dapaglifozine

1. Peran Dapagliflozin dalam penanganan
Penyakit CV –Diabetes : Manfaat
Pencegahan komplikasi CardioRenal
xxx
Speaker Name
ID-2963/March 2023

2. T2D, HF, dan CKD berhubungan erat
CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; HF, heart failure; T2D, Type 2 diabetes
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 8th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2017; 2. GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence
Collaborators. Lancet 2017;390:1211–1259; 3. Foltz-Gray D. Available at: www.aarp.org/health/doctors-hospitals/info-03-2012/hospital-admissions-older-adults.html (Accessed July 2019); 4. Taylor
CJ, et al. BMJ 2019;364; DOI: 10.1136/bmj.l223; 5. Hill NR, et al. PLoS One 2016;11:e0158765; 6. US Renal Data System. USRDS Annual Report, 2018; Chapter 4. Available at:
https://www.usrds.org/2018/view/v1_04.aspx (Accessed July 2019); 7. Nichols GA, et al. Diabetes Care 2004;27:1879–1884; 8. Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045; 9. Ronco
C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–1539
Lima kali
meningkatkan
resiko HF pada
pasien T2D7
40% pasien
T2D akan
menjadi CKD8
HF dan CKD lingkaran setan:
saling berhubungan satu sama lain9
HF
63jt2
Penyebab utama masuk rumah
sakit di usia tua3
1 dari 2 pasien akan meninggal
dalam 5 tahun setelah diagnosis4
CKD
Kejadian global
13.4%5
64.5% dari CKD tingkat 1–5
pasien juga terdapat CVD6
Kejadian HF meningkat saat CKD
memburuk6
T2D
629jt
(2045)
425jt1
(2017)

3. Gagal Jantung & Gagal Ginjal terjadi lebih awal & dikaitkan
dengan risiko kematian yang tinggi pada T2D
aDisesuaikan dengan usia dan jenis kelamin; bDidefinisikan sebagai kehadiran HF dan / atau CKD; cData hanya dari Norwegia dan Swedia; dData terperinci tidak ditampilkan
CI, confidence interval; CKD, chronic kidney disease; HF, heart failure; PAD, peripheral artery disease; T2D, Type 2 diabetes
Birkeland KI, et al. Presented at 79th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 7th–11th, 2019; San Francisco, CA, USA; poster 206-LB
a
Komorbiditas yg pertama vs tanpa komorbiditas
Asosiasi risiko dua arahd
Dibandingkan dengan pasien
T2D tanpa komorbiditas…
• HF dikaitkan dengan
peningkatan risiko CKD> 2 kali
lipat
• CKD dikaitkan dengan
peningkatan risiko gagal
jantung> 2 kali lipat
Studi kohort observasional multinasional pada 645.180 pasien T2D tanpa komorbiditas
(rata-rata 4.3 tahun)
c
b
b

4. Gagal Jantung adalah penyebab paling umum rawat inap di T2D
ACS, acute coronary syndrome; hHF, hospitalized heart failure; T2D, Type 2 diabetes
Burrows NR, et al. Diabetes Care 2018;41:293–302
Per
1000
population
with
diabetes
30
25
20
15
10
5
0
98 00 02 04 06 08 10 12 14
Year Per
1000
population
with
diabetes
30
25
20
15
10
5
0
98 00 02 04 06 08 10 12 14
Year
Heart failure ACS Ischemic stroke Cardiac dysrhythmia Hemorrhagic stroke

5. Selain menjadi faktor risiko untuk pengembangan gagal jantung,
T2D juga meningkatkan rawat inap karena gagal jantung
T2D, tipe 2 diabetes
Rorth et al. Diabetes Care 2018
50
Insiden
kumulatif(%)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0 4
3
2
1
Tahun
Perkembangan gagal jantung
Diabetes
Tidak diabetes
P<0.0001
50
Insiden
kumulatif(%)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0 4
3
2
1
Tahun
Masuk Rumah Sakit karena
gagal jantung
Diabetes
Tidak diabetes
P<0.0001

6. Pendekatan CaReMe: T2D biasanya dipersulit oleh beberapa
kondisi kardio-renal-metabolik
T2D1
Hiperlipidemia1
Penyakit hati berlemak nonalkohol1
Kegemukan1
Metabolik
Hipertensi1
Penyakit jantung koroner2
Gagal jantung1
Sindrom koroner akut2
Kardio-
vaskular
Penyakit ginjal kronis1
Ginjal
Cardio
Renal
Metabolic
CaReMe, cardio-renal-metabolic; T2D, Tipe 2 diabetes
1. Whaley-Connell A, Sowers JR. J Am Soc Hypertens 2014;8:604–606; 2. Shah AD, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:105–113

7. Secara mekanis, penyakit kardio-ginjal-metabolik saling
berhubungan erat
T2D/hiperglikemia
Sistem ginjal dan jantung terkait erat dan harus dipertimbangkan bersama
AGE, lemak darah, tekanan darah,
ROS, keradangan, fibrosis, RAAS,
SNS
AGE, advanced glycation end-product; RAAS, renin–angiotensin–aldosterone system; ROS, reactive oxygen species; SNS, sympathetic nervous system; T2D, Type 2 diabetes
1. Maqbool M, et al. Semin Nephrol 2018;38:217–232; 2. Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–1539

8. 1. Shestakova et al. 53rd EASD, 11–15 September 2017, Lisbon, Portugal
2. Soeatmadji DW et al. 2nd ICE on IMERI, 7 November 2017, Jakarta, Indonesia
17.2%
77.4%
Any Macrovascular
Disease
Any Microvascular
Disease
Indonesia – Lebih dari 70% Pasien diabetes sudah dengan
komplikasi
Indonesia
• Diagnosis T2DM yang sangat terlambat (5 tahun)2
• Bahkan setelah memulai terapi lini ke-2, prevalensi
komplikasi makrovaskular pada pasien DMT2 masih
sangat tinggi1
• Indonesia - kejadian makrovaskular yang lebih tinggi
daripada data Asia Pasifik secara keseluruhan

9. Setiap penurunan 1% A1C dikaitkan dengan pengurangan risiko
komplikasi jangka panjang pada diabetes tipe 2
Adapted from Stratton IM et al. BMJ. 2000;321(7258):405-12.
21%
Kematian terkait diabetes
[P<0.0001]
37%
Komplikasi Mikrovaskular
(cth. penyakit ginjal dan kebutaan)
[P<0.0001]
14%
Serangan jantung
[P<0.0001]
43%
Amputasi atau penyakit
arteri perifer yang fatal
[P<0.0001]
12%
Stroke
[P=0.035]
A1C
1% 

10. Pedoman 2019 ESC / EASD pada diabetes, prediabetes,
dan CVD menyoroti pentingnya mengelola risiko CV
aGunakan obat-obatan dengan manfaat CV yang telah terbukti
ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; EASD, European Association for the Study of Diabetes; eGFR, estimated
glomerular filtration rate; ESC, European Society of Cardiology; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c, glycated hemoglobin; HF, heart failure; SGLT2i, sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor; SU,
sulfonylurea; T2D, Type 2 diabetes; TZD, thiazolidinedione
Cosentino F, et al. Eur Heart J 2019;0:1–69
T2D – dengan metformin
ASCVD, atau risiko CV tinggi / sangat tinggi
(kerusakan organ target atau beberapa faktor risiko)
Menambahkan SGLT2i
atau GLP-1 RAa
Jika HbA1c di atas target
• Pertimbangkan untuk
menambah kelas lain (GLP-1 RA
atau SGLT2i) dengan manfaat
CVD yang terbukti
• DPP-4i jika tidak ada GLP-1 RA
• Insulin basal
• TZD (tidak pada pasien HF)
• SU
Teruskan metformin mono terapi
Jika HbA1c di atas target
Jika HbA1c di atas target
SGLT2i /
TZD
SGLT2i /
TZD
GLP-1 RA
/ DPP-4i / TZD
SGLT2i or DPP-4i
/ GLP-1 RA
Jika HbA1c di atas target
Lanjutkan dengan penambahan agen lain seperti di atas
Jika HbA1c di atas target
Pertimbangkan penambahan SU atau insulin basal:
• Pilih SU generasi terakhir dengan risiko hipoglikemia yang lebih rendah
• Pertimbangkan insulin basal dengan risiko hipoglikemia yang lebih
rendah
DPP-4i GLP-1 RA TZD
SGLT2i jika eGFR memadai
+ −

11. Guideline PERKENI 2019 merekomendasikan SGLT2i untuk pasien T2DM
dengan ASCVD/resiko tinggi, gagal jantung (HF), atau penyakit ginjal kronis (CKD)1
MODIFIKASI GAYA HIDUP SEHAT
Referensi: 1. Perkeni Guideline, 2019; 2. Forxiga Prescribing Information, Jan 2021.
Forxiga (SGLT2i – Dapagliflozin) telah disetujui untuk penggunaan pada pasien T2DM yang telah gagal dengan OAD lainnya, termasuk Metformin2
“SGLT2-inhibitor
merupakan pilihan untuk
pasien dengan ASCVD
atau risiko tinggi ASCVD,
pasien dengan HF, atau
pasien dengan CKD”
• Terapi rekomendasi untuk
pasien dengan HF atau
CKD, adalah kombinasi
metformin dan SGLT2-
inhibitor (bila fungsi renal
mencukupi).
• CVOT SGLT2-inhibitor
menurunkan risiko HF dan
progresi CKD

12. 1. Dapagliflozin – potential primary prevention of
HF hospitalization & demonstrated efficacy in
HFrEF
2. Canagliflozin indicated for eGFR ≥ 30
mL/min/1.73 m2 in patients with CKD 3+
albuminuria
3. Empagliflozin – FDA approved to reduce CV
mortality. Canagliflozin-FDA approved to
reduce MACE events
4. Possible increased hospitalizations for heart
failure with alogliptin and saxagliptin
Diabetes Management Algorithm, Endocr Pract. 2020;26(No.1)
SGLT2i memiliki profil
yang lebih dari sekedar
kontrol glikemik -
mencegah komplikasi
cardiorenal

13. © AstraZeneca 2019
SGLT2i menghambat reabsorpsi natrium dan glukosa di proksimal,
menghasilkan glikosuria dan memperbaiki beberapa faktor risiko1-4
HbA1c
SBP
Weight
Tubulus proximal
Filtrasi
Glukosa ↑
pada T2D
SGLT2
Glukosa
Natrium
Penyerapan
kembali
glukosa ↑
pada T2D menurunkan 0.89% dari kondisi
awal pada minggu ke 241
Menurunkan berat badan ~3 kg dari
kondisi awal pada minggu ke 24a,2
Menurunkan 5,1 mm Hg dari kondisi
awal pada minggu ke 243
Perubahan faktor risiko tradisional
menggunakan dapagliflozin 10 mg
Dampak pada fungsi ginjal dengan
dapagliflozin 10 mg
eGFR
UACR
Tetap stabil hingga 4 tahun5
Memperbaiki albuminuria (-33,2%)
dengan ACEi / ARB pada 12 minggu4
Dapagliflozin tidak diindikasikan untuk pengelolaan penurunan berat badan atau tekanan darah tinggi. Perubahan berat badan
adalah hasil akhir sekunder dalam uji klinis. Perubahan tekanan darah sistolik terutama dinilai saat akhir sebagai profil keamanan.
a Dapagliflozin 5 mg dan 10 mg
ACE = ace inhibitor; ARB = angiotensin 2 receptor blocker; eGFR = estimated glomerular filtration rate; HbA1c = glycated hemoglobin; SGLT2 = sodium–glucose cotransporter-2; SBP = systolic blood pressure; T2D = type 2 diabetes;
urinary albumin to creatine ratio.
1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 2. Henry RR, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:446-456. 3. Bailey CB, et al. Lancet. 2010;375:2223-2233. 4. Heerspink HJ et al. Diabetes Obes Metab. 2016;18:590-597; 5. Del
Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

14. © AstraZeneca 2019
Pengurangan HbA1c superior vs inhibitor DPP-4 pada 24 minggu
dalam analisis post-hoc1
References: 1. Rosenstock J et al. Arch Endocrinol Metab. 2018;62(4):424-430; 2. Rosenstock J et al. Diabetes Care 2015;38:376-383; 3. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223-33; 4. Forxiga, Prescribing Information, Jan 2021
DALAM STUDI TERPISAH, FORXIGA
MENUNJUKKAN:
Pengurangan
tekanan darah -
3,3 mm Hg dari
awal1**
Penurunan berat
badan yang lebih
besar -2,4 kg vs
DPP4i1 **
(rata-rata berat badan
awal masing-masing
88 kg dan 86 kg)2
Kontrol glikemik
yang lebih baik
vs DPP4i1
Glukosa darah puasa
(Forxiga PI)4
Ini adalah analisis post-hoc dari percobaan klinis double-blind, acak, 24 minggu pasien dengan diabetes tipe 2 (T2D) yang tidak
terkontrol dengan metformin, membandingkan Forxiga 10 mg (n = 179) dan saxagliptin 5 mg (n = 176) kelompok pengobatan.
8 Jumlah pasien secara acak dengan pengamatan terakhir dilakukan pada minggu 24 (LOCF).
** Forxiga tidak diindikasikan untuk pengelolaan penurunan berat badan atau tekanan darah tinggi. Perubahan berat badan
adalah hasil akhir sekunder dalam uji klinis. Perubahan tekanan darah sistolik terutama dinilai saat akhir sebagai profil
keamanan.
† Tekanan darah sistolik.
BL, baseline; CI, confidence interval; DPP-4i, dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, T2D, Type 2 diabetes.
Efikasi yang signifikan sejak minggu pertama
pengobatan3
Pengobatan dengan dapagliflozin 10 mg sebagai tambahan pada metformin, glimepiride, atau
pioglitazone menghasilkan pengurangan signifikan secara statistik dalam glukosa plasma puasa (-1,64
hingga 1,31 mmol / l [-29,6 hingga -23,5 mg / dl]) dibandingkan dengan plasebo (- 0,33 hingga -0,11
mmol / l [-6,0 hingga -2.o mg / dl]). Efek ini diamati pada Minggu 1 pengobatan dan dipertahankan
dalam studi yang diperpanjang hingga Minggu 102

15. © AstraZeneca 2019
↓CV outcomes
↓HF hospitalization
Stabilization of eGFR
↓Albuminuria
IMPROVED CLINICAL
OUTCOMES3,5
SGLT-2 Inhibition Improves Hemodynamic Parameters in Patients With
Type 2 Diabetes Leading to Cardiorenal Protection
1. Sattar N et al. Diabetologia. 2016;59(7):1333-1339. 2. Verma S et al. JAMA Cardiol. 2017;2(9):939-940. 3. Scheen RJ. Circ Res. 2018;122:1439-1459. 4. Shin SJ, et al. PLoS
One. 2016;11:e0165703. 5. Tamargo J. Eur Cardiol. 2019;14(1):23-32.
CIRCULATION1,2
↓Plasma volume
↓Arterial stiffness
↓Systolic blood pressure
↑Hematocrit
HEART2
↓Glucose/sodium reabsorption1
↓Intraglomerular pressure2
↓Intrarenal RAAS activity4
↓Hyperfiltration2
↓Inflammation/hypoxia3
↓Cardiac preload/afterload
↓Cardiac wall stress
↑Cardiac efficiency/output
KIDNEY
CARDIORENAL PROTECTION2,3
↑Cardiac function
↑Renal function
Glycosuria2
Diuresis3
Natriuresis2,3
Back to
Summary
Slide
SGLT-2 INHIBITION

16. Dapagliflozin:
Satu-satunya oral antidiabetes yang terbukti
mencegah komplikasi CardioRenal pada pasien
T2D dengan MRF dan eCVD

17. DECLARE-TIMI 58:
Penelitian SGLT-2i Terbesar, Terluas dan Terlama yang membuktikan
manfaat pencegahan komplikasi jantung & ginjal pada pasien T2D
CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; GLD, glucose-lowering drug (obat penurun glukosa darah); MACE, major adverse cardiovascular events; MI, myocardial infarction; T2D, type 2 diabetes
1. Raz I, et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:1102–1110; 2. Wiviott SD, et al. Am Heart J 2018;200:83–89; 3. Wiviott SD et al. Online ahead of print. N Engl J Med. 2018; 4. Zinman B, et al. N Engl J Med
2015;373:2117–2128; 5. Neal B, et al. N Engl J Med 2017;377:644–657
DECLARE meneliti secara komprehensif tentang dampak dapagliflozin pada kejadian CV terkait diabetes
yang umum dan penting secara klinis
Plasebo
Dapagliflozin (10 mg per hari)
1:1
Double-blind
T2D, ≥40 tahun, ditambah:
 Berbagai faktor risiko (≥2)*
ATAU
 Penyakit CV
N=17,160
Jumlah terbesar dari pasien
T2D dengan berbagai risiko CV
 Sebagai tambahan pada latar belakang CV dan GLD per dokter yang merawat
 Kunjungan rutin setiap 6 bulan; kontak telepon setiap 3 bulan
 Durasi berdasarkan kejadian, dengan pengamatan mencapai 4,2 tahun#
Hasil
Akhir
Primer
Kematian CV, MI, stroke (MACE)
Rawat inap karena gagal jantung
atau kematian akibat CV
Hasil akhir yang terdiri dari
Hasil akhir yang terdiri dari
Hasil Akhir Sekunder
• Hasil komposit ginjal
• Semua penyebab kematian
*≥Pria 55 tahun dan wanita ≥60 tahun plus setidaknya satu dari yang berikut: dislipidemia, hipertensi, atau merokok saat ini.
#median waktu pengamatan: CANVAS – 2.4 tahun; EMPA-REG OUTCOME – 3.1 tahun

18. 40%
Populasi pasien pada studi
DECLARE merupakan pasien
dengan secondary prevention
(Pasien T2DM dengan eCVD*)1
60%
Populasi pasien pada studi
DECLARE merupakan pasien
dengan primary prevention
(Pasien T2DM MRF**)1
DECLARE TIMI-58 merupakan satu-satunya penelitian CVOT SGLT2i terbesar yang
terbukti mencegah komplikasi CardioRenal pada pasien T2D dengan MRF dan eCVD
17.160
pasien1
Penelitian selama
4,2 tahun1
*Penyakit jantung iskemi, PAD atau penyakit serebrovaskular
**Pria dengan usia ≥ 55 tahun dan wanita dengan usia ≥ 60 tahun dan memiliki setidaknya salah satu dari faktor berikut: dyslipidemia, hipertensi atau merokok
CVOT, cardiovascular outcome trial; SGLT2i, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; eCVD, established cardiovascular disease; T2DM, diabetes tipe 2; MRF, multiple risk factor
Referensi: Wiviott SD et al. N Engl J Med. 2019;380(4):347-357

19. DECLARE CANVAS EMPA-REG
eGFR, mean
(mL/min/1.73m2)
85.2 76.5 74.1
Micro-/macro-
albuminuria (%)
30.2 30.2 40.6
DERIVE study4:
Forxiga dapat diberikan pada
pasien T2D dengan eGFR ≥ 45ml/menit
DECLARE TIMI-58: Largest, Broadest, Longest
Melibatkan pasien T2DM dengan eCVD dan multiple risk factor
Tipe pasien studi CVOT SGLT2i
Pasien dalam studi DECLARE memiliki
baseline fungsi ginjal yang lebih baik
dibandingkan EMPA-REG OUTCOME
atau CANVAS trials1-3
eGFR
eCVD: memiliki penyakit jantung
MRF: memiliki beberapa faktor
resiko
Usia ≥ 40 tahun dengan
penyakit jantung:
 Penyakit jantung iskemi,
 PAD
 Penyakit serebrovaskular
Memiliki 2 atau lebih faktor resiko
(MRF)
 Pria dengan usia ≥55 tahun dan
wanita dengan usia ≥60 tahun
 memiliki setidaknya salah satu
dari faktor berikut: dyslipidemia,
hipertensi atau merokok
Referensi: 1. Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28; 2. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644-57; 3. Wiviott SD et al. N Engl J Med 2019;380:347-57; 4. Fioretto P et al. Diabetes Obes Metab. 2018 Nov;20(11):2532-2540,

20. FORXIGA pada pasien dengan T2DM:
Memiliki salah satu karakteristik
• Established CVD
• Dislipidemia
• Hipertensi
• Merokok
HbA1c
> 6.5%
+
-27% -47%
Menurunkan kejadian
masuk RS karena HF
(hHF) vs plasebo
Menurunkan
perburukan fungsi
ginjal vs placebo
(renal specific outcome*)
(HR 0.73; 95% CI, 0.61,
0.88)*
(HR 0.53; 95% CI, 0.43, 0.66)**
Referensi: Wiviott SD et al. N Engl J Med. 2019;380(4):347-357
*Renal Specific Outcome : ≥40% penurunan eGFR menjadi <60 ml/min/1.73 m2, ESRD, atau death from renal
hHF : Hospitalization for Heart Failure ; ESRD – Endstage Renal Disease
Dapagliflozin non-inferior terhadap MACE vs placebo (HR 0.93 (95% C 0,84-1,03 p-value 0,17 untuk superioritas; <0,001 untuk non-inferior)

21. 8582 8466 8303 8166 8017 7873 7708 7237 5225
8578 8433 8281 8129 7969 7805 7649 7137 5158
N at risk:
DAPA
PBO
Hari dari randomisasi
Insiden
kumulatif
(%)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1440
1260
1080
900
720
540
360
180
0
DAPA 10 mg (756 kejadian)
Plasebo (803 kejadian)
MACE
Insiden
kumulatif
(%)
8582 8517 8415 8322 8224 8110 7970 7497 5445
8578 8485 8387 8259 8127 8003 7880 7367 5362
N at risk:
DAPA
PBO
6
5
4
3
2
1
0
1440
1260
1080
900
720
540
360
180
0
DAPA 10 mg (417 kejadian)
Plasebo (496 kejadian)
Hari dari randomisasi
hHF / kematian CV
DECLARE TIMI 58 Primary Endpoint
DAPA non-inferior MACE dan menurunkan secara nyata hHF/kematian CV
N at risk: adalah jumlah subjek yang berisiko pada awal periode. Nilai P 2 sisi ditampilkan; Nilai SDM, CI, dan P berasal dari model hazard proporsional Cox
CI, confidence interval; CV, cardiovascular; DAPA, dapagliflozin; hHF, hospitalization for heart failure – masuk rumah sakit karena gagal jantung; HR, hazard ratio; MACE, major adverse
cardiovascular events – kejadian kardiovaskuler utama; PBO, plasebo
Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2019;380:347–357
HR: 0.83
(95% CI: 0.73, 0.95)
P=0.005
HR: 0.93
(95% CI: 0.84, 1.03)
P=0.17

22. © AstraZeneca 2019
SGLT2i mencegah hHF pada populasi T2D yang luas dan menurunkan
risiko MACE hanya pada pasien dengan established ASCVD
ASCVD = atherosclerotic CV disease; CV = cardiovascular; FE = fixed effects; hHF = hospitalization for heart failure; HR = hazard ratio; MACE = major cardiovascular adverse event; MRF = multiple risk factors;
SGLT2 = sodium glucose co-transporter 2; T2D = type 2 diabetes; 1. Zelniker TA et al. Article and supplementary appendix. Lancet. 2019;393:31-39; 2. Einarson et al. Cardiovasc Diabetol. 2018;17:83.
MACE
hHF
0 0.5 1 1.5
EMPA-REG
CANVAS
DECLARE
0.65 (0.50, 0.85)
0.71 (0.62, 0.82)
0.64 (0.35, 1.15)
0.64 (0.46, 0.88)
0.68 (0.51, 0.90)
0.78 (0.63, 0.97)
FE Model for ASCVD
Multiple risk factors1
CANVAS
DECLARE
FE Model for MRF 0.64 (0.48, 0.85)
EMPA-REG No MRF patients
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4
EMPA-REG
CANVAS
DECLARE
0.86 (0.74, 0.99)
0.86 (0.80, 0.93)
0.98 (0.74, 1.30)
1.01 (0.86, 1.20)
0.82 (0.72, 0.95)
0.90 (0.79, 1.02)
FE Model for ASCVD
Multiple risk factors1
CANVAS
DECLARE
FE Model for MRF 1.00 (0.87, 1.16)
EMPA-REG No MRF patients
Established ASCVD1 HR (95% CI) HR (95% CI)
Established ASCVD1
Globally CV disease affects only about 30% of patients with T2D2
Favors treatment Favors treatment Favors placebo
Favors placebo

23. AdjustVed HR
(95% confidence interval)
Favors
Dapagliflozin
Favors
Empagliflozin
HR 0.68 (0.49-0.95)
Referensi: 1. Shao et al. Comparative Risk Evaluation for Cardiovascular Events Associated with Dapagliflozin vs Empaglifozin in Real-World Type 2
Diabetes Patients: a Multi-institutional Cohort Study. Cardiovasc Diabetol (2019) 18:120
32%
dalam hHF
0.01 0.10 1.00 10.00
MACE 0.91 (0.73 – 1.14)
Kematian kardiovaskular 0.54 (0.14 - 2.12)
Infark miokard 0.77 (0.49 – 1.19)
Stroke iskemik 1.15 (0.80 – 1.65)
Gagal jantung (hHF) 0.68 (0.49 – 0.95)
RWE Taiwan:
Dapaglifozin memberikan manfaat penurunan hHF sebesar 32% vs
Empagliflozin, dengan manfaat MACE yang setara
MACE: Major Adverse Cardiovascular Events; hHF: Hospitalization for Heart Failure

24. © AstraZeneca 2019
DECLARE TIMI 58 Renal Outcome
Dapagliflozin terbukti mencegah perburukan fungsi ginjal vs placebo1
aPrespecified exploratory endpoint: decrease eGFR ≥40% to <60 mL/min/1.73 m2, ESRD or Renal Death; bBecause the trial met only one of its dual primary outcomes for
superiority (CV death or hospital admission for heart failure), all other analyses of additional outcomes should be considered hypothesis generating only.
DAPA = dapagliflozin; CV = cardiovascular; eGFR = estimated glomerular filtration rate; ESRD = end-stage renal disease; KM = Kaplan Meier; PBO = placebo
1. Mosenzon O et al. Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:606-17; 2 Forxiga Prescribing Information 2021
0.53 (0.43-0.66)
0.54 (0.43-0.67)
0.31 (0.13-0.79)
0.60 (0.22-1.65)
0.98 (0.82-1.17)
0.76 (0.67-0.87)
Favors DAPA
0.1 0.5 1.0 1.7
Hazard Ratio
(95% CI)
Favors PBO
P value
<0.0001
<0.0001
<0.0001
0.013
0.32
0.83
0.41 (0.20-0.82) 0.012
eGFR decrease ≥40% to <60; ESRD;
or renal or CV death
eGFR decrease ≥40% to <60; ESRD;
or renal death
eGFR decrease ≥40% to <60
End stage renal disease (ESRD)
Renal death
CV death 2.7%
n/N (%)
KM Event Rate
(4 years)
n/N (%)
KM Event Rate
(4 years)
Dapagliflozin Placebo
Individual Components
Renal-specific Outcome
Secondary Renal Composite Outcome
ESRD or renal death
127/8582 (1.5)
120/8582 (1.4)
6/8582 (0.1)
6/8582 (0.1)
245/8582 (2.9)
370/8582 (4.3)
11/8582 (2.9)
1.5%
1.4%
0.1%
0.1%
4.2%
0.1%
238/8578 (2.8)
221/8578 (2.6)
19/8578 (0.2)
10/8578 (0.1)
249/8578 (2.9)
480/8578 (5.6)
27/8578 (0.3)
2.6%
2.5%
0.2%
0.1%
2.7%
5.3%
0.3%
Batasan eGFR Dapagliflozin > 45 ml/menit2

25. DECLARE-TIMI 58 Post MI Subanalysis :
Dapagliflozin terbukti menurunkan MACE 16% dengan NNT(4thn) 39 vs
plasebo
Hasil akhir utama – MACE
Dengan MI - PBO
Dengan MI - DAPA
Pasien dengan MI sebelumnya
HR (95% CI) = 0.84 (0.72 to 0.99)
Pasien tanpa MI sebelumnya
HR (95% CI) = 1.00 (0.88 to 1.13)
Pengurangan risiko absolut (pasien dengan
kejadian)
2.6% (dengan MI) vs. 0% (tanpa MI)
20%
15%
10%
5%
0%
360 720 1080 1440
Hari
Tanpa MI - PBO
Tanpa MI - DAPA
DAPA memberikan
manfaat penurunan
MACE pada pasien
T2D risiko CV yang
tinggi dengan MI
sebelumnya
Insidensi
Kumulatif
Pasien dengan MI sebelumnya adalah subkelompok yang ditentukan sebelumnya dalam DECLARE TIMI-58.
CV = cardiovascular; DAPA = dapagliflozin; HR = hazard ratio; MACE = major adverse cardiovascular events; MI = myocardial infarction; NNT = number needed to treat; PBO = placebo; T2D = type 2 diabetes.
• Furtado RHM, et al. Circulation. 2019;139:2516-27

26. DECLARE-TIMI 58 Post MI Subanalysis:
Penurunan MACE terbesar terjadi dalam 24 bulan pertama post MI
CV = cardiovascular; DAPA = dapagliflozin; HR = hazard ratio; MACE = major adverse CV event; MI = myocardial infarction; PBO = placebo.
Furtado RHM, et al. Circulation. 2019;139:2516-27
HR (95 % CI)
Keseluruhan 0.84 (0.72 to 0.99)
≤ 12 bulan 0.66 (0.42 to 1.03)
12 - 24 bulan 0.42 (0.25 to 0.71)
24 - 36 bulan 0.83 (0.50 to 1.40)
>36 bulan 1.01 (0.82 to 1.23)
MACE – dikelompokkan berdasarkan waktu dari MI terakhir
0.25 0.50 1.00 2.00 4.00
DAPA Lebih baik PBO Lebih baik

27. DECLARE-TIMI 58 HFrEF subanalysis :
Dapagliflozin terbukti memberikan manfaat CV sejak awal pada pasien T2D
dengan HFrEFa
aDidefinisikan sebagai EF <45% atau disfungsi sistolik LV berat / sedang, dengan atau tanpa HF HF. CV = cardiovascular; DAPA = dapagliflozin; EF =ejection fraction; HFrEF = heart failure
with reduced ejection fraction – gagal jantung dengan penurunan kemampuasn memompa ; hHF = hospitalization for heart failure; HR = hazard ratio; hx = history; LV = left ventricular; NNT =
number needed to treat; PBO = plasebo;
T2D = type 2 diabetes; yrs = years.
Kato ET, et al. Circulation. 2019;139:2528-36
Tingkat
Kejadian
Kumulatif(%)
Pasien
dengan
HFrEF
DAPA PBO
30
25
20
15
10
5
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440
NNT (4thn) = 11
20
15
10
5
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440
NNT (4thn) = 16
20
0
15
10
5
0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440
NNT (4thn) = 19
0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440
30
25
20
15
10
5
0
NNT (4thn) = 18
hHF/kematian CV hHF Kematian CV Semua penyebab kematian
HR 95% CI
0.62 (0.45, 0.86)
HR 95% CI
0.64 (0.43, 0.95)
HR 95% CI
0.55 (0.34, 0.90)
HR 95% CI
0.59 (0.40, 0.88)
Days Days
Days Days

28. Adverse events yang terjadi pada penelitian CVOT SGLT2i
Adata disebutkan di Tang et al. Diabetologia 2017;60:1862–1872; bEfek samping yang menyebabkan penghentian obat atau dianggap serius
CI, confidence interval; CVOT, cardiovascular outcomes trial; HR, hazard ratio; IRR, incidence rate ratio; NA, not available;
P-Y, person-years; SGLT2i, sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor
Scheen AJ. Expert Opin Drug Saf. 2019;18(4):295-311
Adverse events
EMPA-REG OUTCOME
Empagliflozin vs placebo
– event rate %
CANVAS
Canagliflozin vs placebo
– event rate per 1000 P-Y
DECLARE-TIMI 58
Dapagliflozin vs placebo
– event rate %
Hipoglikemia berat 1.3 vs 1.5 NA (all hypos: 50.0 vs 46.4) 0.7 vs 1.0
Keto asidosis 0.1 vs <0.1 0.6 vs 0.3 0.3 vs 0.1
Infeksi saluran kemih 18.0 vs 18.1 40.0 vs 37.0 1.5 vs 1.6
b
Infeksi jamur genital 6.4 vs 1.8
Women: 68.8 vs 17.5 (P<0.001)
Men: 34.9 vs 10.8 (P<0.001)
0.9 vs 0.1 (P<0.001)
b
Kekurangan cairan 5.1 vs 4.9 26.0 vs 18.5 (P=0.009) 2.5 vs 2.4
Kerusakan ginjal akut 1.0 vs 1.6 3.0 vs 4.1 1.5 vs 2.0
Kanker
No difference
HR: 1.15 (95% CI: 0.96, 1.36)
a No difference 5.6 vs 5.7
Patah tulang 3.8 vs 3.9 15.4 vs 11.9 (P=0.02) 5.3 vs 5.1
Amputasi tungkai bawah
1.9 vs 1.8
IRR: 1.01 (95% CI: 0.70, 1.44)
6.3 vs 3.4 (P<0.001)
HR: 1.97 (95% CI: 1.41, 2.75)
1.4 vs 1.3
Gangren Fournier NA NA 1 case vs 5 cases

29. © AstraZeneca 2019
Riwayat MI sebelumnya < 2 tahun
yang lalu
Riwayat MI sebelumnya
ASCVD tapi
tanpa riwayat MI
sebelumnya
Pasien
dengan
MRF
Manfaat Dapagliflozin :
Pompa, Pipa dan Filter
ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease; CV = cardiovascular; hHF = hospitalization for heart failure – masuk rumah sakit karena gagal jantung; MACE = major adverse cardiovascular events – kejadian kardiovaskular
mayor; MI = myocardial infarction; NNT = number needed to treat; T2D = type 2 diabetes MRF= multiple risk factor – pasien diabetes dengan beberapa faktor resiko saja
1. Verma S, McMurray JJV. Circulation. 2019;139(22):2537-41; 2. Furtado RHM, et al. Circulation. 2019;139(22):2516-27
MACE hHF/Kematian CV Ginjal
–
–
Efek dapagliflozin 10mg vs plasebo1,2
Populasi pasien T2D dalam DECLARE
NNT4 tahun
=39
NNT4 tahun
=53

30. KESIMPULAN
CKD, chronic kidney disease; CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease; HF, heart failure; T2D, Type 2 diabetes
Referensi: 1. Forxiga Prescribing Information, Jan 2021, 2. Wiviott, SD et al N Engl J Med. 2019;380(4):347-357
Dapagliflozin terbukti menunjukkan manfaat penurunan hHF pada pasien T2D
Dapagliflozin terbukti menurunkan MACE 16% dengan NNT(4thn) 39 pada pasien T2D resiko
CV tinggi dengan MI sebelumnya
Dapagliflozin memberikan manfaat CV dapagliflozin sejak awal pada pasien T2D dengan HFrEF
Gagal Jantung & Gagal Ginjal terjadi lebih awal dan berkaitan dengan risiko kematian yang
tinggi pada pasien T2D
Dapagliflozin mencegah perburukan fungsi ginjal vs Plasebo
Forxiga satu-satunya oral antidiabetes yang terbukti mencegah
komplikasi CardioRenal pada pasien T2D dengan MRF dan eCVD1,2
ESC Guidelines merekomendasikan pemberian SGLT2i seawal mungkin pada pasien dengan
multiple risk factor dan ASCVD

31. TERIMA KASIH

32. Sering terlupakan, gagal jantung merupakan komplikasi awal
dari T2D
aHeart failure post MI was not included in this definition of HF
CV, cardiovascular; HF, heart failure; NFMI, nonfatal myocardial infarction; PAD, peripheral artery disease; T2D, Type 2 diabetes
1. Shah AD, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:105–113; 2. Seferović PM, et al. Eur J Heart Fail 2018;20:853–872
T2D dan HF sering bersamaan:2
• Penelitian T2D: kejadian HF 10% - 30%
• Penelitian kronis HF trials: kejadian T2D
~30%
16.2%
14.1%
11.5%
5.1%
4.2%
PAD HF NFMI Ischemic
stroke
CV death
%
event
as
first
CV
event
a
Studi kohort pasien (N ~ 1,9 juta) dengan T2D
dan kejadian penyakit CV1

33. © AstraZeneca 2019
Pasien dengan gagal jantung lebih beresiko mengalami morbiditas dan
kematian
CV = kardiovaskular; HF = heart failure – gagal jantung; hHF = hospitalization for heart failure – masuk rumah sakit karena gagal jantung
1. Lloyd-Jones D et al. Circulation. 2002;106:3068-3072; 2. Vos T et al. Lancet. 2017;390:1211-1259; 3. Westphal JG et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2018;27:
921-930; 4. Mozaffarian D et al. Circulation. 2016 Jan;133:e338-360; 5. Mamas MA et al. Eur J Heart Fail. 2017;19:1095-1104.
• Sebanyak satu dari lima orang akan
mengalami gagal jantung selama hidup
mereka.1
• HF diperkirakan mempengaruhi ~ 64 juta
orang di seluruh dunia pada 2016.2
• Angka morbiditas dan mortalitas HF tinggi
meskipun ada kemajuan dalam terapi.3
• Di AS, mortalitas gagal jantung 5 tahun
setelah diagnosis ~ 50%4
• Risiko kematian akibat gagal jantung mirip
dengan beberapa kanker yang umum
terjadi pada pria dan wanita.5
– Kelangsungan hidup HF lebih buruk daripada
kelangsungan hidup kanker prostat pada pria
dan lebih buruk dari kelangsungan hidup
kanker payudara pada wanita.
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Kemungkinan
bertahan
hidup
(1
tahun)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Kemungkinan
bertahan
hidup
(1
tahun)
Laki-laki
Wanita
Prostat Paru Kolon rektal Bladder HF
Payudara Kolon rektal Paru Ovarian HF