BİR GRUP SENTETİK VE BİTKİSEL SEKONDER BİLEŞİĞİN MEMELİ UBİKİTİN PROTEAZOM Sİ...Mustafa ULGEY
Ubikitin, tüm ökaryotik hücrelerde bulunan, primer yapısı yüksek oranda korunmuş, ısıya dayanıklı, 76 amino asitlik bir polipeptittir. Ubikitin hedef proteinlere ubikitinasyon adı verilen posttranslasyonal bir reaksiyon ile kovalent olarak bağlanır. Bir protein, bir veya daha fazla lizini üzerinden bir ubikitin monemeri ile konjuge olabileceği gibi (monoubikitinasyon), lizin uzerinden bağlanmış ubikitin zincirleri ile de (poliubikitinasyon) bağlanabilir. Sadece dört veya daha fazla ubikitinin 48. lizin (K48) üzerinden oluşmuş poliubikitin zinciri ile modifiye olmuş proteinler proteazoma sevk edilir.
Proteazom tripsin benzeri, kimotripsin benzeri ve kaspaz benzeri olmak üzere 3 enzim aktivitesi gösterir. Bu aktiviteler sonucu poliubikitine proteinleri yıkma eğilimindedir. Bu sistemde oluşacak bozukluklar, inflamasyon, immün bozukluklar, kistik fibröz, viral enfeksiyon, diyabet ve kalp hastalıkları gibi birçok hastalığa öncülük eder.
Kanser üzerine yapılan çalışmalarda son yıllarda proteazom inhibisyonuna olan ilgi artmıştır. Bunun temelini büyük ölçüde Bortezomib’in klinikteki başarısı oluşturmaktadır. Bortezomib özellikle Multipl miyelomada etkili olsade geniş antitümöral aktivitesi ile prostat ve meme kanserinde de kullanılmaktadır. Bunun yanında laktasistin gibi birçok doğal proteazom inhibitörleri üzerinde durulmuştur.
Bizim çalışma amacımız bazı sentetik ve doğal sekonder metabolitlerin meme kanserinde antiproteazomal aktivitesinin taranmasıdır. Asteraceae familyasından olan Centaurea urvillei DC. subsp. Urvillei ’den izole edilen 14 madde ve N-(sübstitüe)-fenil-2-(açilamino)asetamid, propanamit ve sülfonamit grubu 14 sentetik bileşik çalışmada kullanılmıştır.
Çalışma sonucunda özellikle bitkisel metabolitlerde aktivite gözlenmiş ve kamferol ve apigenin’in meme kanserinde apoptozisi indüklediği tespit edilmiştir. Bu da bu bileşiklerin antiproteazomal aktivite yoluyla meme kanserinde umut verici ilaç aday molekülleri olabileceğini göstermiştir.
İleride yapılacak çalışmalar ile, söz konusu bileşiklerin antiproteazomal etkilerinin meme kanserine spesifik olup olmadığı, diğer kanserlerdeki etkinliği incelenerek tespit edilmeye çalışılacaktır. Antiproteazomal etkinliğinin tüm proteazom substratlarda mı etkin olduğu yoksa bazı spesifik substratlara mı etki ettiği, ayrıca proteazomun hangi enzimatik aktivitesinin inhibe edildiği gelecekte yapılması planlanan çalışmalardır.
Hormonlar nöroendokrin sistem (yani sinir hücresi olarak bilinen nöronlar ve çeşitli salgı bezleri) tarafından yapılırlar. Hormonlar özellikle yüksek yapılı hayvanlarda sinyal iletimi, davranış ve enerji metabolizmasında önemli roller üstlenmişlerdir ve kanla hedef dokulara taşınırlar