-sel efektor sepanjang jalur linear, atau efektor dan
memori populasi mengikuti diferensiasi yang berbeda dan dua alternatif nasib limfosit yang
diaktifkan oleh antigen dan rangsangan lainnya (Gambar. 9-13). Mekanisme yang menentukan
apakah antigen merangsang sel T akan menjadi efektor sel sementara atau memasukkan ke dalam
memori yang berumur panjang, tidak ditetapkan. Sinyal yang mendorong perkembangan sel-sel
memori juga tidak sepenuhnya dipahami. Salah satu kemungkinan adalah bahwa jenis faktor
transkripsi yang diinduksi selama aktivasi sel T mempengaruhi pilihan antara pengembangan
efektor atau memori sel. Misalnya, ekspresi faktor transkripsi T-bet mendorong diferensiasi
menuju sel efektor populasi CD4+ dan CD8+, sedangkan ekspresi yang berbeda faktor transkripsi
Blimp-1 mempromosikan generasi sel memori. Apakah faktor induksi transkripsi ini adalah proses
acak (stochastic) atau dipengaruhi oleh sinyal eksternal yang spesifik belum jelas.
Sifat Sel T Memory
Definisi sifat sel memori adalah kemampuan mereka untuk bertahan hidup dalam keadaan
diam setelah antigen dihilangkan dan untuk mengingat respon yang lebih besar dan
ditingkatkan untuk antigen daripada sel naif. Beberapa fitur sel memori menjelaskan sifat ini.

14.  Sel memory menunukkan peningkatan kadar anti-apoptosis protein, yang mungkin
bertanggung jawab untuk bertahan hidup yang lama. Sedangkan sel T naif hidup selama
beberapa minggu atau bulan dan digantikan oleh sel-sel matang yang berkembang di timus, sel
T memori dapat bertahan hidup selama berbulan-bulan atau tahun. Dengan demikian, selama
perkembangan umur manusia dia berada dalam lingkungan di mana mereka terus-menerus
terkena dan menanggapi agen infeksius, proporsi sel memori diinduksi oleh mikroba ini
dibandingkan dengan sel naif meningkat secara bertahap. Pada orang tua yang berumur 50
tahun atau lebih, setengah atau lebih dari sirkulasi sel T mungkin sel memori. Protein anti-
apoptosis mempromosikan kelangsungan hidup sel memori termasuk Bcl-2 dan Bcl-XL, yang
mencegah pelepasan sitokrom c dari mitokondria dan dengan demikian blok apoptosis
diinduksi oleh kekurangan sinyal bertahan hidup (lihat Gambar. 15-7). Kehadiran protein ini
memungkinkan sel-sel memori untuk bertahan hidup bahkan setelah antigen dihilangkan dan
tanggapan kekebalan tubuh bawaan telah mereda, ketika sinyal normal untuk kelangsungan
hidup sel T dan proliferasi tidak lagi hadir.
 Sel Memory merespon lebih cepat untuk stimulasi antigen daripada sel naif spesifik untuk
antigen yang sama. Respon cepat dari sel memori untuk tantangan antigen didokumentasikan
dalam banyak studi yang dilakukan pada manusia dan hewan percobaan. Misalnya, dalam studi
pada tikus, sel T naif menanggapi antigen in vivo dalam waktu 5 sampai 7 hari, dan sel-sel
memori merespon dalam waktu 1 sampai 3 hari (Lihat Gambar. 1-4). Penjelasan yang mungkin
untuk meningkatkan respon adalah bahwa lokus gen untuk sitokin dan molekul efektor lainnya
tetap dalam keadaan yang mudah diakses dalam sel memori, sebagian karena perubahan
metilasi dan asetilasi histon. Akibatnya, gen ini siap untuk merespon dengan cepat tantangan
antigen.
 Jumlah sel memori T spesifik untuk setiap antigen lebih besar dari jumlah sel naif spesifik
untuk antigen yang sama. Seperti yang kita bahas sebelumnya, proliferasi mengarah ke
ekspansi klonal besar di seluruh respon imun dan diferensiasi limfosit naif ke dalam sel efektor,
yang sebagian besar mati setelah antigen dihilangkan. Sel-sel yang bertahan dari perluasan
clone adalah sel memori, dan mereka biasanya 10 sampai 100 kali lipat lebih banyak di tempat
sel naif sebelum bertemu antigen. Peningkatan ukuran clone adalah alasan utama terhadap
tantangan antigen sebelum individu yang diimunisasi menginduksi respon yang lebih kuat dari
imunisasi pertama dalam individu yang naif. Harapannya, ukuran besarnya memori sebanding
dengan ukuran populasi antigen spesifik naif.
 Sel-sel memory dapat bermigrasi ke jaringan perifer dan menanggapi antigen di tempat
tersebut. Seperti yang telah kita bahas sebelumnya, sel T naif bermigrasi ke organ limfoid
sekunder, tetapi sel memori bisa bermigrasi ke hampir jaringan apapun. Perbedaan ini terkait
perbedaan dalam ekspresi molekul adhesi dan reseptor kemokin. Selain itu, sel T memori
kurang bergantung pada kostimulasi daripada sel naif, yang memungkinkan sel-sel memori
untuk menanggapi antigen disajikan oleh berbagai APC di jaringan perifer; sebaliknya, seperti
yang telah kita bahas sebelumnya dalam Bab 6, sel T naif tergantung pada presentasi antigen
oleh sel dendritik yang matang di organ limfoid.
 Sel memory mengalami proliferasi lambat, dan kemampuan ini untuk memperbaharui diri
dapat berkontribusi pada umur panjang pada ruang memori. Siklus dari sel-sel ini mungkin
didorong oleh sitokin. Karena kapasitas untuk memperbaharui diri sendiri sel memori telah
disamakan dengan sel induk.

15.  Pemeliharaan sel memori tergantung pada sitokin tetapi tidak memerlukan pengenalan
antigen. Sitokin paling penting untuk pemeliharaan memori sel T CD4+ dan CD8+ adalah IL-
7, yang juga memainkan peran kunci dalam perkembangan awal limfosit (lihat Bab 8) dan
kelangsungan hidup sel T naif (lihat Bab 2). Dapat diprediksi, ekspresi tinggi dari IL-7 reseptor
(CD127) adalah karakteristik dari sel memori T. Memori T CD8+ Sel juga tergantung pada
terkait sitokin IL-15 untuk bertahan hidup. IL-7 dan IL-15 menginduksi ekspresi protein
antiapoptotic dan merangsang proliferasi tingkat rendah, baik yang mempertahankan populasi
sel memori T untuk waktu yang lama. Kemampuan sel memori untuk bertahan hidup tanpa
pengenalan antigen terbaik telah ditunjukkan oleh percobaan pada tikus di mana reseptor
antigen secara genetik dihapus setelah limfosit matang berkembang. Pada tikus, jumlah tetesan
limfosit naif cepat tetapi sel memori dipertahankan.
Penanda fenotip yang paling dapat diandalkan untuk sel T memori tampak ekspresi
permukaan reseptor IL-7 dan protein dari fungsi yang tidak diketahui disebut CD27, dan tidak
adanya penanda naif dan sel T yang baru diaktifkan (lihat Tabel 2-3). Pada manusia, sel T paling
naif mengekspresikan 200-kD isoform dari CD45 molekul permukaan disebut CD45RA (untuk
"Pembatasan A") dan sel T memori mengekspresikan isoform 180-kD dari CD45 disebut CD45RO
(Lihat Bab 2).
Sel memori T CD4+ dan CD8+ yang heterogen dan dapat dibagi menjadi beberapa
bagian berdasarkan sifat dan fungsinya. Sel T memori pusat mengekspresikan reseptor kemokin
CCR7dan L-selectin dan terutama ke kelenjar getah bening. Mereka memiliki kapasitas terbatas
untuk melakukan fungsi efektor ketika mereka menghadapi antigen, tetapi mereka menjalani
respon proliferasi cepat dan menghasilkan banyak sel efektor tantangan antigen. Sel T memori
efektor, di sisi lain, tidak mengungkapkan CCR7 atau L-selectin dan untuk situs perifer, terutama
jaringan mukosa. Pada stimulasi antigenik, sel T memori efektor menghasilkan efektor sitokin
seperti sebagai IFN-γ atau menjadi sitotoksik cepat, tetapi mereka tidak berkembang biak banyak.
Oleh karena bagian efektor ini, siap untuk merespon dengan cepat untuk paparan berulang untuk
mikroba, tetapi pemberantasan lengkap infeksi juga mungkin memerlukan sejumlah besar
effectors yang dihasilkan dari kolam sel memori T pusat. Tidak jelas apakah semua sel T memori
dapat diklasifikasikan ke dalam sel memori pusat dan efektor.
Sel T memori juga heterogen dalam hal profil sitokin. Sebagai contoh, beberapa Sel T
memori CD4+ mungkin berasal dari prekursor sebelum komitmen ke TH1, TH2, atau fenotipe
TH17 (dijelaskan dalam Bab 10), dan ketika diaktifkan oleh paparan berulang untuk antigen dan
sitokin, mereka dapat berdiferensiasi menjadi salah satu subset ini. Sel T memori lainnya mungkin
berasal dari TH1, TH2, atau efektor TH17 dan mempertahankan masing-masing profil sitokin pada
reaktivasi. Sel T memori CD8+ mungkin juga ada yang memiliki beberapa karakteristik fenotipe
diferensiasi CTLs.
Gambar 9-13. Pengembangan memori sel T.
Di dalam merespon antigen dan kostimulasi, sel T berdiferensiasi menjadi efektor dan sel memori.
A. Menurut model linear dari diferensiasi sel memori T, kebanyakan sel efektor mati dan beberapa
korban berkembang menjadi populasi memori.
B. Menurut model brranch diferensiasi, efektor dan sel memori memiliki alternatif mengaktifasi
sel T.

16. PENURUNAN RESPON SEL
Penghapusan antigen menyebabkan respon kontraksi sel T, dan penurunan ini
bertanggung jawab untuk menjaga homeostasis dalam sistem kekebalan tubuh. Ada beberapa
alasan bahwa respon menurun. Antigen yang dihilangkan dan respon imun bawaan terkait dengan
paparan antigen mereda, sinyal yang biasanya tetap mengaktifkan limfosit hidup dan proliferasi
tidak aktif lagi. Seperti disebutkan sebelumnya, kostimulasi dan faktor pertumbuhan seperti IL-2
merangsang ekspresi protein anti-apoptosis Bcl-2 dan Bcl-XL diaktifkan limfosit, dan protein ini
menjaga sel-sel yang layak. Tingkat kostimulasi dan jumlah IL-2 yang tersedia menurun, kadar
protein anti-apoptosis pada sel-sel menurun. Pada saat yang sama, faktor pertumbuhan kurang
mengaktifkan sensor stres seluler (hanya protein Bim seperti BH3), yang memicu jalur apoptosis
mitokondria dan tidak lagi ditentang oleh protein anti-apoptosis (lihat Gambar. 15-8). Hasil dari
perubahan ini adalah bahwa sebagian besar dari sel-sel yang diproduksi oleh aktivasi mati dan
penurunan generasi sel baru diaktifkan, sehingga kolam antigen mengaktifkan kontrak limfosit.
Ada banyak kepentingan dalam kemungkinan bahwa berbagai mekanisme pengaturan
berkontribusi normal kontraksi respon imun. Mekanisme tersebut mungkin termasuk reseptor
inhibisi CTLA-4 dan PD-1, apoptosis diinduksi oleh reseptor kematian dari reseptor TNF
superfamili (seperti TNFRI dan Fas), dan pengaturan sel T.
RINGKASAN
 Respon sel T yang diprakarsai oleh sinyal yang dihasilkan oleh TCR mengenali peptida-MHC
kompleks pada permukaan APC dan melalui sinyal yang diberikan pada saat yang sama dengan
costimulators diekspresikan pada APC.
 Costimulators terbaik yang ditetapkan adalah anggota dari keluarga B7, yang diakui oleh
reseptor keluarga CD28 diekspresikan pada sel T. Ekspresi costimulators dari B7 pada APC
meningkat dengan pertemuan dengan mikroba, menyediakan mekanisme untuk menghasilkan
respon optimal terhadap infeksi patogen. Beberapa anggota keluarga CD28 menghambat respon
sel T, dan hasil dari pengenalan antigen oleh sel T ditentukan oleh keseimbangan antara
keterlibatan mengaktifkan dan penghambatan reseptor keluarga ini.
 Respon sel T untuk antigen dan costimulators mencakup perubahan ekspresi molekul
permukaan, sintesis sitokin dan reseptor sitokin, proliferasi seluler, dan diferensiasi menjadi
efektor dan sel memori.
 Molekul-molekul permukaan yang ekspresinya diinduksi pada aktivasi sel T termasuk protein
yang terlibat dalam retensi sel T di organ limfoid, faktor pertumbuhan untuk sitokin, efektor
dan molekul pengatur, dan molekul yang mempengaruhi migrasi sel T.
 Tak lama setelah aktivasi, sel T menghasilkan sitokin IL-2 dan mengekspresikan tingkat tinggi
dari fungsional reseptor IL-2. IL-2 mendorong proliferasi sel, yang dapat mengakibatkan
ekspansi ditandai dari klon antigen spesifik.
 Beberapa sel T diaktifkan dapat berdiferensiasi menjadi sel memori, yang bertahan untuk waktu
yang lama dan merespon dengan cepat tantangan antigen. Pemeliharaan sel memori tergantung
pada sitokin seperti IL-7, yang dapat mempromosikan ekspresi protein anti-apoptosis dan
merangsang siklus tingkat rendah. Sel T memori yang heterogen dan terdiri dari populasi yang
berbeda dalam sifat migrasi dan respon fungsional.

17.  Respon sel T menurun setelah penghapusan antigen, sehingga sistem kembali untuk
beristirahat. Penurunan sebagian besar karena sinyal untuk melanjutkan aktivasi limfosit juga
dieliminasi.