1. Gebelik ve
Laktasyonda İlaç
Kullanımı
1

2. Gelişimsel toksik etkenler (teratojenler):
-gebelik öncesinde, embriyonik, fetal,neonatal
dönemde etkili olan,
-yeni oluşan bireyin ölümüne, büyüme ve gelişme
geriliğine neden olan ya da
-yeni oluşan bireyin morfolojisini, gelişimini ve
fonksiyonunu değiştiren
-ilaçlar,çevresel,fiziksel ve kimyasal maddeler,virus,
bakteri gibi enfeksiyon ajanları ve metabolik
eksikliklerdir. 2

3. Gelişimsel toksikoloji(teratoloji);
Gelişimsel toksik etkenler sonucunda
oluşan, yapısal yada fonksiyonel özellikteki
gelişimsel sapmaların nedenleri, oluşum
mekanizmaları, belirtileri ve bu etkilerden
korunma yollarının araştırılması ve ortaya
koyulması ile ilgilenen bilim dalıdır.
3

4. *Yenidoğanların % 3-4’ünde doğumsal anomaliler
görülmektedir.
*İnsanlarda görülen malformasyonların yaklaşık %10’nu
çevresel etkilerin sonucunda oluşur.
*Bu malformasyonların % 1’inden azı ilaç kullanımı,
kimyasal madde ve fiziksel etkilere maruz kalma ile
ilğili olduğu bilinmektedir.
*İnsanlarda görülen malformasyonların % 65-75’inin
nedeni tam bilinmemektedir.
4

5. Konjenital defeklerde terminoloji
Konjenital defekt:
Doğum sırasında var olan eksternal veya
internal, ailesel veya sporadik, kalıtsal olan
veya olmayan,tek veya mültipl
morfolojik,yapısal,fonksiyonel veya moleküler
gelişimdeki anomalidir.
Malformasyon:
Bir organ,organın bir bölümü veya vücudun
bir kısmındaki morfogenezdeki intrinsik bir
lokal hatadan gelişen primer yapısal defektir,
yani yapısal defekt konsepsiyondan veya
erken embriyogenezden itibaren mevcuttur.
5

6. Konjenital defeklerde etkenler
 Genetik özelliklerin intirinsik ve çevresel
etkenlerle düzenlenmesi ya da değiştirilmesi ile
doğumsal anomaliler oluşur.
 Plasental kan akımı özellikleri
 Plasental madde geçirgenliği
 Maternal metabolik hastalıklar
 Çevresel kimyasal etkiler
 Gebelikte alınan ilaçlar
 Gebelik sırasında olan spontan olaylar
6

7. Çevresel maddelerin etkileri
* maddenin uygulandığı embriyonik dönem
* etki süresi
* dozu
* eşik değeri
* farmakokinetiği
* plasental geçişi
7

8. Yenidoğanlarda sakatlıkların nedenleri
Doğum öncesi
I-Etyolojisi bilinenler
1-genetik nedenler
a-otozomal ve gonozamal genetik nedenler
b-yeni mutasyonlar
c-sitogenetik(kormazomal anomaliler)nedenler
2-Çevre faktörleri
a-mikroorganizmalar
b-ilaçlar
c-radyasyon
d-Alkol,sigara,bağımlılık yapan maddeler
e-Fiziksel ve kimyasal etkiler(sanayi maddeleri)
f-Annedeki metabolik olaylar
g-Paternal nedenler
II-Etyolojisi bilinmeyenler
1-poligenik
2-mültifaktoriyel(gen-çevre etkileşimi)
3-Spontan gelişim hataları
4-Teratojenlerin sinerjistik etkileşimi
Doğum sonrası
1-normal doğuma bağlı
2-müdahaleli doğuma bağlı
8

9. Teratogenezis mekanizmaları
 1-mutasyonlar
 2-kromozomal değişiklikler
 3-mitozun bozulması
 4-nükleik asit sentezi ve fonksiyonun değişmesi
 Substrat,koenzim ve prekürsör maddelerin eksikliği
 Hücre yapı ve membranlarındaki değişiklikler
 Hücrelerdeki sıvı basıncı,vizkozite ve osmotik basınçdaki değişiklikler.
 Embriyo yada fetusun onarım mekanizmasını aşan nitelikte hücre
ölümü
 Diferansiasyonun gecikmesi,durması
 Fiziksel baskı yada vasküler yetmezlik
 Hücre azalması,nekroz,kalsifikasyon veya skarlaşma ile histogenezis
bozulması
 Hücre iletişimi ve migrasyonun inhibisyonu.
9

10. Teratojenik etkenlere bağlı gelişen sonuçlar
 Gelişimin olmaması (agenezi)
 Büyüme geriliği ve inhibisyon (hipoplazi)
 Fazla büyüme (hiperplazi)
 İskeletin anormal gelişimi
 İnvolusyonun gerçekleşmemesi (örnek PDA)
 Bölünme ve kanal oluşmaması (Örnek sindaktili ve
özofagus atrezisi)
 Füzyonun gerçekleşmemesi (örnek sipina bifida, yarık
damak-dudak)
 Atipik farklılaşma (renal teratom)
 Aksesuar veya ektopik gelişim.
10

11. Doğumsal defektlerin organlara
göre dağılımı
 SSS % 35 (anencephali,sipina bifida,hidrosefali)
 Kardiyovasküler malformasyonlar % 20 (PDA,VSD,vs)
 Genitoüriner malformasyonlar % 6 (polikistik böbrek)
 Gastrointestinal malformasyonlar % 3 (diafragma,trakea-
özafagus fistülü)
 Multipl malformasyonlar % 20
 Kas iskelet malformasyonları % 25 (yarık dudak,
polidaktili, clubfoot)
11

12. Gelişimsel toksik etkenlere bağlı oluşan embriyotoksisite
ve fetotoksite bazı kuralları izleyerek gelişir.
 1-Gelişimin evresi
 2-etki altında kalma süresi ve şiddeti
 3-eşik doz fenomeni
 4-farmakokinetik ve metabolizma
 5-maternal hastalıklar
 6-plasental transport
 7-genotip
12

13. 1-Gelişimin evresi
 intrauterin ölüm yada değişik morfolojik anomalilere
kadar değişen geniş bir spektrumda anomaliler ortaya
çıkar.
 a- Preimplantasyon dönemi (fertilizasyondan
implantasyona kadar olan 2 hf.) fertilizasyondan itibaren
erken postimplantasyon dönemde devam eden
embriyonik gelişim süresince, embriyo ilaçlar ve kimyasal
maddelerin letal etkilerine son derece duyarlıdır.
 -bu dönem anomali oluşumunda risk taşıyan organ ve
sistemleri belirler.
 -bir etki oluştuğunda embriyo ya tümüyle etkilenir yada
bir parçası etkilenmişse bile multipotent olduğu için
gelişim etkilenmeyebilir.(ya hep ya hiç etkisi)
13

14.  b- embriyonik evre (Organogenezis dönemi)
 2.hf dan 8.hf ya kadar olan ve embriyonun etkilere en
duyarlı olduğu dönemdir
 -çevresel etkiler sonucu oluşan major makformasyonlar
insanlarda postkonsepsiyonel 36. gün öncesinde oluşur.
 -KVS 3.5-6 hf da oluşur ve 8. haftada tamamen
şekillenir.kardiyak molformasyon yapacak bir ilacı bu
haftadan sonra kesmenin faydası yoktur.Ör:lityum
14

15.  c-fetal dönem ( 9hf-terme kadar)hücre büyümesi,
differansiasyonu ve hücre göçü ile belirlenen
histogenezisle karekterizedir.
 -maturasyon ve fonksiyonel gelişim devam eder.
 -hücre azalması,vasküler yapının bozulması,nekroz,özgül
doku ve organ hasarı,fizyolojik dekompanzasyon ve
şiddetli büyüme geriliğine sebeb olan etkenler gebelik
boyunca anomaliye neden olabilir.
 -fetus mental retardasyona ve mikrosefaliye neden olan
etkenlere birinci trimester sonu ve 2.trimester başında
en fazla duyarlıdır.
 -kalıcı nöronal hasarlar 2. ve 3. trimesterde oluşabilir.
15

16. Embriyonık dönemde organogenezisin haftaları 16

17. 17

18. 2-Etki altında kalma süresi ve şiddeti
 Kullanılan ilacın dokudaki reseptörlerinin varlığı
 İki veya daha fazla ilacın etkileşerek etkilerini artırmaları
 Aktif metabolitleri,kendisinden ziyade metaboliti
teratojen olabilir.
 Aynı ilaca uzun dönem ve kısa dönem maruz kalma
teratojenik riski değiştirir.
 Yağda eriyen bir madde kullanımı kullanım bitmesine
rağmen uzun süre etki meydana getirerek
malformasyonlara sebeb olabilir.
18

19. 3-Farmakokinetik ve metabolizma
 Bileşiklerin biyokonversiyonu,plasental fonksiyon ve
gebeliğin ilerlemesi ile anne ve fetusda oluşan fizyolojik
değişikler ilaçların ve kimyasal maddelerin gelişimsel
toksisite etkisini belirler.
 (Ör;böbrekten eliminasyon artar, gastrik motilte düşer,
plazma hacmi artar, uterus kan akımı değişir, fetusda
yağ oranı değişir, proteinler bağlanamayan ilaçlar fetusa
daha fazla geçer vb.)
19

20. 4-Maternal hastalıklar
 Bazen hastalığın kendisinin veya hastalık için kullanılan
ilacın malformasyona neden olup olmadığını belirlemek
zor olabilir.
 Ör;Epilepsi gelişimine neden olan genetik yada çevresel
ortam difenilhidantoine bağlı gelişen malformasyonlara
(hidantoin sendromu: kraniofasial anomaliler yarık
damak – dudak, ekstremite defektleri,mental gerilik)
katkısı olabilir.
20

21. 5-Plasental transport
 Bir çok ilaç ve kimyasal madde plasentayı kolayca geçer.
 Plasentadan geçişi belirleyen faktörler;
 maddenin molekül ağırlığı,
 yağ afinitesi,
 solubilitesi,
 iyonizasyon derecesi,
 proteinlere bağlanması ve reseptör etkinliğidir.
 Ör:etil alkol plasentayı kolayca geçer ve anneden daha yüksek
dozlara çıkar (fetal alkol sendromu; gelişme geriliği, davranış
bozuklukları, sss defektleri,kardiyak defektler,fasial anomaliler=
mikrognati,mikroftalmi,kısa burun…)
 Molekül ağırlığı bin daltonun üzerindeki maddeler plasentayı
geçemez.
 Plasental kan akımı,maddenin plasental metabolizmasıda önemlidir.
21

22. 22

23. 23

24. 24

25. 6-Genotip
 Maternal ve fetal genetik yapı biyokonversiyon
yollarını ve oranını belirler.
 Biyokonversiyondaki genetik değişiklik türler
arasındaki teratojenik etki farklılıklarını belirler.
25

26. İnsanlarda teratojenite riskinin
belirlenmesi
 1-insanlarda yapılan epidemiyolojik çalışma
verileri
 2-insanlarda yapılmış bilimsel çalışma verileri
 3-hayvanlarda yapılmış gelişimsel toksisite
sonuçları
 4-gelişimsel toksisite için doz-yanıt ilişkileri yada
hayvan çalışmalarında belirlenen dozların
farmakokinetik insan eşdeğer dozları
 5-biyolojik değişkenlik olasılıkları kullanılmalıdır.
26

27. Kimyasal maddeler ve teratojen
etkileri
 Benzen ve toluenin reprodüktif etkileri
 Organik çözücü kullanan laboratuvar
çalışanlarında spontan gebelik kayıpları sık
görülmektedir.
 Bazı organik hidrokarbonlar fetal alkol sendromu
benzeri değişiklere yol açabilir.
27

28. İlaçlar ve teratojen etkileri
 Gebelerin ortalama % 60-75’i gebelik boyunca 3-10 ilaç
kullanmaktadır.
 En sık kullanılan ilaçlar analjezik ve antipretiklerdir.Bu
grubu antimikrobiyal ve antiemetikler izlemektedir
 Pensilinler, aminoglikozidler, aspirin, betametazon,
digoksin, endometazin, mgSO4, progesteron,
prostoglandin E2, terbutalin sık kullanılan ilaçlar arasında
tespit edilmiştir.
28

29.  Terojenlerle ilgili danışma en çok;
 -X ışını,
 -benzodiyazepinler,
 -kodein,
-hidrokarbonlar ve çözücüler,
-böcek ilaçları,
-amfetaminler
-diyet ilaçları
-boyalara
maruz kalma nedeniyle başvurmaktadır.
29

30.  1979 da Amerika’da FDA ilaçların gebelikte
kullanımı ile ilişkili bir kategorileme sistemi
getirmiştir.
 Risk saptanmasının tam olarak yapılması
genellikle olanak dışıdır.
 Gebelikte ilaç kullanımı ile yayınların çoğu
olgu sunumu veya küçük gruplarla yapılan
çalışmalardan oluşmaktadır.
30

31. 31

32. 32

33. 33

34. 34

35. 35

36. Fiziksel etkenler ve teratojenik
etkileri
 Elektromanyetik radyasyon,özellikle yüksek frekans ve
kısa dalga boyundaki X ve gamma ışınları yüksek enerji
taşırlar elektronların atomik yörüngelerini değiştirerek
iyonizan radyasyon olarak adlandırılırlar.
 İyonizan radyasyonun klasik etkileri,hücre ölümü ve
mitotik geçikmedir.
 Bu etkilerle hücre kromatini zararlanır ve gelişen
embriyoda gross malformasyonlar, intrauterin gelişme
geriliği,intrauterin ölüme neden olabilir.
 En sık görülenler mikrosefali ve göz defekleridir.
 İyonizan radrasyon için eşik deger 5 rad’dır.Bu dozun
altında risk artışı yoktur.
36

37. Teratojenik infeksiyon ajanları
 Viral, bakteriyel ve parazitik etkenler anomalilere yol
açabilir.
 Rubella, CMV,HSV,parvovirus B19, sifiliz, toksoplazmoz,
varisella zoster,influenza sayılabilir.
 Enfeksiyon ajanların yol açtığı malformasyon veya letal
etki mitotik inhibisyon,direkt sitotoksisite ve nekroza
bağlı gelişir.
 Rubella ilk 12 haftada fetusa % 90 oranında geçer,
% 20’si abortusla sonuçlanır abortus olmayanların
%75-80’ninde kongenital rubella sendromu olur.
 Sağırlık, kalp defekleri, katarakt, mikrosefali ve mental
retardasyon ile karakterizedir.
37

38.  CMV fetusu primer hastalık sırasında % 20-40 oranında
etkiler.
 Enfekte olan fetusların % 15-20 oranında sitomegalik
inkluzyon hastalığı mikrosefali, koriretinit, sağırlık ve
mental redardasyon görülebilir.
 HSV fetus annenin doğum kanalında geçerken
enfeksiyonu alır.
 Yenidoğanda generalize herpes enfeksiyonu ve buna
bağlı olarak ensefalit ve ölüme neden olabilir.
 Transplasentar geçiş nadirdir ve olursa mikrosefali,
mikroftalmi, retina hasarı olabilir.
38

39.  Sifiliz enfeksiyon plasental yolla ve enfekte maternal
sekresyonlarla direkt temas ile bulaşır.
 Yenidoganda rinit ,hepatosplenomegali, osteokondrit
anemi, asit, hidrops, myokardit, nefrit ve deri döküntüleri
olur. Geç dönemde nörolojik belirtiler ortaya çıkar.
 Toksoplazmozis maternal enfeksiyonu olduğu gebelik
haftasına bağlı olarak fetusun enfeksiyon şiddeti değişir.
 Konjenital toxo enfeksiyonunda abortus,intrauterin
ölüm,hidrosefali korioretinit,serebral
kalsifikasyon,hepatit,pnomoni,miyokardit,myozit ve
mental retardasyon izlenebilir.
39

40. Gebelik ve aşılar
 Canlı attenue viral aşılar gebelikte
kullanılmamalıdır
(kızamık,kızamıkçık,çicek,kabakulak).
 İnaktif virus aşıları (oral polio,kuduz),
bakteri aşıları ve toksoidlerin (difteri, boğmaca,
tetanoz) gebelerde ve fetus üzerinde zararlı
etkisi bildirilmemiştir.
40

41. Laktasyonda ilaç kullanımı
 Laktasyonda çeşitli hastalıklar nedeniyle ilaç
kullanma gerekli olabilir.
 İlaç tedavisi iki şekilde bebeği etkileyebilir
 1-kullanılan ilaç anne sütünü azaltabilir (kombine
oral kontraseptifler)
 2-anne sütü ile bebeğe geçerek bebekte zararlı
etki yapabilir.
41

42. İlacın anne sütüne geçişini belirleyen
faktörler;
 -molekül büyüklüğü
 -su veya yağda eriyebilirliği
 -proteinlere bağlanma oranı
 -ph
 -diffüzyon hızı
42

43.  Anne sütüne ilaç pasif diffüzyonla geçer
 Anne sütünün ph’ı kana göre hafif
düşüktür (kan 7.4,anne sütü 6.8)
 Asidik ve bazik ilaçlar kolay geçerler
 Proteine fazla bağlanan ve büyük molekül
ağırlığındaki ilaçlar süte geçemez.
43

44.  Alınan ilacın bebeğin barsaklarında emilme
derecesi ve bebeğin aldığı anne sütü
miktarı ilacın bebeğin kanındaki
konsantrasyonunu etkiler.
 Bebeğin doğum haftası önemlidir, erken
doğan bebeklerde vücudun su oranı fazla,
yağ oranının az olması ilacı elimine eden
KC ve böbreğin tam gelişmemesi ilacın
bazı organlarda toksik dozlarda
toplanmasına neden olabilir.
44

45.  Gebelikle kullanılan ilaçların laktasyonda,
laktasyonda kullanılan ilaçların gebelikte
kullanılabileceği düşüncesi doğru değildir.
 İntrauterin hayatta ilaç eliminasyon ve
geçişini plasenta düzenlemekte, anne
karaciğer ve böbreği de kulanılmaktadır.
45

46.  Doğduktan sonra süte geçen ilaç bebeğin
barsaklarından alınmakta ve kendi
organları ile elimine edilmektedir.
 Laktasyonda verilen ilaç anne sütünün bir
süre kesilmesini gerektiriyorsa, süt pompa
ile alınıp tedavi sonrası emzirmeye devam
edilmelidir.
46

47.  Laktasyonda kullanılan ilaçlar,bebeğe etkileri ile
ilgili kataloglar yayınlanmaktadır.
 Bunlar sürekli güncelleştirilir, gebelikte ilaç
kullanırken bu kataloglardan faydalanmak
gereklidir.
 Tüm hekimler genç bir kadına tedavi verirken
emzirme mutlaka sorulmalı ve tedavi mümkünse
emzirmeyi kesmeyecek şekilde planlanmalıdır.
47