Presentazione realizzata dal dr Bruno Bembi, Direttore del Centro di Coordinamento Regionale per le Malattie Rare FVG

1. FENOTIPI E STORIA NATURALE DELLA
MALATTIA DI NIEMANN-PICK C
Dr. Bruno Bembi
Centro di Coordinamento Regionale per le Malattie Rare
Azienda Ospedaliero-Universitaria
S. Maria della Misericordia di Udine

2. Albert Niemann
• Pediatra tedesco (Berlino, 1880-1921), figlio
del famoso tenore wagneriano e di una
famosa attrice
• Fu assistente presso la Clinica Pediatrica
dell’Università di Berlino e poi professore
• Si interesso, principalmente del metabolismo
nell’infanzia
• Morì prematuramente all’età di 41 anni
• Spesso è confuso con il chimico omonimo
che per primo all’ Università di Göttingen nel
1859 isolò la cocaina.
Albert Niemann 1880 Berlino 1921 Berlino Ein unbekanntes Krankheitsbild. Jahrbuch für Kinderheilkunde,
Berlin, N F, 1914. Volume 79: 1-10.

3. Ludwig Pick
• Patologo tedesco (1868-1944) , figlio di
un commerciante, appassioanto di
matematica e buon musicista dilettante
• Lavorò in diverse Università per
concentrarsi a Königsberg, sotto la guida
di Ernst Neumann sulla patologia
• Fu innovatore nelle tecniche di analisi
istologiche
• Fu internato dai nazisti a Theresienstadt
dove morì il 3 febbraio 1944
Ludwig Pick 1868 Landsberg an der Warthe 1944 Theresienstadt Über die lipoidzellige Splenohepatomegalie, Typus
Niemann-Pick, als Stoffwechsel-Erkrankung. Medizinische Klinik, München, 1927, 23: 1483.

4. La Malattia di Niemann Pick: Storia
• 1914 Albert Niemann descrive il primo paziente
• 1927 Ludwig Pick riconosce la NPC dalla dalla Malattia di Gaucher
• 1958 A. Crocker e S. Farber raggruppano i pazienti in NPA,
NPB, NPC
• 1966 R. Brady identifica il difetto enziamtico di NPA e B
• 1996 Riconosciuti 2 gruppi complementari di NPC (M.Vanier)
• 2000 Clonato il gene NPC 2
• 2006 Autorizzazione terapeutica UE per miglustat

5. Epidemiologia
• La malattia di Niemann Pick tipo C è panetnica
• Si riscontra una maggiore incidenza in determinati gruppi
etnici quali le popolazioni franco-canadesi della Nuova Scozia,
quelle ispano americane del Colorado e Nuovo Messico
• Incidenza Europa occidentale: 1:120/150.000 nati vivi
• Poorthuis et al., Hum. Genet. 1999; 105:151–156.
• Meikle et al., JAMA 1999; 281:249–254.
• Vanier et al., Clin. Genet. 2003; 64:269–281
• Pinto et al., Eur. J. Hum. Genet. 2004;12:87–92.
• Vanier Orphanet J Rare Dis 2010; 5:16

6. Genetica
 Gene NPC1 (95%) : 18q11–q12, contiene 25 esoni e codifica una
glicoproteina transmembrana di 1278 aminoacidi.
 La mutazione I1061T è quella di più frequente riscontro in Francia e Regno
Unito, nonché nel cluster ispano-americano situato in Colorado, Nuovo
Messico e valle de Rio Grande.
 La mutazione G992W caratterizza il genotipo dei pazienti della Nova Scotia
 La mutazione P1007A sottintende la “variante biochimica” della NPC
 Gene NPC2 (5%): 14q24.3, contiene 5 esoni e codifica per una
piccola proteina solubile ad alta affinità di legame con il colesterolo.
Carstea et al., Science 1997; 227; Naureckiene et al., Science 2000; 290; Millat et al., Am J Hum Genet 1999;
65; Gelsthorpeet al., J Biol Chem 2008; Millat Am J Hum Genet 2001; 69:1013-1021

7. Aspetti Biochimici
• Accumulo di colesterolo e glicosfingolipi in diversi tessuti
• Sede epatosplenica: colesterolo non esterificato, sfingomielina, fosfolipidi e
glicosfingolipidi1,2
• A livello del SNC accumulo di gangliosidi GM2 e GM3, glucosilceramide e
lattosilceramide3,4
• Accumulo di beta-amiloide nel cervello5
• Autofagia cellulare6
• Alterata omestasi del calcio7
1 Liscum et al., Biochim Biophys Acta 2004,1685; 2 Patterson et al., 2001, New York, McGraw-Hill; 3 Zervas et al., J
Neuropathol Exp Neurol 2001, 60; 4 Dawson J Lipid Res 1972, 13; 5Jin LW et al. Am J Pathol 2004,164; 6Pacheco CD,
Lieberman AP. Autophagy 2007,3; 7Lloyd-Evans E et al. Nat Med 2008,14.

8. Aspetti Anatomo-patologici
• Le sedi maggiormente colpite sono:
1. Cervelletto
2. Tronco encefalico
3. Nuclei della base
4. Corteccia cerebrale
A livello istologico riscontro di:
Precoce perdita delle cellule del Purkinje, con evolutività del quadro istopatologico
Perdita elementi cellulari che compongono il nucleo interstiziale del fascicolo longitudinale
mediale
Formazione di meganeuriti
Dendritogenesi ectopica
Neuroni a palloncino
Grovigli neurofibrillari
• Suzuki K et al. Acta Neuropathol (Berl) 1995;89:227–38
• Walkley et al., Biochim Biophys Acta 2004;1685:83–7
• Walkley et al., Brain Pathology 1998; 8:175-193

9. Meganeurite Neuroni “a palloncino” Dendridogenesi ectopica
Meganeuriti: neuroni rigonfi, di enormi dimensioni
Neuroni “a palloncino”: citoplasma disteso con fine vacuolizzazione
Dendritogenesi ectopica: sviluppo di dendriti in zone fisiologicamente
prive (accumulo intraneuronale di GM2). Grovigli neurofibrillari
morfologicamente simili a quelli presenti nella malattia di Alzheimer , ma con
diversa localizzazione topografica (nuclei della base, ipotalamo, tronco
encefalo)
Zervas et al. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:49–64.
Walkley et al., Biochim Biophys Acta 2004;1685:83–7.
Walkley et al., Brain Pathology 1998;8:175–193
Aspetti anatomo-patologici

10. Epato - splenomegalia
 Segno frequente nell’infanzia
 Minor frequenza nelle forme late-onset
La visceromegalia è dovuta alla presenza di macrofagi ripieni di colesterolo: foam
cells
Cellule schiumose possono essere
localizzate anche a livello polmonare,
tonsillare, linfonodale e nel midollo
osseo
Aspetti anatomo-patologici

11. Aspetti anatomo-patologici
Parallelismi tra NPC ed Alzheimer:
• Presenza di grovigli neurofibrillari legati ad un’alterazione della proteina tau1,2
• Aumento della T-tau nel liquor dei pazienti NPC e AD3
• Aumentata produzione di Aβ 42 con livelli liquorali diminuiti in AD, aumentati
nella NPC (incremento γ-secretasi)3
• Incremento NPC1 mRNA e proteina nella corteccia frontale ed in sede
ippocampale (regione CA1) nei pazienti AD4
1Horoupian et al., Ann Neurol 1978;4:404–411; 2Auer et al., Acta Neuropathol 1995;90:547–551; 3Mattsson et al.,
Neurology 2011; 76:366-72;4Kagedal et al., Biochim Biophys Acta 2010; 1801:831-8

12. Presentazione Clinica
Considerazioni generali:
• La NPC si comporta come la gran parte delle malattie da accumulo
lisosomiale.
• Infatti vi è una stretta correlazione tra età di esordio clinico e
severità della malattia: la precocità d’insorgenza si coniuga con una
maggiore severità del quadro clinico
• Il quadro clinico è eterogeneo, così come l’aspettativa di vita (da
pochi giorni fino alla V-VI decade). Nella maggioranza dei casi,
comunque, exitus tra i 10 e 25 anni.
• L’interessamento sistemico (visceromegalia) quando presente
precede la sintomatologia neurologica
Vanier Orphanet J Rare Dis 2010, 5:16

13. Età dei pazienti affetti da Niemann-Pick tipo C al momento della diagnosi
Vanier et al., Clin Genet 2003; 64:269-281
Presentazione clinica
% of patients
42%10-20 months
16-20 years
8-10 years
6-7 years
4-5 years
11-15 years
> 20 years
2-3 years
0-9 months 17%
17%
14%
14%
12%
8%
8%
5%
5%
Dati su una popolazione di 200
pazienti dal 1993 al 2002.

14. Relazione tra età di esordio e fenotipo

15. Fenotipo infantile precoce (2 mesi -2 anni)
• Fenotipo più frequente nei Paesi dell’Europa meridionale (> 20% dei
casi) e Medio Oriente
• Epatosplenomegalia presente sin dalla nascita o nei primi mesi
di vita; ittero colestatico e segni di epatopatia severa
• Ipotonia e progressivo ritardo psicomotorio sono I primi segni di
neurodegenerazione
• Coinvogimento piramidale e spasticità
• Tremore intenzionale presente
• Imaging cerebrale: atrofia diffusa e leucodistrofia
• Sopravvivanza in genere < 5 anni

16. Fenotipo infantile tardivo (2 - 6 anni)
• Presente epatosplenomegalia
• Segni e sintomi neurologici:
- Frequente il ritardo del linguaggio
- Disturbo del cammino (atassia) con possibili cadute, goffaggine
motoria
- Epilessia (parziale o generalizzata) in una buona percentuale di
casi
- Progressione del disturbo motorio, cui si associa quello
cognitivo
- Compaiono disfagia e disartria
- Spasticità di tipo centrale
- Exitus tra i 7 e 12 anni

17. Fenotipo giovanile (6 - 15 anni)
• Una splenomegalia isolata può essere a volte il primo segno della malattia, nel
10% dei casi può essere assente
• Segni e sintomi neurologici:
– Impaccio motorio, goffagine
– Scarso rendimento scolastico (difficoltà attentive e nella scrittura)
– Evoluzione del deterioramento cognitivo
– Paralisi verticale dello sguardo (VSGP) presente e spesso costituisce il
segno iniziale
– Comparsa e progressione del disturbo motorio (atassia)
– Compaiono disfagia e disartria
– Frequenti le crisi comiziali
– Cataplessia
Vanier Orphanet J Rare Dis 2010, 5:16; Sedel, Arch Pediatr 2010; suppl 2:S50-53.

18. Fenotipo adulto (>15 anni)
• Frequentemente si presenta come un fenotipo giovanile attenuato. In
1/3 dei casi una sintomatologia psichiatrica può precedere
l’interessamento motorio e cognitivo.
• Segni viscerali: epatomegalia e splenomegalia
• Segni corticali: sintomi di tipo psichiatrico, problemi cognitivi, crisi
comiziali
• Segni sottocorticali:
• disfunzione nuclei della base: distonia, corea, parkinsonismo
• disfunzione cerebellare: atassia
• disfunzione tronco encefalica: paralisi verticale dello sguardo, disartria,
disfagia, sordità, cataplessia

19. Sintesi Segni/Sintomi NPC
Segni viscerali
• L’interessamento degli organi ipocondriaci nelle forme adulte
–a differenza di quanto avviene nella presentazione
pediatrica- non costituisce un elemento fenotipico frequente.
Splenomegalia 44.6 %
 Epatomegalia 10.7 % dati della letteratura
94% e 43.7 casistica di Sedel1 - 92.3% e 53.8% casistica di Sévin2
1Sedel, Arch Pediatr 2010; suppl 2:S50-53 2Sevin et al., Brain 2007; 130:120-133.
• La discrepanza tra l’evoluzione dei segni viscerali e neurologici
suggerisce meccanismi fisiopatologici differenti

20. Sintesi Segni/Sintomi NPC
Segni corticali
1. Sintomi psichiatrici
– disturbi del comportamento,
– delirio paranoide
– depressiva.
2. Disturbi cognitivi: la frequenza e la gravità di tali disturbi si correla generalmente con l’età di
esordio
3. Crisi convulsive
Segni sottocorticali
1. Alterazioni del movimento : distonia, corea , parkinsonismo;
2. 2. La sindrome cerebellare presente nel 76% dei pazienti
3. 3. Paralisi verticale dello sguardo: segno patognomonico, presente nel 75% dei pazienti ;
raramente “segno iniziale”.
4. Disartria e disfagia: rappresentano una delle principali cause di disabilità; genesi
multifattoriale da alterata funzionalità cerebellare, distonia ed interessamento del tronco-
encefalo
5. Cataplessia altro sintomo patognomonico quando presente ; raro nella forma late onset
Sedel, Arch Pediatr 2010; suppl 2:S50-53; Sevin et al., Brain 2007; 130:120-133; .

21. Characteristic n (%) Mean (SD) Median (range)
Overall patient population (n=163)
Male: female
84 (51.5): 79
(48.5) – –
Age at enrolment (yrs) 163 19.6 (13.0) 17.1 (0.9–64.1)
Patients with neurological manifestations (n =146)
Age at neurological onset
(yrs): 145* 10.9 (9.8) 7.4 (0–48.0)
Early infantile (<2 yrs) 16 (11) 0.8 (0.6) 1.0 (0–1.6)
Late infantile (2 – <6 yrs) 45 (31) 4.2 (1.3) 4.5 (2.0–6.0)
Juvenile (6 – <15 yrs) 45 (31) 9.7 (2.8) 9.2 (6.0–14.8)
Adolescent/adult (≥15 yrs) 39 (27) 24.0 (8.9) 20.9 (15.0–48.0)
Age at diagnosis (yrs): 140† 15.0 (12.2) 12.8 (0.1–53.9)
Early infantile (<2 yrs) 16 (12)‡ 1.0 (1.0) 0.8 (0.1–4.0)
Late infantile (2 – <6 yrs) 43 (31)‡ 8.2 (7.4) 6.1 (0.1–33.1)
Juvenile (6 – <15 yrs) 41 (30)‡ 13.8 (5.0) 13.0 (0.4–26.6)
Adolescent/adult (≥15 yrs) 39 (28)‡ 29.7 (10.0) 28.1 (14.4–53.9)
Demographics and age at diagnosis of all patients at enrolment
Patterson M et al. Orphanet J Rare Dis. 2013

22. Patients with NO neurological manifestations (n=5)
Age at enrolment (yrs) 5 (3) 15.9 (14.6) 11.4 (4.3–40.9)
Age at diagnosis (yrs) 4 (2)# 12.4 (16.8) 5.3 (1.9–37.3)
History of systemic symptoms:
Neonatal jaundice,
present 2 (40) – –
Hepatomegaly during
infancy, present 1 (20) – –
Splenomegaly during
infancy, present
2 (40) – –
Characteristic n (%) Mean (SD) Median (range)
Overall patient population (n=163)
Gender, male: female
84 (51.5): 79
(48.5) – –
Age at enrolment (yrs) 163 19.6 (13.0) 17.1 (0.9–64.1)

23. Patterson M et al. Orphanet J
Rare Dis. 2013

24. Patterson M et al. Orphanet J Rare Dis. 2013

25. Manifestazioni neurologiche
Patterson M et al. Orphanet J Rare Dis. 2013

26. Disability scale scores by age of onset [EI = early infantile,
LI = late infantile, JUV = juvenile, A/A = adolescent/adult].
Patterson M et al.
Orphanet J Rare Dis.
2013

27. Age onset Systemic manifestations Neurological manifestations
Pre-/peri-natal
(63 mo)
Fetal Hydropes/ascites
Cholostatic joundice
Hepatosplenomegaly
Hepatic failure
Respiratory failure
Usually not recognized
EI
(3 m-<2 yrs)
Hepatosplenomegaly Delayed developmental motor milestones - Central
hypotonia - Hearing loss – VSGPa (n.r.)
LI
(2 - <6 yrs)
Hepatosplenomegaly
(usually present)
Frequent falls, clumsiness - Progressive ataxia,
dystonia, dysphagia, dysarthria - Central hypotonia -
Hearing loss - Seizures (partial or generalized) –
Cataplexy – VSGPa
J
(6–15 yrs)
Hepatosplenomegaly
(not always present)
School failure, learning disability - Behavioral
problems - Frequent falls, clumsiness - Progressive
ataxia, dysarthria, dystonia, dysphagia - Myoclonus
– Cataplexy - Seizures (partial and/or generalized) –
VSGPa
AA
(>15 yrs)
Hepatosplenomegaly
(not always present) or
splenomegaly rare in adults
Clumsiness – Cataplexy - Psychiatric signs - Cognitive
decline, dementia, learning disability - VSGPa
(usually present) - Slowly progressing motor
symptoms – Myoclonus – Seizures
Wraith E et al., Mol Genet Metab 2009, 98, issues 1-2

28. GRAZIE!
• Ai malati e alle loro famiglie
• All’associazione NP-Italia
• A tutti i clinici e ricercatori che lavorano in
rete