1. TRANSPLANTASYON
Dr.Cemalettin CAMCI
Genel Cerrahi AD

2. TRANSPLANTASYON
 Transplantasyon İmmünolojisi
 Rejeksiyon
 İmmünosupressif Tedavi
 Organ spesifik Transplantasyon

3. Transplantasyon
 Karaciğer, böbrek, kalp, akciğer, kornea,
kemik iliği gibi organların son dönem
hastalıklarında kür sağlamak amacıyla
uygulanan tedavi yöntemidir

4. Transplantasyon İmmünolojisi
 En büyük problem alıcı organizmanın
grafta karşı reaksiyonudur
– Direkt olarak veya
– APC ile işlem görmesinden sonra indirekt
olarak ortaya çıkar
 Alıcı ile verici arasındaki immünolojik
reaksiyonun şiddeti iki grup dokunun
birbirlerine yabancılığı ile doğru orantılı
olarak artacak şekilde gelişmektedir

5. Transplantasyon İmmünolojisi
 Graft ile konakçı arasındaki bu farklılık
temelde ABO kan grubu antijenleri ile
HLA sistemi arasındaki farklılıkların
sonucudur.
 Gebelikle veya verilen kanlarla daha
önceden oluşan panel reaktif antikorlar
varlığında da bu reaksiyon
gelişebilmektedir.

6. Transplantasyon İmmünolojisi
 Kavramlar:
– Otogreft: Organizmanın kendi üzerinde
– İzogreft: Genetik olarak identik bireyler
arasında
– Allogreft: Aynı türden genetik olarak farklı
bireyler arasında
– Xenogreft: Farklı türden organizmalar
arasında

7. Transplantasyon İmmünolojisi
 Major Histokompatibilite Kompleksi MHC
– Dokunun immünolojik karakterini oluşturan
ve immün cevabın her kademesinde rolü olan
bir gen kompleksidir
– 6. kromozomun kısa kolunda yer alır
– Sözü edilen loküsteki gen kompleksinin
ürettiği antijenler organizmanın hemen her
çekirdekli hücresindeki membran yapısında
yer alarak o organizmaya özgü spesifik
karakteri oluşturular.

8. Transplantasyon İmmünolojisi
 MHC
– 3 grup gen vardır (HLA)
• Class I
– A, B, C, E, F, G
• Class II
– DR, DQ, DP
• Class III

9. Transplantasyon İmmünolojisi
 CLASS I
– Rejeksiyon sırasında sitotoksik ve supressor T
lenfositlerine primer hedef oluşturular
– T hücrelerindeki CD8 reseptörü HLA sınıf I
antijenleri ile reaksiyona girer
– HLA-B polimorfik olup bireyden bireye
farklılık gösterir.
– HLA-A polimorfik değildir

10. Transplantasyon İmmünolojisi
 CLASS II
– Immunolojik cevap genleridir. Çoğu antijenin
reaksiyon derecesinden sorumludur
– Kodladıkları antijen proteinleri T lenfositlerin
CD4 reseptörüne bağlanırlar
– B lenfositlerde, dendritik hücrelerde, monosit,
makrofajlarda, endotel hücrelerinde ve bazı
aktive olmuş T-lenfositlerde belirgin olarak
bulunur
– Bir takım kompleman sisteminin bazı
komponentlerini de aktive ederler
– HLA-DR grubu önemlidir

11. Transplantasyon İmmünolojisi
 CLASS III
– C2, C4, IL-2, TNF-∝ gibi kompleman
sisteminin bazı komponentlerini kodlarlar
– Serumda tesbit edilebilirler
– Klinik transplantasyonda önemleri yoktur

12. Transplantasyon İmmünolojisi
 Minor Histokompatibilite Kompleksi
MiHC
– Insan lenfosit antijenleridir
– Tetkik edilmesi güç
– Klinik Tx de gözardı edilmektedir
– İrreversibl kronik rejeksiyonun
tetiklenmesinde rollerinin olduğu
düşünülmektedir

13. REJEKSİYON
 Otograft ve izograft dışındaki tüm
transplantasyon olgularında rejeksiyon
gerçekleşir
 Red olayı graftın alıcıya olan genetik
farkının çokluğu ile doğru orantılıdır
 Transplant rejeksiyonu hücresel bir olaydır
 Tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonudur

14. Rejeksiyon Mekanizmaları
 Akut Rejeksiyon
– Tx i izleyen 1-3 hafta ile 3 ay arasında gelişen
atılım reaksiyonudur
– T-lenfositlerce indüklenir
– Graft MHC antijenlerine karşı oluşan allojenik
atılım reaksiyonudur
– Uygun tedavi ile reversibl dır

15. Rejeksiyon Mekanizmaları
 Hızlandırılmış akut rejeksiyon
– Alıcı, vericinin kanı veya benzer genetik
özellikleri taşıyan bir immünolojik uyaran ile
daha önceden duyarlanmıştır
– Olayda T lenfositler temel rolü oynarken
antikorlar reaksiyona katılarak olayı
indüklerler
– Tx sonrası 2-5 günde ortaya çıkar

16. Rejeksiyon Mekanizmaları
 Hiperakut Rejeksiyon
– Alıcının kanında vericinin antijenik yapısına
karşı daha önceden oluşan SİTOTOKSİK
antikorlar vardır.
– B lenfositler ve antikorlar tarafından Tx i
izleyen dakikalarda ortaya çıkar
– Genellikle IRREVERSIBLE dir

17. Rejeksiyon Mekanizmaları
 Kronik Rejeksiyon
– Transplanttan aylar ve yıllar sonra o.ç.
– Histolojik olarak atrofi, fibroz ve ateroskleroz
ile karakterli
– İmmunolojik ve non-immunolojik
mekanizmalar suçlanır
– Graft fonksiyonunu aylar ve yıllar boyunca
yitirir

18. T HÜCRE GELİŞİMİ
 Maturasyon
 Proliferasyon
 Seleksiyon
 Diferansiyasyon

19. T HÜCRE GELİŞİMİ
STEM CELL
Pre-T Cell (timus korteksi)
(supresor, helper, TCR, yüzey reseptör)
(CD4+ ve CD8+ taşırlar)
Ya CD4+ ya da CD8+ (medulla)
Timustan çıkmadan apoptozis

20. T Hücreler
Yabancı proteinler antijen sunan hücreler
tarafından sindirilerek hücre
yüzeylerindeki MHC moleküllerine
bağlanmakta ve MHC molekülüne
bağlanan bu yabancı peptid kompleksi T
hücre reseptörü tarafından tanınmaktadır
HLA ve T hücre reseptörü arasındaki bu
etkileşimden CD3 kompleksi adı verilen
yapı sorumludur

21. T HÜCRELER
Graft antijenin APC hücreleri tarafından
hazırlanıp T lenfositlerine sunulmasından
sonraki olaylar T lenfosit membranında
bulunan CD3 kompleksinin
intrasitoplazmik komponentince uyarının
hücre içine iletilmesi ile başlar
Bu kompleks olmaksızın hücre içi olaylar
tetiklenmeyecektir
(Monoklonal Ab-Anti CD3- OKT3)

22. Antijen
Antigen Presenting Cell
Membranda stabilize eder
T-Lenfositlere sunum
(CD 3, CD4 veya CD8)
B Lenfositlere sunum
CD3 kilit rol oynar

23. T hücre (CD4)(TCR)+APC
CD3 varlığında
Fosfatidil inositol ve Tirozin kinaz
Ca++ 10 kat artar - Protein kinaz C aktive
IL-2 salgılanır
T HÜCRE AKTİVASYON FAZI

24. IL 2
IL 2 RESEPTÖRÜ OLUŞTURUR
IL2+RESEPTÖR KOMPLEKSİ
MONOKLONAL T HÜCRE KLONU

25. IL 2
T HÜCRE (CD8+) İLE LENFOKİN
NON-T NON-B HÜCRELERİ AKT.
GRAFT YIKIMINDAN SORUMLU

26. IL2-IL2 reseptör kompleksi ile aktive olmuş
T hücrelerinden IL4 ve IL6 salgılatırlar.
Bunlar da B hücrelerini aktive eder. Bunun
sonucunda monoklonal B hücre klonu
oluşur. Antijene spesifik Ab oluşumuna
yol açar.

27. TCR-MHC tanınması ile T hücre
aktivasyonunun yanı sıra makrofajlar
ikinci başlangıç sinyalini oluştururlar. Bu
CD4+ T helper hücresinin
proliferasyonunun başlatılmasında katkı
sağlayan IL-1 salgılanmasıdır

28.  IL 1 ayrıca;
– B hücre gelişim ve diferansiyasyonuna
– Naturel killer hücrelerinin sitotoksisitesindeki
artışına
– Makrofajlarca PAF salınımının artışına (graft
damarlarında trombüs oluşumu)
– Makrofajların kemotaktik özelliklerindeki
artışa yol açar (inflamasyon artışı)

29. Bundan sonra oluşan sitokinler arasında
IFN-ϒ graft hücrelerindeki MHC sınıf I
ürünlerin yapımını arttırmada önemli rol
alır.
IFN-ϒ ayrıca TNF oluşumunu da arttırarak
makrofaj aktivasyonunu kolaylaştırır ve
sitotoksik T hücresi ile natural killer
hücrelerin büyüme ve aktivasyonunu
kolaylaştırır

30. Graft Yıkımı
 Spesifik
– T hücre (perforin)
– B hücre aracılığıyla
 Non-spesifik
– Makrofaj
– PMNL
– PAF aracılığıyla
– TNF, IL-1, TNF-ϒ nin direkt nekrozu ile

31. Immunosupressif Tedavi
 Total vücut ışınlaması
 6-Merkaptopurin
 Steroidler
 ALG ve ATG graft yaşam oranı %50-60
 Cyc-A keşfi büyük devrim niteliğindedir Graft
yaşam oranı % 80
 Tacrolimus FK506
 OKT-3 (Monoklonal anti CD3 Ab)
 Mycofenolate Mofetil (MMF)

32. Immunosupressif Tedavi
İmmünosupressif tedavide önemle
gözönünde tutulması gereken husus;
alıcının immünolojik cevabının kontrolsüz
baskılanmasının kısa dönemde sepsis,
böbrek KVS ve SSS gibi organ ve sistem
toksisitelerine
Uzun dönemde ise Malign
Transformasyonlara yol açabileceğidir.

33. Immunosupressif Tedavi
 STEROİDLER:
– T lenfositlerde kantitatif azalma
– T hücre kökenli lenfokin inhibisyonuna
– Yan etkisi çok;
• HT
• Vücut yağ dağılımında değişiklikler
• Aydede yüzü
• Peptik ulser
• Kanama
• Hiperglisemi
• Pankreatit
• Osteoporoz
• Aseptik kemik nekrozu

34. Immunosupressif Tedavi
 AZOTHIOPURIN
– Proliferasyon ve diferansiyasyon fazındaki
hücrelerde etkilidirler
– Nükleik asit sentezi aşamasında T ve B
hücreleri aynı oranda inhibe ederler
– Yan etkisi:
• Kemik iliği depresyonu
• Karaciğer toksisitesi
– Son yıllarda bu ilacın yerini Mycophenolate
Mofetil almaktadır

35. Immunosupressif Tedavi
 Cyclosporin
– T hücre fonksiyonunu TCR inhibisyonu
yoluyla inhibe eder
– Dolayısıyla IL2 etkisini de bloke eder
– Böylece istirahat halindeki T hücresi aktive
olamaz
– Yan etkisi:
• Nefrotoksik
• Hepatotoksik
• HT
• Hirsutizm
• Tremor

36. Immunosupressif Tedavi
 TAKROLIMUS (FK506)
– Cyc A ya göre 100 kat daha potent
– Etki mekanziması Cyc A gibi IL2
düzeyindedir
– Sitotoksik T hücrelerinde inhibisyona neden
olur
– Yan etki
• CycA ile aynı yan etkiler
• Diabetojenik etki

37. Immunosupressif Tedavi
 OKT-3
– Monoklonal CD3 reseptör antikoru
– CD3 reseptörüne bağlanarak T hücre
aktivasyonunu engeller
– Yüksek doz immünosupressif ilaç kullanan
bazı merkezlerde rutin tedavi protokolünde ise
de genellikle steroide dirençli akut rejeksiyon
ataklarının tedavisinde optimal kullanım
alanına sahiptir