PPT De lorenzo "Extrapulmonary TB: clinical aspects", Symposium on TB, 14 October, III Session (physicians & surgeons), Monza, Italy.

1. Monza 14-15 Ottobre 2011
S. De Lorenzo
UO Pneumotisiologia Sondalo

2. TB extrapolmonare -Premessa:
 Il MT possiede la capacità di disseminarsi sin
dagli stadi iniziali dell’infezione. Durante
l’infezione primaria e nel corso delle
riattivazioni, può raggiungere per:
 Contiguità
 Diffusione ematogena
 Diffusione linfatica
Virtualmente qualsiasi organo o apparato.

3. TB extrapolmonare(TBEP) epidemiologia
 L’incidenza della TBEP è strettamente correlata
alla prevalenza della TB in una determinata
area. In linea di massima costituisce circa il 10-
15% di tutti i casi di TB
 In alcuni Paesi il numero di casi è relativamente
aumentato parallelamente alla diffusione
dell’HIV o al miglioramento delle tecniche
diagnostiche (India 30-50% in centri di III livello)

4. Distribuzione della TB per sito
Incidenza relativa delle varie
localizzazioni
Pleura
MS
GU
35% 20%
MTB
10% SNC
ABD
9%
10% 8% Altro
3% 5%
LNTB

5. Problematiche legate alla TBEP
 Difficoltà diagnostiche
 Protocolli di trattamento non ben definiti come
per la TB polmonare
 Mancanza di oggettivi sistemi di monitoraggio
 Controverse indicazioni su l’uso degli
steroidi, sull’utilità della chirurgia e sul timing
dell’eventuale intervento

6. TBEP: difficoltà di diagnosi
 Nei Paesi a bassa incidenza: basso indice di
sospetto
 Lesioni extrapolmonari paucibacillari
 Siti spesso non facilmente raggiungibili
 Approccio chirurgico sovente non gradito al
paziente e al chirurgo

7. TBEP: difficoltà di diagnosi
 La presenza del MT nei tessuti o comunque nei
campioni esaminati varia tra il 10 e il 60% a
seconda del sito esaminato
 I test geneticipossonopermettere la diagnosi in
circa il 40% deicasi
 Neicampioniextrapolmonari, sonopossibilirisult
atifalsamentenegativi per la presenzadiinibitori.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005 Nov;24(11):711-20

8. Xpertnela diagnosi di TBEP
Studi da dati di laboratorio in campioni non
respiratori (liquido pleurico, succo
gastrico, liquor, urine e feci)
 Hilleman: 521 campioni sensibilità 77.3% e
specificità del 98.2% (dati comparabili a quelli
ottenuti su campioni respiratori
microscopico-negativi.
 Causse: 341 campioni sensibilità del 95% e
specificità del 100%
 Armand: 32 campioni sensibilitàdel 53%

9. PCR realtime
 Studio prospettico su 546 pazienti con
sospetta TBEP in siti anatomici diversi. I
risultati sono stati valutati insieme agli
standard diagnostici
(microscopico, coltura, radiologia, istologia e
clinica)
 Sensibilità 81% e specificità del 99.6%

10. Xpert MTB versus Cobas TaqMan
 340 campioni non respiratori:
 Xpert MTB/RIF sensibilità del 95%, specificità
del 100%.
 Cobas sensibilità del 78%, specificità del 98%
 In conclusione un campione può risultare
negativo in 2-3 casi su 10, un campione
positivo, accompagnato da un alto indice di
sospetto, permette di porre diagnosi

11. TBEP trattamento
 Non tutte le linee guida concordano sulla durata
del trattamento della TBEP (WHO e IUATLD
raccomandano il trattamento standard).
 Pochi studi clinici randomizzati e
sufficientemente numerosi .
 Studio Venezuelano (2005) su 679 pazienti ha
dimostrato l’ efficacia del trattamento standard
 Restano pareri controversi sulla durata del
trattamento in caso di localizzazione nel SNC

12. TBEP: utilità dello steroide
 La terapia steroidea nella meningite TB ha
mostrato di ridurre la mortalità, il numero e la
gravità delle complicanze
 Gli steroidi si sono dimostrati utili nella
pericardite TB, quando somministrati nelle fasi
iniziali della malattia (riduzione della mortalità
e della frequenza di pericardiocentesi)
 Nessun vantaggio dimostrato nelle altre
localizzazioni

13. TBEP: difficoltà di monitoraggio
Stante la:
 Difficoltà ad eseguire periodici test
microbiologici
 Lentezza con cui si modificano i quadri
radiologici
Il monitoraggio della TBEP è spesso
esclusivamente clinico e pertanto soggettivo
Questo costituisce il motivo più frequente di
trattamenti prolungati

14. TBEP: ruolo della chirurgia
 Varietà di indicazioni diverse a secondo del
sito interessato

15. Adeniti periferiche
 Nei Paesi in via di sviluppo il MT costituisce il
principale patogeno
 Nei Paesi occidentali e soprattutto nei
bambini, sono più frequenti le forme
sostenute da NTM
 Importanza dell’identificazione del micobattere

16. Adeniti da Myc. Tuberculosis e da NTM
Le adeniti TB vanno
considerate come la
manifestazione
clinicamente
evidente, della
malattia
tubercolare, mentre le
adenopatie da NTM
rappresentano una
patologia localizzata.

17. Adeniti TB periferiche:
localizzazioni
1 Capo e collo (90%):
 Cervicale anteriore e posteriore
 Sovraclaveare
 Sottomandibolare
 Pre-auricolare e sotto-mentoniera
2 Ascellare
3 Inguinale

18. Adenite TB: localizzazione
addominale
 E’ particolarmente
frequente nei soggetti
con infezione da HIV, ma
adenopatie, anche
voluminose, sono
rilevabili in pazienti
adolescenti di origine
Asiatica

19. Stadio 2
Stadio 5

20. Adenite TB e immunocompetenza
 La quasi totalità dei pazienti mostrano una
reazione positiva alla tubercolina ed ai test
IGRA
 In più del 80% dei bambini con adenite TB si
rilevano contestualmente localizzazioni
polmonari
 In meno del 30% dei soggetti
immunocompetenti sono presenti alterazioni
radiologiche (esiti) polmonari TB post-
primaria

21. Adeniti TB: clinica
 In molti casi, i pazienti presentano modesti
sintomi locali, legati al progressivo incremento di
volume delle adenopatie, ma sono per il resto
asintomatici.
 Alcuni pazienti possono manifestare sintomi
sistemici come febbre, perdita di peso, astenia e
occasionalmente sudorazioni notturne. Pazienti
con adenopatie mediastiniche possono
presentare tosse e disfagia

22. Adeniti TB:diagnosi differenziale
 Sarcoidosi
 Carcinoma
 Linfoma o sarcoma
 Adeniti virali o batteriche
 Malattie fungine
 Toxoplasmosi
 Cat scratch fever
 Malattie del collagene
 Malattie del sistema reticoloendoteliale
 Reazione da farmaci (idantoina)

23. Adeniti TB: diagnosi
1. Aspirazione con ago sottile (FNA): è la tecnica
di prima scelta, possiede una specificità del
93%; e una sensibilità del 77% I campioni
devono essere valutati per citologia, ricerca
micobatteri al microscopio (AFB) e in coltura
1. Rilievi citologici: 1) presenza di cellule giganti +
granuloma + caseum è considerata diagnostica
2) aggregati di cellule epiteliodi, distribuzione a
palizzata, senza necrosi o c. giganti suggestiva
ma non diagnostico

24. Adeniti TB: diagnosi (FNA)
 Differenti studi riportano un range di
positività per AFB variabile tra 3% sino al
75%. La positività all’esame microscopico è
più alta in presenza di necrosi che in sua
assenza (47% vs. 15%).Con l’uso della
fluorescenza si incrementa la sensibilità
rispetto al metodo convenzionale, ma si
riduce la specificità (28.2%)
 La positività all’esame colturale varia dal 40 al
65% (in presenza di necrosi)

25. Adeniti TB: chirurgia
 L’exeresi parziale per scopi diagnostici o
terapeutici è gravata da una elevata
percentuale di ulcerazione o fistolizzazione
cronica della ferita chirurgica.
 Informare il chirurgo della necessità di
raccogliere campioni batteriologici

26. Adeniti TB: terapia
 Chemioterapia + chirurgia
 Chirurgia + chemioterapia
 Sola chemioterapia
 Chemioterapia + chirurgia riservata ai casi che
non si risolvono con la terapia medica, di
dolore persistente (raro nell’adulto) o con
fistolizzazione e retrazioni cicatriziali
(chirurgia estetica)

27. Adenite TB: monitoraggio del
trattamento
 Durante la terapia, circa il 25% dei pazienti può
presentare la comparsa di nuove adenopatie o
l’allargamento, la fluttuazione o la
fistolizzazione dei linfonodi preesistenti
 La comparsa di tali fenomeni, in genere, non
modifica l’esito del trattamento stesso

28. Osteomielite
Artrite
TB MUSCOLO SCHELETRICA
(TBMS)

29. TB MS: localizzazioni
Sito %
Colonna vertebrale 40.7
Anca 13.3
Ginocchio 10.3
Altre sedi (piede, gomito, 35.7
costole, clavicola)

30. TB del rachide 1
 Maggioranza dei paz. < 30 aa
 Spesso sintomi costituzionali precedono la
comparsa di quelli legati alla localizzazione
vertebrale
 Frequenza delle localizzazioni in ordine
decrescente: ultime v. toraciche, v.
lombari, v. medio-toraciche, v. cervicali

31. TB del rachide: patogenesi
L’infezione comincia nel corpo
v. ne segue il riassorbimento
del margine spesso del
piatto vertebrale e
successivo coinvolgimento
del disco intervertebrale. La
distruzione del corpo v. nel
tratto anteriore provoca
deformazione a cuneo del
corpo v. e l’insorgenza di
cifosi

32. TB del rachide: patogenesi
 L’essudato penetra attraverso i legamenti
anteriori e facendosi strada lungo locus di
minore resistenza (m. psoas) può raggiungere
siti distanti dalla vertebra iniziale (ascesso
freddo).

33. Diagnosi di spondilite TB
A meno che non siano presenti contestualmente
lesioni polmonari (evenienza rara), la diagnosi di
certezza è esclusivamente batteriologica. L’ago
aspirato in guida TC è la metodica di scelta: 50% di
positività per AFB, istologia positiva 64%
Alla diagnosi presuntiva concorrono: anamnesi,
presenza di fattori di rischio, test tubercolinico
positivo (grande maggioranza dei casi), rilievi
strumentali.

34. Tuberculous Pyogenic
spondylodiscitis spondylodiscitis
Region of infection Intra-osseous abscess Subcondral end plates
Disc space Relative sparing of disc Disc infection and
narrowing
Extension Multiple level involvement; One disc with adjacent
skip lesions vertebrae; no skip lesions
Soft tissue component Large paraspinal mass Modest
Calcifications Present Extremely rare
Posterior involvement Rare Extremely rare
Axial location Thoracolumbar > cervical Lumbar>thoracic>cervical
De Vuyst D. et al., Eur Radiol, 2003

35. Ruolodella RMN
nelladiagnosidellaspondilite TB
Attraversounacomparazionedelleimmaginipesate in
T1 e in T2:
 Differenziareaccuratamenteivaritessuticoinvolti
 Delineareicorpivertebrali
 Evidenziareilcoinvolgimentodiscale
 Rilevare la
compressionemidollare, differenziandone le
cause (disco, granulomi, pus, fibrosi..)
 Orientare le scelteterapeutiche
 Rilevareinizialiascessiperivertebrali

36. M. Pott: diagnosi strumentale

37. Ruolodella RMN
nelladiagnosidellaspondilite TB
 Le differenze con la spondilitepiogenica
(precocedistruzionedell’angoloanteriore del
soma, relativorisparmio del disco,
coinvolgimentomultimetamerico).
L’indagine CT è
invecesuperiorenell’evidenziare le
areedicalcificazioneche non
raramentesirilevanoneiprocessicronicituber
colari.

38. Ruolo della chirurgia nella
spondilite TB
Non benefici addizionali alla sola terapia medica da
debridement o interventi radicali, se non in caso di:
 Instabilità/deformità della colonna (collasso o
distruzione del soma> 50%, cifosi >5 gradi)
 Compressione midollare con deficit neurologici
periferici.
 Biopsia non diagnostica
 Utile l’applicazione di un corsetto di sostegno
(diverso in rapporto alla sede)

39. TB DELLE VIE URINARIE
TB renale
TB ureterale
TB vescicale

40. TB vescicale
 Può conseguire all’utilizzo di BCG per
neoplasia vescicale
 L’infezione può essere:
1. Localizzata
2. Estesa per contiguità alle vie urinarie
3. Estesa ad altri organi (diffusione
ematogena)

41. Complicanze da instillazione
di BCG
In alcuni pazienti l’infezione si manifesta
precocemente (entro 3 mesi dall’instillazione) ed
è caratterizzata da sintomi generalizzati come
polmoniti ed epatiti. Le manifestazioni tardive (>1
anno) sono rappresentate da infezioni focali del
tratto genito-urinario o di altri siti usualmente
coinvolti nella TB post primaria come la colonna
vertebrale o il tessuto retroperitoneale.

42. TB delle vie urinarie:
clinica
 I pazienti presentano
disuria, pollachiuria, ematuria, piuria
acida, ricorrenti episodi di infezione delle vie
urinarie.
 I comuni esami colturali delle urine risultano
costantemente negativi

43. TB delle vie urinarie : diagnosi
strumentale
 Ecografia: è di utilità limitata, può consentire la
misura delle dimensioni renali, il rilievo di
dilatazione dei calici con irregolarità e debris
 CT: è il metodo più sensibile per evidenziare le
calcificazioni (40-70%). Consente il rilievo di
iniziale idronefrosi, permette di valutare
l’eventuale estensione extrarenale della TB
 Urografia: è la metodica più sensibile
nell’identificare le lesioni uro-epiteliali più
precoci

44. TB delle vie urinarie : diagnosi
batteriologica
 La positività isolata dell’esame microscopico non
autorizza a porre diagnosi di TB. Myc. non
tubercolari possono essere casualmente
riscontrati in urine di soggetti sani,
(Mycfortuitum) e non necessitano di alcun
trattamento
 Colture positive per MT in paz. con TB
polmonare o disseminata, in assenza di
anormalità dell’es. urine non sempre
rivestono significato patologico

45. Terapia della TB urinaria
 E’ in genere medica
 Applicazione di stent o nefrostomia in caso di
idronefrosi e IR progressiva.
 Nefrectomia in caso di rene funzionalmente
escluso, ipertensione renale, dolore lombare
persistente.

46. Le formedi TB del SNC
 Meningite
 Tubercoloma
 Ascesso tubercolare
 Miliare cerebrale
 Encefalopatia tubercolare
 Encefalite tubercolare
 Vasculite tubercolare

47. Meningite TB (TBM)
 Costituisce la forma più comune di interessamento
del SNC (70-80%)
 Nei paesi in via di sviluppo ha la più alta incidenza
nei primi 3 anni di vita
 Nei paesi occidentali si registra soprattutto nei
pazienti immuno-compromessi (75% dei casi)
 Malgrado la terapia è gravata di una mortalità del
25% negliadultied è
causadisequelaeneurologichenel 25%
deisopravvissuti.

48. Meningite TB: patogenesi
1. Rottura di tubercoli subependimali (Rich
focus) e rilascio di materiale infetto nello
spazio subaracnoideo
2. Infiammazione delle meningi
3. Ependimite
4. Vasculite
5. Encefalite
6. Alterazione della circolazione liquorale

49. Patogenesi della TBM 2
 Unaeccessivarispostainfiammatoriaintracerebr
ale è considerataresponsabile del
dannoneurologico. Nell’uomo è verosimile che
entrino in gioco meccanismi
complessi, comprendenti, oltre al
TNF, numerose altre citochine ed enzimi, come
le metalloproteinasi, in grado di danneggiare
gravemente la barriera emato-liquorale ed
innescare il danno parenchimale

50. Meningite TB: clinica
1. Fase prodromica (2- 3 sett.): vago
malessere, apatia, irritabilità, anoressia,
2. Comparsa di deficit focali (30% dei casi):
paralisi n. cranici (VI), alterazioni del campo
visivo. Crisi epilettiche parziali o generalizzate
3. Sintomatologia conclamata (cefalea..)

51. Meningite TB: diagnosi 1
 Alterazioni liquorali: Suggestive ma non
diagnostiche
 Es. microscopico raramente (< 10%) positivo.
 Colture positive 25 – 75% (tardive)
 La PCR ha una sensibilità del 56% (95% CI 46 – 66)
e una specificità del 98% (95% CI 97 – 99)
MLancetInfectDis 2003; 3: 633

52. Caratteristiche liquorali della
TBM
 Aspetto  Limpido in 80-90%
 Pressione  > 25 cm H2O in > 50%
 Conta cellulare  5 – 1000 per mmc
 Tipo di cellule  Linfociti (30-90%), neutrofili
(10 – 70%)
 Proteine  45 – 250 mg/dL
 Rapporto glusosio  < 0,5 in > 90%
CSF/plasma
 Lattati  5 – 8,5 mmol/L

53. Meningite TB: caratteristiche
RNM Con MDC
 “Obliterazione o ripienezza”  Marcata impregnazione delle
degli spazi subaracnoidei : meningi e degli spazi cisternali
iso-intensità di segnale (del
liquor) rispetto alle strutture
cerebrali  Micronoduli meningei
isointensi (T1), ipointensi (T2),
 Maggiore sensibilità delle con impregnazione omogenea
sequenze FLAIR o “a cercine” ( granulomi
(annullamento selettivo del impiantati sulle leptomeningi)
segnale del liquor normale) :
in caso di essudato flogistico,
segnale elevato

54. Leptomeningite TB: RNM
 Impregnazione
omogenea, a cercine
“spesso”, da riferire
a granulomi
 Marcata
impregnazione delle
meningi e degli spazi
cisternali

55. Tubercoloma intracranico:
patogenesi
 E’ il risultato della conglomerazione di
microscopici tubercoli.
 Grandezza variabile da pochi mm sino a 3-4
cm con edema perilesionale
 Più frequentemente singolo
 Localizzazione infratentoriale nei soggetti più
giovani, sovratentoriale nell’adulto

56. Tubercoloma intracranico:
diagnosi
 Gli esami batteriologici sul
liquor
(PCR, coltura, microscopico)
sono negativi nella quasi
totalità dei casi.
 Clinica: può essere
sostanzialmente muta e
manifestarsi intorno ai 30 -45
gg dall’inizio della terapia
antimicobattericain seguito al
ripristino di una efficace
risposta immune
 Biopsia stereotassica

57. Ascesso cerebrale TB
 Rari, più frequenti negli
anziani o immunodepressi
 RM
 centro ascessuale di grosse
dimensioni (ipointenso
T1, iperintenso T2)
 Sottile cercine di demarca-
zione (iperintenso
T1, ipointenso T2) con
enhancement +

58. Tubercoloma + idrocefalo

59. Demielinizzazione in TB-MDR

61. Proposeddosesofcorticosteroidtherapyfo
rtuberculousmeningitis
Grade I Grade II and III
Drug Dexamethasone Dexamethasone
Week 1 0.3 mg/kg/day/i.v. 0.4 mg/kg/day/i.v.
Week 2 0.2 mg/kg/day/i.v. 0.3 mg/kg/day/i.v.
Week 3 0.1 mg/kg/day/oral 0.2 mg/kg/day/i.v.
Week 4 3 mg total /day oral 0.1 mg/kg/day/i.v.
Week 5 Reducing by 1 mg each 4 mg total /day oral
Week 6 week Reducing by 1 mg each
week
Thwaites GE Lancet Neurol 2005; 4: 160

62. Trattamento della TB SNC
 Trattamento standard ma per 9-12 mesi +
steroide
 Chirurgia indicata
1. Derivazione ventricolare (idrocefalo)
2. Drenaggio degli ascessi
3. Decompressione midollare (precoce !)

65. TB Extrapolmonare:
conclusioni
 Può assumere aspetti polimorfi
 La diagnosi non è sempre agevole (sospetto
clinico) e tempestiva
 E’ spesso necessario un approccio
multidisciplinare.