Bellini Vincenzo. Il Melanoma ad alto rischio. ASMaD 2012

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Bellini Vincenzo. Il Melanoma ad alto rischio. ASMaD 2012

  1. 1. Il melanoma operato ad alto rischio 19 maggio 2012 Vincenzo BelliniUOC Oncologia Medica - Ospedale S. Eugenio - Roma
  2. 2. …alla luce di tali premesse come comportarsi oggi con un paziente operato per un melanoma ad alto rischio di recidiva?Per i pazienti con melanoma radicalmente operato di spessore >2 mm con osenza metastasi a linfonodi regionali la sola terapia precauzionale(adiuvante) efficace è l’alfa interferon (IFN-α).Tuttavia, a causa del limitato beneficio sulla recidiva di malattia ed ilpotenziale modesto miglioramento della sopravvivenza, l’indicazioneall’interferon rimane controversa…
  3. 3. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  4. 4. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  5. 5. cosa incide sul rischio di ripresa del melanoma?• Spessore (Breslow / Livello invasione Clark)• Ulcerazione• Indice mitotico (anche per melanomi apparentemente a basso rischio)• Interessamento linfonodi satelliti (microscopico v/s macroscopico)• Numero dei linfonodi
  6. 6. Melanoma: gruppi di rischio “basso rischio” (5y-OS 95%)• Stadio IA: <1 mm, senza ulcerazione, mitosi < 1/mmq (pT1a) “rischio intermedio” (5y-OS 78-90%)• Stadi IB-IIA: <1 mm con ulcerazione o mitosi > 1/mmq (pT1b) <2 mm con ulcerazione (pT2b) <4 mm senza ulcerazione (pT3a) Fortunatamente la maggior parte dei pazienti presentano stadio I-IIA guaribili con la sola chirurgia in elevata percentuale
  7. 7. Melanoma: gruppi di rischio “rischio elevato” (5y-OS 27-70%)• Stadi IIB <4 mm con ulcerazione (pT3b) >4 mm senza ulcerazione (pT4a) IIC >4 mm con ulcerazione (pT4b)• Stadi IIIA-B-C con linfonodo sentinella positivo, micro/macrometastasi linfonodali > 50% degli stadio III sviluppa una recidiva entro i 3 anni dalla chirurgia
  8. 8. melanoma: spessore e sopravvivenza Balch C M et al. JCO 2001;19:3635-3648
  9. 9. la sopravvivenza per un tumore di soli 5 mm?MAMMELLA 100%POLMONE 100%STOMACO 100%COLON 100%MELANOMA 20%
  10. 10. e se sono interessati i linfonodi regionali? Balch C M et al. JCO 2001;19:3635-3648
  11. 11. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  12. 12. definizione di terapia adiuvante• Ogni terapia (chemioterapia e/o radioterapia e/o terapia biologica) che, nel trattamento del tumore primario, fa seguito allintervento chirurgico potenzialmente radicale al fine di eliminare eventuali cellule tumorali residue (micrometastasi) e ridurre il rischio di una recidiva.• L’utilizzo di una terapia adiuvante richiede l’identificazione della popolazione di pazienti a più alto rischio di recidiva, come potenziali beneficiari di un trattamento preventivo.
  13. 13. 25 anni di terapia adiuvante del melanoma ad alto rischio• Radioterapia locale• Dacarbazina• Immunostimolanti (BCG, Corynebacterium P.)• Terapia ormonale (Megestrolo Acetato)• Immunomodulatori (Levamisolo)• GM-CSF• IFN-• Vaccini (GMK, anti MAGE-A3)• Anticorpi bloccanti Linfociti T citotossici (CTLA-4)
  14. 14. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  15. 15. Interferon alfa - 2b: come agisce?• Benchè il razionale delle alte dosi si basasse sulla citotossicità diretta dell’IFN ottenibile in vitro ad elevate concentrazioni:• Sia modelli animali che evidenze istologiche (studio neoadiuvante di Moschos / HD – sola induzione) suggeriscono un’azione immunomodulatrice piuttosto che un’azione diretta sulle cellule tumorali:• Incremento delle cellule dendritiche di derivazione monocitaria (CD11c+ CD86+) nei pazienti responders• Incremento del rapporto tra le proteine STAT1/STAT3 (STAT3 sarebbe implicato nella progressione del melanoma e nella immunodepressione)• Sviluppo di manifestazioni autoimmuni (15-30%): 25% dei pazienti nello studio ellenico con aumento di RFS e OS• Riduzione fattori angiogenetici (VEGF)• Riduzione dei linfociti T regolatori in circolo
  16. 16. Interferon alfa-2b: quale, come, quantoe per quanto?IFN pronto o pegilato?Sottocute o endovena?Con o senza induzione?A dosi molto basse, basse, intermedie o alte?Per 1 anno? 18 mesi? 2 anni? 5 anni?
  17. 17. alte dosi di IFN - Trial 1684 (Stage IIB, IIC, III). 42% della RFS (dal 26 al 37%) 1 anno sopravvivenza mediana a 7 aa (3,82 aa v/s 2,78 aa) 9% assoluto di sopravvivenza a 5 aa (46% v/s 37%)Kirkwood J M et al. JCO 1996;14; 7-17
  18. 18. alte v/s basse dosi di Interferon Alfa-2b Trial 1690 Kirkwood J M et al. JCO 2000;18:2444-2458©2000 by American Society of Clinical Oncology
  19. 19. alte dosi di Interferon v/s Vaccino GM2-KLH/QS-21 (Stadi IIB-III) Trial 1694Kirkwood J M et al. JCO 2001;19:2370-2380
  20. 20. profilo di tossicità dell’IFN alfa ad alte dosiAdverse event All grades% * Grade 3-4 •Fatigue 96 21-24Febbre 81 18Mialgia 75 4-17Nausea 66 5-9Vomito 66 5Mielosoppressione 92 26-60Incremento AST 63 14-29Depressione 40 2-10* Based upon data from 143 patients treated with HD interferon-alfa in ECOG trial 1684.• Based upon combined data from ECOG 1684, 1690, and 1694.
  21. 21. come gestire la tossicità dell’HD-IFN alfa? Fase di induzione• Antipiretici: paracetamolo• Antiinfiammatori• Reidratanti• Antiistaminici• Monitoraggio settimanale di emocromo completo e transaminasi Da Muggiano et al. Tumori 01-02 012
  22. 22. come gestire la tossicità dell’HD-IFN alfa? Fase di mantenimento• Antipiretici: paracetamolo• Antiinfiammatori• Adeguato apporto idrico (2 lt/die)• Antiistaminici• Monitoraggio periodico di emocromo completo e transaminasi• Leggera attività fisica• Controllo del peso• Monitoraggio depressione (DRS)• Coinvolgimento della famiglia• Collaborazione con il medico curante Da Muggiano et al. Tumori 01-02 012
  23. 23. IFN a basse dosi, perché no? lo studio DeCOG (Stage III)Garbe C et al. Ann Oncol 2008;19:1195-1201
  24. 24. IFN: conferme e dubbi dalle metanalisi (Mocellin S et al 2010; Wheatley et al 2007)•Vantaggio statisticamente significativo dell’IFN adiuvante sia inDFS (riduzione del rischio del 18%) che in OS (riduzione del rischiodell’11%) analizzando i dati di 14 trials (n: 8122)•Vantaggio in sopravvivenza del 3%, non molto dissimile da quelloottenibile da altri trattamenti adiuvanti•Nessun rapporto rapporto tra dose, durata ed efficacia
  25. 25. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  26. 26. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  27. 27. controlli periodici (follow-up) nel melanoma ad alto rischio• Tutti i pazienti operati di melanoma dovrebbero essere sottoposti ad adeguato programma di controlli periodici (follow-up) con protocolli differenziati in base al rischio• La durata ottimale del follow up non è ancora chiarita in quanto il maggior rischio di ricaduta è presente nei primi 5 anni ma sono documentate recidive anche dopo 10 anni• Va effettuato un controllo clinico annuale per il resto della vita per il rischio di un secondo melanoma pari al 4-8%
  28. 28. in conclusione: che strada consigliare oggi ad un pazienteoperato di melanoma ad alto rischio?
  29. 29. andrebbe proposto l’IFN a pazienti operati di melanoma ad alto rischio di ripresa• La prognosi dei melanomi > 2 mm con ulcerazione (IIB) o con i linfonodi regionali metastatici (III) è insoddisfacente con una sopravvivenza a 10 anni del 30-40% per i secondi• La sola chirurgia in questi casi non può essere considerata risolutiva• La prognosi della malattia avanzata resta modesta (>1 anno) e la chemioterapia basata sull’utilizzo di un singolo agente, Dacarbazina o Temozolamide, ottiene risposte del 10-20% senza vantaggi di sopravvivenza• E’ il solo trattamento adiuvante (=precauzionale) attivo• Almeno due metanalisi ne hanno documentato un vantaggio con una riduzione del rischio di morte del 3% circa
  30. 30. in quanto a dose, durata e schedula?• La scelta della terapia adiuvante va individualizzata sulla base di età e malattie concomitanti• Tutti gli studi con le alte dosi di IFN per 1 anno hanno documentato un miglioramento del 20-30% del rischio di ricaduta ed una probabile efficacia sulla sopravvivenza• Sebbene l’HD-IFN non sia un trattamento ideale, non esistono attualmente altre strategie sicuramente efficaci e l’unica alternativa, al di fuori dei trials clinici, è il “watch and wait”.• Riduzioni di dosaggio per tossicità non dovrebbero pregiudicarne l’efficacia• Resta da individuare sia la popolazione più suscettibile all’azione protettiva dell’IFN sia la dose, la schedula, la durata e la formulazione ideale del farmaco.
  31. 31. Quello che cè di più profondo nellessere umano è la pelle. Paul Valéry Grazie!

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