Dokumen tersebut membahas tentang biotransformasi toksikan dalam tubuh, dimana toksikan akan mengalami perubahan kimiawi melalui dua tahapan reaksi yaitu fase I dan fase II. Pada fase I terjadi reaksi penguraian seperti oksidasi, reduksi, dan hidrolisis untuk mengubah toksikan menjadi lebih polar. Kemudian pada fase II terjadi reaksi konjugasi dimana hasil fase I akan diikatan dengan senyawa endogen

1. Tatiana Siska Wardani

2. Suatu toksikan diserap melalui berbagai
jalur. Setelah diabsorpsi, toksikan
terdistribusi ke berbagai bagian tubuh
termasuk organ ekskresi sehingga siap
dikeluarkan dari tubuh.
Banyak zat kimia yang mengalami
biotransformasi atau transformasi metaholit
di dalam tubuh. Tempat yang terpenting
untuk proses ini adalah hati, meskipun
proses ini juga terjadi di paru-paru,
lambung, usus, kulit dan ginjal.
BIOTRANSFORMASI
TOKSIKAN

3. BIOTRANSFORMASI TOKSIKAN
1. REAKSI PENGURAIAN (FASE I)
Yaitu pemutusan hidrolitik, oksidasi dan reduksi.
Umumnya reaksi fase I mengubah bahan yang masuk
ke dalam sel menjadi lebih bersifat hidrofilik (mudah
larut dalam air) daripada bahan asalnya.
2. REAKSI KONJUGASI (FASE II)
Terdiri dari reaksi sintesis dan konjugasi. Reaksi fase II
ini merupakan proses biosintesis yang mengubah
bahan asing atau metabolit dari fase I membuat ikatan
kovalen dengan molekul endogen menjadi konjugat.

4. FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
BIOTRANSFORMASI
GENETIK
ISONIAZID METABOLISME ASETILASI ↑ BANGSA ESKIMO, ASIA
USIA
BAYI FUNGSI ENZIM BELUM SEMPURNA c/. KLORAMFENIKOL → AKUMULASI
KARENA ENZIM GLUKORONIL TRANSFERASE <
PATOLOGI
PENYAKIT GINJAL → EKSKRESI ↓
PENYAKIT HEPAR → METABOLISME ↓
INDUKSI ENZIM
PRODUKSI ENZIM ↑→ PENGURAIAN OBAT ↑→ EFEK↓
c/. MARCUMAR + BARBITURA (ANTIKOAGULAN) (ENZIM INDUKTOR)
INHIBISI ENZIM
PRODUKSI ENZIM ↓→ PENGURAIAN OBAT ↓→ EFEK

5. Sumber Tersebar (nonpoint source )
1. Limpasan air
2. Lahan pertanian
3. Air tanah terkontaminasi
4. buangan udara dari transportasi
Sumber Menetap ( point source )
1. Pembuangan effluent limbah industri
2. Tempat pembuangan sampah
3. Instalasi pengolahan air limbah

6. 1. Sifat Fisika – Kimia Toksikan
2. Sifat Kimia – Biologis Toksikan
3. Sumber Keluaran dan Kecepatan
Masukan Toksikan

7. a. Struktur molekul
b. Kelarutan dalam air
c. Tekanan uap
d. Kecepatan hidrolis, fotolisis, degradasi
biologis, evaporasi adsorpsi, koefisien
partisi, dan lain-lain.
Contoh :
Toksikan yang mempunyai tekanan uap
tinggi dan kelarutan air rendah, maka
toksikan bertendensi lepas ke udara.
Toksikan yang mempunyai kelarutan air
tinggi bertendensi lebih terdistribusi merata
dalam media lingkungan air.

8. a. Area, kedalaman,Volume, dan debit
b. Temperatur
c. Salinitas
d. pH
e. Kandungan Padatan
f. Ukuran Partikel Sedimen
g. Kandungan Karbon Sedimen, dan lain-lain
Contoh :
a. Terlarut : Siap mempengaruhi biota
b. Teradsorpsi pada komponen biota,
tersuspensi
dalam air / terendap dalam toksikan bersifat
hidrofobik ( tidak suka dengan air )
c. Terakumulasi didalam jaringan biota : toksikan
dapat ditransformasi secara biologis.

9. a. Sumber manufaktur, penggunaan atau pembuangan
b. Masukan dengan kecepatan konstan / fluktuatif
c. Kualitas awal masukan dan produk transformasinya
Contoh :
a. Konsentrasi toksikan pada sumber penggunaan jauh
lebih kecil dibandingn dengan sumber pembuangan
b. Konsentrasi fluktuasi akan terdapat maksimum dan
minimum dibanding dengan konsentrasi toksikan
konstan
c. Bentuk akhir toksikan, perbedaan persitens antara
bentuk awal maupun produkk transformasi

10. EFEK BERACUN BAHAN KIMIA
 Efek Akut : efek yang terjadi secara cepat
sebagai hasil pemaparan zat jangka
pendek yang dapat menimbulkan efek
akut, juga dapat mengakibatkan penyakit
kronik.
 Efek Kronis : terjadi karena zat
menghasilkan efek merusak sebagai hasil
pemaparan tunggal, tetapi sering terjadi
karena pemaparan berulang / jangka
panjang

11. Efek reversible : Biota dapat pulih
kembali secara mekanisme
perbaukan (regenerasi )
Efek irreversible : Biota tidak
dapat pulih setelah terpapar
toksikan, meskipun setelah dapat
dilepaskan dari paparan toksikan
dan akhirnya mati.

12. Efek lokal : Terjadi pada target pertama
kontak toksikan ( perubahan warna,
luka bakar, erosi bagi ikan )
Efek sistematik : Terjadi melalui
absorpsi dan distribusi zat ke tempat
yang jauh dari target pertama ( sistem
nevous dan beberapa organ )

13. Tingkat Organisasi
Biota Efek Struktural Efek Fungsional
Komunitas
Penurunan
Keanekaragaman Penurunan Stabilitas
Populasi Radio Sex Penurunan Reproduksi
Distribusi Umur
Organisme Penyakit Penurunan Pertumbuhan
Pengkerdilan Kematian
Organ Penyakit Kerusakan Fungsional
Jaringan Penyakit Jaringan Tumot Kerusakan Fungsional
Sel Kerusakan Kromosom
Kerusakan Metabolisme
Sel
Biomolekul Kerusakan DNA Mutasi Genetik
Efek Pada Tingkat Organisasi Biota

14. Biotransformasi atau metabolisme didefinisikan sebagai
perubahan xenobiotik/toksin yang dikatalis oleh suatu enzim
tertentu dalam makhluk hidup. Tujuannya yaitu dengan merubah
toksin bersifat non polar menjadi bersifat polar dan kemudian
dirubah menjadi bersifat hidrofil sehingga dapat dieksresikan
keluar dari tubuh.

15. Toksikan akan melalui barier untuk mencapai target organ
Absorpsi: Kemampuan toksikan masuk kedalam peredaran darah
Intravenous: Absorpsi yang tidak terbatas (100% diabsorpsi)
Inhalasi: Berpenetrasi kedalam kantong alveolar kmd masuk kapiler darah
Ingesti: Absorpsi melalui dinding saluran pencernaan (efek fase 1)
Intraperitoneal: mealui efek fase 1, tetapi tidak perlu absorpsi melaui ddg pencernaan
Dermal/topikal: Perlu absorpsi melaui kulit
Distribusi: Proses tranlokasi toksikan dari dan keseluruh tubuh, disimpan, biotransformasi dan dieliminasi
Deposit – DDT dalam lemak
Pb dalam tulang dan gigi
Metabolisme: proses biotransformasi, dimana toksikan dimodifikasi melalui sistem enzim dirubah
menjadi lebih mudah larut dalam air dan diekskresikan
Penurunan kelarutan dalam lemakmenurunkan jumlah toksikan mencapai target organ
Peningkatan ionisasipeningkatan ekskresipenurunan daya toksisitas
Ekskresi: Toksikan dibuang keluar tubuh melalui beberapa rute:
Urinasi: toksikan mudah larut dalam air
Exhalasi : komponen mudah menguap di ekshalasi lewat pernafasan
Ekskresi cairan empedu melalui ekskresi fekal

16. BIOTRANSFORMASI TOKSIN SENYAWA ORGANIK
Non Polar Polar Hidrofil
( Lihat gambar diagram alir botransformasi toksikan )
Non Polar : meliputi bahan kimia lipofil dan lipofil sangat stabil
( memiliki gugus fungsional –CH ). Misal CH4
(metana)
Lipofil : mudah larut dalam lemak : CH4 (metana),
C2H4 ( etena ), C6H6 ( benzena )
Lipofil sangat stabil : lipofil yang sulit diuraikan/didegradasi :
terjadi penimbunan di jaringan lemak ( benzopirin, DDT, PCB atau
poli clor bipenil )
Reaksi Fasa I Reaksi Fasa II
Oksidasi,Reduksi,
Hidrolisis
Konjugasi
C H
H
H
H
Metana
Benzena
H2C CH2
Etena

17. Contoh Reaksi biotransformasi dari fasa I sampai fasa II
menghasilkan
larutan yang mudah dieksresikan lewat urin
O S O
O
O
Ester fenosulfat
Benzena
COH
fenol
Oksidasi Konjugasi dg H2SO4
Organ penting dalam proses
biotransformasi
Hati ( tinggi)
Paru, ginjal, usus (sedang)
Jaringan lain (rendah)

18. 1. Faktor Itrinsik meliputi : sifat yg dimikili xenobiotik
seperti sifat fisik-kimia, lipofilitas dosisi dan cara
terpapar (sifat lipofil dapat menstimulir pembentukan
dan aktifitas enzim hati, sehinggga dapat
menghambat dan menginaktifkan enzim tersebut
diantaranya adalah “anti koagulasi, anti diabentika
oral, sulfonamide, anti depresivatrisiklis dll.

19. • Faktor Perbrdaan spesies dalam proses
metabolisme kemungkinan sama atau sedikit
berbeda tetapi kadang2 ada perbedaan yg
signifikan pd reaksi tersebut.
• Faktor Genetik : Faktor keturunan jg
berpengaruh terhadap kecepatan
metabolisme
• Faktor umur : pada usia tua metabolisme
hati menurun dan yg lebih penting lagi
adalah menurunnya fungsi ginjal dimana laju
filtrasi Glomerulus 30% dan tiap 1 tahun

20. • Faktor jenis kelamin yang mempengaruhi biotransformasi toksin dalam
tubuh laki-laki ( L),
perempuan ( P ) dan wanita hamil
Parameter Perbedaan fisiologi Dampak toksikokinetik
Metabolik hati BMR L>P>W.hamil Metabolisme meningkat dg
fluktuatif) meningkatnya BMR
Protein plasma L,P>W.hamil Metabolisme toksin
hidrofil meningkat
dengan meningkatnya
protein plasma
Ket : BMR = basal metabolic rate (energi yg diperlukan untuk memelihara
kegiatan tubuh minimal ( dalam keadaan istirahat sempurna)
( Sumber : DHAE,camberra,2002)

21. • Meliputi enhibisi enzim oleh inhibitor dan induksi enzim
oleh induktor. Akibatnya, kadar dlm plasma berkurang
dan memperpendek waktu, oleh karena itu intensitas dan
efek farmakologinya berkurang dan sebaliknya.

22. • Berhubungan dengan kondisi daya tahan tubuh
(penyakit) : salah satunya adalah strok, jika pemberian
fenobarbital bersamaan dgn warafin secara agonis akan
mengurangi efek anti koagulasinya (sehingga sumbatan
pembuluh darah dapat dibuka).

23. • Komsumsi alkohol, rokok dan protein
• Konsumsi panggang arang dan sayur mayur cruciferous
dapat menginduksi enzim CYP1A sedangkan
• Konsumsi jus buah anggur dapat menghambat
metabolisme CYP3A terhadap substrat yg diberikan
secara bersamaan

24. • Adanya interaksi dgn logam berat
• Perokok dapat memetabolisme obat lebih cepat dari
pada yang tidak merokok, karena terjadi induksi enzim.

25. • Banyak obat mampu menaikkan kapasitas
metabolosmenya sendiri dgn induksi enzim, induktor
tersebut dibedakan menjadi dua jenis diantaranya
adalah:
1) Jenis fenobarbital
2) Jenis metilkolantrena

26. • Pengobatan jangka panjang dengan induktor
enzim mengakibatkan terjadi penurunan
konsentrasi bahan obat hingga mencapai tingkat
konsentrasi dalam plasma pd awal pengobatan dgn
dosis tertentu
• Kadar bahan berkhasiat tubuh sendiri dalam
plasma dapat menurun sampai dibawah angka
normal
• pemberian obat berbeda secara bersamaan
terkadang dapat membahayakan
• Inhibisi enzim penghambatan enzim dapat
menyebebkan interaksi yg tidak diharapkan.

27. Proses biotransformasi (metabolisme) toksikan dapat terjadi selama perjalanan obat dari mulai diabsorpsi
Sampai diekskresikan
Proses biotransformasi sangat berpengaruh terhadap laju pengeluaran obat
Obat tanpa tranformasi dengan transformasi
Ethanol 4 minggu 10 ml/hr
Phenobarbital 5 bulan 8 jam
DDT tidak terbatas hari sampai minggu
Organ penting dalam proses biotransformasi
Hati ( tinggi)
Paru, ginjal, usus (sedang)
Jaringan lain (rendah)
Jalur biotransformasi
Fase I enzim - merubah toksikan menjadi mudah larut
Fase II enzim : berikatan atau bergabung dengan bahan kimia yang mudah larut (konjugasi)
Kepekaan individu
Variasi individu sampai berbeda 10-30 kali:
Genetik, gender, umur, status nutrisi, kondisi kesehatan, pengalaman terpapar

28. TAHAP REAKSI BIOTRANSFORMASI
Konjugasi dengan
• asam glukoronat
• sulfat
• asetat
• glutation
Metabolit Fase II
Reaksi Fase II
Oksidasi
Reduksi
Hidrolisis
Reaksi Fase I
Xenobiotika Metabolit Fase I
Reaksi Fase I disebut juga dengan reaksi fungsionalisasi, dinama
melalui reaksi-reaksi pada fase ini terjadi pemasukan gugus
fungsional : - OH, -NH2, -SH, -COOH, Jika cukup polar maka
akan dapat tereksresi langsung,

29. TAHAP REAKSI BIOTRANSFORMASI
Konjugasi dengan
• asam glukoronat
• sulfat
• asetat
• glutation
Metabolit Fase II
Reaksi Fase II
Oksidasi
Reduksi
Hidrolisis
Reaksi Fase I
Xenobiotika Metabolit Fase I
Reaksi Fase II disebut juga dengan reaksi konjugasi, dinama gugus
fungsi yang terbentuk akan dikopel oleh senyawa endogen dengan
bantuan enzim-enzim tertentu, Dengan penambahan konjugat
endogen akan meningkat kepolaran dari xenobiotika sehingga
akan lebih mudah dapat diekskresi melalui ginjal