Il seminario, tenutosi il 13 Febbraio 2015 ha trattato i problemi e le opportunità che un’azienda operante nel settore malattie rare può incontrare nello sviluppo di un farmaco. Sono state inoltre illustrate nuove strategie finalizzate a rintracciare potenziali pazienti che soffrono di queste patologie e guidarli verso i giusti referenti in grado di aiutarli. Presentazione del dott. Mauro Ninci, Medical Affairs Director - Genzyme.

1. MAURO A. NINCI
Genzyme
ITALIAN ORPHAN DRUGS DAY
Venerdì 13 febbraio 2015
Sala conferenze Digital for Business - Sesto San Giovanni (MI)
www.digitalforacademy.com

2. |www.genzyme.com
Sol Pompe disease Argentina
L’Organizzazione degli Studi Clinici nelle
Malattie Rare
Mauro A. Ninci
Medical Affairs Director – Genzyme, a Sanofi Company

3. Discovery
& Preclinical
Research
Preclinical
Development
Clinical
Phases 1-3
Regulatory
Submission
Post-
Approval
CINQUE FASI CODIFICATE
Il processo di Sviluppo Clinico

4. • Malattie comuni generalmente ben definite
• Industria ed Accademia finanziate per identificare modelli
animali appropriati per comprendere la fisiopatologia di
indicazioni blockbuster
• Percorso di sviluppo ed enpoint degli studi chiaramente
definiti
− Valutazioni tradizionali ampiamente descritte e validate
• Studi clinici coinvolgono da centinaia a migliaia di pazienti
Sviluppo clinico tradizionale

5. • Modelli animali per dimostrare i benefici del trattamento
• Studi tossicologici su (almeno) 2 differenti specie animali
• Fase 1 condotta generalmente su volontari sani per
studiare PK e safety
• Fase 2 coinvolge centinaia di pazienti per proof of
concept, dose finding, interazioni farmacologiche
• (Almeno) due studi di fase 3 per determinare efficacia e
tollerabilità
Sviluppo tradizionale

6. Le Malattie Rare
80%
origine
genetica

7. • La maggior parte delle malattie umane ha etiologia
multifattoriale
− Spettro di mutazioni
− Presentazione clinica eterogenea
− Progressione altamente variabile
• I modelli animali hanno limiti intrinseci
− Generalmente una singola mutazione capace di mimare la malattia
umana
− Profilo genetico degli individui estremamente omogeneo
− Evoluzione della malattia prevedibile
Ricerca di base e Malattie Rare

8. • La maggior parte della malattie orfane sono lentamente
progressive, eterogenee, su base genetica
− Gli “esperti” sono spesso tanto rari quanto le malattie e seguono un
esiguo numero di pazienti
− Ancor più rari I ricercatori che lavorano con I modelli animali e la
fisiopatologia
• Il topo knock-out è spesso il modello animale utilizzato
− Tutti gli individui sono identici
− La progressione della malattia è omogenea
− Le proteine terapeutiche umane determinano una considerevole
risposta immunitaria nel topo
Difficoltà nello sviluppo dei farmaci per MR (1)

9. • Il percorso di sviluppo è del tutto indeterminato e gli
endpoints sono spesso inesistenti o necessitano una
validazione condizione-specifica
• Il numero di pazienti disponibile per un trial clinico è
limitato (talvolta limitatissimo)
− Anche fase 1 e fase 2 sono da eseguire su malati rari
• I costi di produzione e sviluppo non sono
significativamente differenti da quelli delle malattie
comuni
Difficoltà nello sviluppo dei farmaci per MR (2)

10. • Conoscere l’evoluzione dei singoli outcome clinici di una MR è
essenziale
− Imprescindibile la disponibilità di un database di storia naturale ben strutturato
− La raccolta degli outcome (respiratori, ematologici, cardiovascolari, muscolari,
etc.) necessita di adeguata documentazione
• I Registri di Malattia – in cui raccogliere dati clinici del malati rari –
sono estremamente utili
− La raccolta di dati longitudinali “puliti” è tuttavia difficoltosa
− Si tende a raccogliere tutto ciò che porta ad un difetto
− Data la lenta progressione di queste malattie, l’accuratezza delle valutazioni è
cruciale per
− Determinare gli endpoints
− Dimensionare adeguatamente gli studi
Conoscere la malattia

11. • Gli endpionts validati sono
− Spesso estrapolati da studi negli adulti di altre patologie
− Richiedono una validazione per la specifica malattia
• Gli strumenti per misurare la QoL sono spesso
insufficienti (o del tutto inesistenti)
• Molti pazienti con MR giungono a diagnosi dopo anni di
progressione della malattia
− Gli organi bersaglio possono risultare seriamente compromessi -
“punto di non ritorno”
− Le possibilità di un trattamento efficace sono spesso la
prevenzione della progressione più che il recupero dalla malattia
− Ritardo diagnostico (per limitata capacità di riconoscere le MR)
complica la possibilità di arruolare pazienti più giovani (nei quali un
danno irreversibile non si è ancora instaurato)
Endpoints per studi clinici in MR

12. • Il test dovrebbe essere validato per la specifica condizione di impiego
− Es: 6 minute walk test per MPS-1, malattia di Pompe, scompenso
cardiaco, distrofia muscolare di Duchenne
• I risultati del test dovrebbero individuare in modo discriminante i
pazienti
− Risultati distribuiti preferibilmente con una gaussiana
− Altamente raccomandata la costruzione di una curva di normalità (in una
popolazione di pari età) a scopo comparativo
• Il test dovrebbe essere riproducibile
− Test e retest in un determinato intervallo dovrebbero dare risultati simili
− Riproducibilità del test indipendente da operatore e contesto
− Fare attenzione alle curve di apprendimento
Validazione dei test (1)

13. • Lo stesso test dovrebbe essere applicabile a gruppi di età i più
ampi possibile
− Deve inoltre minimizzare le differenze culturali
• Il test migliore dovrebbe minimizzare lo “sforzo di volontà”
• Il test dovrebbe essere sufficientemente preciso e sensibile da
cogliere cambiamenti nella popolazione che si manifestano nel
tempo
• Standardizzazione del test (istruzioni chiare e seguite: utili video
esemplificativi)
− Strumentario impiegato da standardizzare e calibrare
− Istruzioni per i pazienti più giovani (video!)
− Valutazione del set-up ambientale (dimensione della stanza, accoglienza,
incoraggiamento o meno, etc.)
Validazione dei test (2)

14. 0 1 2 3 4 5 6
0
100
200
300
400
500
600
700
800
6MWD, m
Mean  SD
Healthy Boys (n=34)
Boys with DMD (n=21)
621  68
366  83
Time (minutes)
6-MinuteWalkDistance(m)
Validazione del test in DMD: 6MWD differenzia
pazienti da soggetti sani
C. McDonald et al Muscle & Nerve 2010

15. 0 100 200 300 400 500
100
200
300
400
500
N = 20
Median interval = 8 days
r = 0.91
SD for change = 36 m
6MWD -- Visit 1, m
6MWD--Visit2,m
C. McDonald et al Muscle & Nerve 2010
Validazione del test in DMD: test/retest per 6MWD
estremamente coerente

16. 0
100
200
300
400
500
600
700
800
Baseline
~
1
W
eek
~
1
Year
DMD (N=13)
Control (N=8)
6MWD,m
7/8 (88%) with
 in 6MWD
10/13 (77%) with
 in 6MWD
C. McDonald et al Muscle & Nerve 2010
Validazione del test in DMD: 6MWD peggiora nel
tempo nei soli pazienti

17. 100
200
300
400
500
600
700
Baseline ~ 1 Year
DMD (N=13)
Healthy Controls (N=8)
611 m
639 m = +28 m (+5%)
350 m
302 m
 = -48 m (-19%)
Mean6MWDSEM,m
Vantaggi ulteriori
  della deambulazione (-19%) superiore ad effetto del trattamento atteso (+10%)
 La sola stabilizzazione della deambulazione rappresenterebbe un notevole beneficio
Validazione del test in DMD: il decremento % medio
di 6MWD nei pazienti è sostanziale

18. Un esempio delle difficoltà presenti nello
sviluppo clinico dei farmaci per RD
La malattia di Pompe

19. Malattia di Pompe
INHERITANCE AND EPIDEMIOLOGY
Carrier mother
(unaffected)
Carrier father
(unaffected)
Affected childCarrier child
(unaffected)
Carrier child
(unaffected)
Unaffected child
Gene with
Pompe
mutation
Normal
gene
Hirschhorn. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases. 2001
http://www.pompe center.nl/index.html. Accessed 29 Oct 2009.
Ereditarietà autosomica recessiva
 Entrambi i genitori devono essere
portatori del gene difettivo
 25% di probabilità ad ogni nascita
che il figlio risulti affetto
Epidemiologia
 Incidenza complessiva mondiale di
1:40,000 nati vivi
Genetica
 Gene GAA localizzato su cromosoma
17q251
 >400 mutazioni del gene GAA
descritte ad oggi

20. Fisiopatologia della malattia di Pompe
PATHOPHYSIOLOGY
Lisosoma normale
Mutazione difettiva nel gene per alfa-glucosidasi acida
(GAA), l’enzima deputato alla degradazione del glicogeno
nei lisosomi
Da 0% a 40% di normale attività GAA
Progressivo accumulo di glicogeno negli organi
Lisosoma infarcito di
glicogeno

21. Conseguenze dell'accumulo di glicogeno
• Il progressivo accumulo di glicogeno causa
infiammazione, fibrosi, e perdita degli
elementi contrattili del muscolo
• Prevalentemente colpiti nei bambini:
− Cuore
− Muscolatura scheletrica
− Muscolatura respiratoria
• Prevalentemente colpiti nei bambini e negli
adulti:
− Muscolatura scheletrica prossimale (spt
tronco e arti inferiori)
− Muscolatura respiratoria
PATHOPHYSIOLOGY
Muscolo normale
Muscolo con evidente accumulo di
glicogeno
Images courtesy of Beth Thurberg.

22. • Topo 6neo/6neo, creato da Nina Raben
al NIH negli USA
• I topi presentano un’attività
enzimatica deficitaria ed un
accumulo di glicogeno nei muscoli
simile alla forma umana della
malattia di Pompe
• La comparsa di un fenotipo clinico è
generalmente tardiva
Il modello animale: topo GAA K-O

23. 10-65% glicogeno tissutale 5-10% glicogeno tissutale
Topo GAA KnockoutPaziente Infantile Onset
Ma i topi non sono uomini…

24. Manifestazioni cliniche della forma “classica”
(infantile onset) della malattia di Pompe
Incapacità di raggiungere I traguardi motori Insufficienza respiratoria
Malattia di PompeNormale
Ingrossamento cardiaco  insufficienza

25. 2.0 + 2.5
4.7 + 8.8
5.9 + 6.3
8.7 + 1.0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Age at
1st Symptoms
n=166
Age at
Diagnosis
n=165
Age at
1st Ventilator
n=165
Age at
Death
n=163
MedianAge+SD(months)
Le tappe principali nella malattia di Pompe

26. 154
92%
88% 87%
78%
62%
57%
53% 50%
45%
36%
9%
4%
0
40
80
120
160
148 147
131
105
198
89 84
76
60
16
6
n
Frequenza di segni e sintomi di presentazione

27. Age (months)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
ProportionofPatientsAlive
Median age at death: 8.7 months
Survival at 12 mos.: 25.7%
Survival at 18 mos. 14.3%
Survival at 24 mos.: 9.0%
Survival at 36 mos.: 7.1%
*Based on n=163 with available data (Genzyme Study; data on file)
La popolazione dello studio sulla storia naturale delle forme IO
è stata utilizzata come gruppo di confronto negli studi registrativi
La malattia di Pompe IO è una patologia
rapidamente fatale

28. AGLU01602 (n=18)
0 6 mos. 3 years
AGLU01702 (n=21)
Coda dello spettro più difficile da trattare
(progressione più rapida)
<1% attività GAA residua
Comparsa sintomi < 1 anno età (+++ cuore)
Sviluppo clinico di Myozyme

29. Israel
Japan
Il vero problema: trovare i pazienti
Trasferimento di pazienti (e famiglie) in EU

30. • Il rapido trasferimento ai centri sperimentali ha causato
non poche difficoltà:
− Barriere personali, linguistiche e culturali sofferte dalle famiglie trasferite
− Problemi assicurativi, mutualistici e di visto per i trasferiti non connazionali
negli studi multicentrici internazionali
− Disgregazione famigliare
• Soluzione per il F-U a lungo termine: ri-trasferimento
presso centri locali.
− Meno impattante sulle famiglie
Trasferire i pazienti: una soluzione impegnativa

31. Debolezza muscolatura scheletrica Debolezza muscolatura respiratoria
Incapacità alla deambulazione Insufficienza respiratoria
(ventilazione forzata)
Manifestazioni cliniche delle forme late onset

32. Sviluppo clinico di Myozyme nei pazienti
Late Onset
Adults6 mos. 5 years 15 years3 years0 18 years
8 years
(non ventilati invasivamente e deambulanti)
AGLU02804 (n=5)
~3-13% attività GAA residua
Sino a 40% attività GAA residua
(non ventilati e deambulanti)
Late onset treatment
study (n=95)
(ventilati e non deambulanti)
EAP & AGLU03105 (n=5)
Late Onset
Observational (n=58)

33. Una lezione esemplare….
• Conoscere la malattia
− Prepararsi sulla storia naturale – ma possono occorrere anni
− Essere sicuri che i dati siano robusti ed auditabili
• Selezionare gli endpoints
− Possono essere necessari studi differenti, con end-point differenti, per
classi d’età diverse
− Validare gli endpoints per la specifica condizione
• Sapere dove trovare esperti e malati
− Collaborare con le Associazioni Pazienti e sfruttare i social media
• Dimensionare correttamente le attese
− Le condizioni sono spesso lentamente progressive
− Il recupero non sempre è possibile – stabilizzare è già un vantaggio
• Non sottostimare tempo e costi

34. 34
Rina Gaucher disease Kosovo
GRAZIE

35. www.digitalforacademy.com | info@digitalforacademy.com