1. IL MELANOMA CUTANEO: DALLA DIAGNOSI
ALLA TERAPIA
OSPEDALE S. EUGENIO 19/05/2012
Linfoscintigrafia Cutanea preoperatoria e
localizzazione radioguidata intraoperatoria per la
biopsia del
linfonodo sentinella nel
melanoma cutaneo
Dr.Giampiero Atzei
U.O.C. Medicina Nucleare – Osp. S. Eugenio – ROMA
Direttore f.f. Dott.G.Argirò
Grafica Dott. Salvatore Bellu

2. MELANOMA CUTANEO
s 3^ neoplasia più frequente in Australia(più alta incidenza nel mondo)
5^ neoplasia più frequente negli USA (patologia epidemica) ove
causa 6700 morti/anno
In Italia circa 6000 persone/anno si ammalano e
circa 1500 persone/anno muoiono
incidenza media 3.6/100000 abitanti per i maschi
4.1/100000 abitanti per le femmine
“ “ nord 9.0/100000 abitanti
“ “ sud 0.4/100000 abitanti
tempo di raddoppiamento 15-20 anni (come in nessun
altro tumore)
1% dei tumori nei maschi, 1.8% nelle femmine
Negli ultimi anni la prognosi è migliorata del 10% merito di diagnosi
precoci di melanomi curabili dovuta alla sensibilizzazione della opinione
pubblica e alla identificazione di fattori di rischio
s Principali fattori di rischio sono l’età avanzata, familiarità, immuno
soppressione ed esposizione ai raggi solari UVB

3. MELANOMA CUTANEO
s La storia naturale è legata ad alcune caratteristiche della
lesione primitiva: spessore (misurato secondo Breslow),
presenza o meno di ulcerazione e di metastasi a distanza.
s Nel 70% circa dei casi le metastasi sono per via linfatica,
mentre quelle per via ematica possono localizzarsi in ogni
organo: encefalo(15-20%), polmoni(18-32%),
fegato(14-20%), scheletro(11-17%), apparato
digerente(1-7%), cute e sottocute, con caratteristiche
tipiche di ubiquitarietà e frequente coinvolgimento
pluriviscerale.
s Nel 4-8% dei pazienti M+ non è riconoscibile la sede della
lesione primitiva per verosimile regressione.
s Nei pazienti M+ la sede viscerale o meno, il numero delle
metastasi ed i livelli sierici di LDH sono i fattori che
influenzano la prognosi.

4. CONSIDERAZIONI PROGNOSTICHE
s Nei pazienti N+ l’evoluzione è legata al numero dei
linfonodi +, alla estensione della metastasi(micro o
macro)
s Nel melanoma ulcerato con singola metastasi
linfonodale, clinicamente occulta, la sopravvivenza
è del 70% rispetto alla presenza di metastasi a 4 o
più linfonodi clinicamente evidenti che è del 27%
s Negli stadi III e IV la sopravvivenza è ridotta del
40%
s Nei pazienti con recidiva la 1^ sede di ripresa è nel
50% dei casi i linfonodi regionali , nel 25%
metastasi a distanza, nel 25% contemporaneità di
entrambe.

5. MELANOMA CUTANEO:
CONSIDERAZIONI PROGNOSTICHE
s Spessore <0.76 mm sopravvivenza a 10 anni = 96%
s spessore < 1 mm “ “ > 90
con recidive < 5%
s spessore < 1.5 mm “ a 5 anni > 95%
se + i linfonodi regionali 20-40%
s Spessore > 1.5 mm “ “ < 40%
dopo il 1° trattamento
s

6. ASSUNTI BIOLOGICI - 1
•METASTASI: Riproduzione del tumore a distanza,
conseguenza della crescita infiltrativa e distruttiva delle
cellule maligne
•Distacco di cellule tumorali dalle regioni più esterne
della massa tumorale per il coinvolgimento di fattori
quali:
•mancata inibizione da contatto
•scarsa adesività
•carenza locale di calcio
•eliminazione di fermenti proteolitici
•eliminazione di fermenti idrolitici

7. ASSUNTI BIOLOGICI - 2
•L’ eliminazione di fermenti idrolitici:
•riduce l’adesività delle cellule neoplastiche
tra loro
•può aprire la strada alla migrazione delle
cellule neoplastiche attraverso gli interstizi
tissutali (1-6 µ m/min) con altissima probabilità
di incontrare un vasellino linfatico o sanguigno

8. CENNI DI ANATOMIA E FISIOPATOLOGIA
L’epidermide è priva di vasi linfatici,
mentre il derma possiede una abbondante rete
linfatica:una superficiale papillare ed una più
profonda nel derma reticolare, con flusso
diretto dalla superficiale alla profonda fino
al plesso sottocutaneo.
La diffusione metastatica attraverso la via
linfatica inizia con l’infiltrazione delle
cellule neoplastiche attraverso la lamina
basale del tessuto connettivo, cui segue
l’infiltrazione dell’endotelio dei vasi,
arrivando infine al LNS, ove proliferano nei
sinusoidi restando confinate nello spazio
sottocapsulare fino a sovvertirne la normale
struttura.

9. Principali linfocentri del drenaggio linfatico cutaneo:
arti e parte del tronco

10. testa e collo

12. LA RETE LINFATICA CUTANEA - 1
•1874 - SAPPEY mediante studi anatomici su cadavere iniettando
mercurio ha realizzato una mappa di drenaggio, definendo una linea di
demarcazione (LINEA DI SAPPEY) sopra l’ombellico e che curva
posteriormente sulla 2^ vertebra lombare al di sopra della quale le lesioni
presentavano drenaggio ai linfonodi
ascellari omolaterali, quelle al di
sotto agli inguinali omolaterali
•1972 - HAAGENSE e
•1976 - SUGARBAKER hanno
confermato la teoria di Sappey
ad eccezione del drenaggio di
un’area (anteriore e posteriore)
lungo la linea mediana e quella
di SAPPEY di 5 cm di larghezza
che hanno definito AMBIGUA
presentando un drenaggio
imprevedibile

13. LA RETE LINFATICA CUTANEA - 2
•1991 - NORMAN valutando
un
significativo numero di studi di
linfoscintigrafia cutanea con
con colorante vitale effettuati su
pazienti affetti da Melanoma ha
dimostrato l’esistenza, al contrario
delle vecchie conoscenze, di una
vasta estensione cutanea di
drenaggio linfatico ambiguo, fino
ad 11 cm da ambo i lati,
comprendente buona parte della
regione mammaria
Am J Surg 1991

14. Premessa al concetto del linfonodo sentinella
-La linfoadenectomia (LA) è il solo trattamento
efficace, oltre l’asportazione allargata della
lesione, per la cura ed il controllo della
malattia locoregionale.
-Presenta una notevole incidenza di complicanze
post operatorie, specie la inguinale, quali
linfedema delle estremità(fino al 63%),
linfocisti e sieromi locali persistenti(7-28%),
necrosi dei lembi cutanei con deiscenza delle
suture(22-52%), cellulite posteratoria(50.8%).
-Rappresenta un overtreatment costoso e
potenzialmente dannoso nei melanomi a spessore
intermedio(da 1-4 mm ) poiché il 60-80% di
questi pazienti non hanno metastasi linfonodali

15. Premessa al concetto del linfonodo sentinella
s E’ fondamentale che la LA riguardi i linfocentri che
ricevono il drenaggio direttamente dal tumore, ma
il drenaggio linfatico è estremamente variabile e
non prevedibile soprattutto per le lesioni lungo la
linea mediana del tronco e per quelle della spalla e
della testa-collo, che possono drenare in 3 o più
letti linfonodali diversi in posizioni anatomiche
diverse.
s In particolare quando il melanoma si trova lungo la
linea mediana del tronco, in prossimità dello sterno
e alla base del collo sono state descritte anche 6
aree di drenaggio: cervicale anteriore, posteriore
ed ascellare bilaterale.

16. Premessa al concetto del linfonodo sentinella
s Non permette la biopsia dei cosiddetti
linfonodi “ in transit “ che sono sottocutanei
ed interposti tra il melanoma e la stazione
linfoghiandolare principale.
s Non permette la identificazione della
micromestasi o di cellule tumorali isolate cosi’
come la PET che ha sensibilità del 23% per
linfonodi metastatici <5mm e del 27-37% per
le metastasi linfonodoli di tipo embolico
parziale.

17. LINFONODO SENTINELLA (LNS)
s Ad ogni determinata regione cutanea corrisponde
una ben definita area di drenaggio linfatico e questo
avviene costantemente verso lo stesso linfonodo
(Morton 1992).
s La sua negatività per cellule maligne indica nel 99
% dei casi che anche i rimaneti linfonodi regionali
sono indenni.
s La procedura con il solo colorante vitale blu dye
risulta complicata per il chirurgo, non permette di
ottenere una mappa della via linfatica utile per
identificare le regioni anatomiche che ricevono il
drenaggio del tumore, lascia estesa cicatrice, non
permette la biopsia dei linfonodi “ in transit “ e nel
30 - 40 % dei casi non identifica il/i L.S.

18. LINFONODO SENTINELLA (LNS)
s La versione più recente del TNM prevede
un’annotazione specifica per N quando è disponibile
l’esame istologico del LNS con ulteriore annotazione
se presenti micrometastasi o cellule tumorali isolate.
s L’incidenza di metastasi nel LNS è circa il 5% per
melanomi con spessore di Breslow tra 0.76 e 1.5
mm, ma aumenta a circa 20-37% per Breslow tra
1.5 e 4 mm e la conseguente dissezione linfonodale
profillattica, la terapia adiuvante post operatoria con
IFN-2beta prolungano la sopravvivenza ,
specialmente in caso di micrometastasi.

19. METODI DI IDENTIFICAZIONE
DEL LINFONODO SENTINELLA
• Iniezione del colorante
vitale
• Iniezione del radiotracciante:
LINFOSCINTIGRAFIA CUTANEA
GOLD STANDARD PER LO STUDIO DEL DRENAGGIO
LINFATICO

20. CENNI STORICI
L’uso di colloidi nello studio del flusso
linfatico in ambito oncologico con intenti di
stadiazione dell’interessamento linfatico
della malattia fu proposto da Walker nel 1950
e da Sherman nel 1953, era antecedente
l’introduzione commerciale del 99mTc,
utilizzando oro radioattivo colloidale
mediante iniezione pedidia sottocutanea e da
Farinet nel 1959 mediante incannulazione
diretta dei vasi linfatici del piede,
precedentemente visualizzati con coloranti,
nel tentativo di simulare una linfografia con
mezzo di contrasto radioopaco.

21. CENNI STORICI
Da allora l’impiego di radiocolloidi in
oncologia per la stadiazione ha conosciuto
episodi alternati di entusiasmo e sconforto in
base ai risultati dei singoli ricercatori, fino
ad arrivare negli ultimi anni , soprattutto nel
melanoma cutaneo e nel cancro mammario, alla
validazione della metodica medico nucleare che
consente la visualizzazione dell’effettivo
stato funzionale del drenaggio linfatico della
regione sede del melanoma nel singolo paziente,
individuando tutte le stazioni a maggior
rischio di metastasi, per ognuna di individuare
il/i LNS, anche in transit, e permettere la
loro biopsia escissionale radioguidata.

22. PRINCIPIO MEDICO-NUCLEARE
Il radiofarmaco (COLLOIDE RADIOMARCATO) deve:
• tracciare la corrente linfatica
• mimare le cellule neoplastiche distaccate dalla superficie
del tumore
LA SEDE DI PARTENZA DEVE ESSERE LA PIÙ PROSSIMA POSSIBILE
AL TUMORE (tessuto perilesionale o pericicatriziale)
A tal fine si può ritenere corretta la sede di inoculo del
tracciante entro 1 cm dalla periferia del tumore o della cicatrice
chirurgica, in 4 o 6 o 8 aliquote da 0.05-0.2 ml per via intradermico
sottocutanea con ago da 25-27G.

25. BASI TEORICHE DELLA LINFOSCINTIGRAFIA
PARTICELLE COLLOIDALI RADIOMARCATE
INTRODOTTE nell’interstizio tissutale per in intradermico
sottocutanea
TRASPORTATE dalla linfa lungo le vie linfatiche (trasporto passivo)
INTRAPPOLATE nel reticolo endotelio dei linfonodi (colloidopessi)

28. ANALISI EX-VIVO

30. PREPARAZIONE DEL RADIOFARMACO E
CONTROLLO DI QUALITÀ
(NANOCOLL – GE-Healthcare)
D.M. 30 3 2005: norme di buona preparazione dei radiofarmaci in
M.N. e G.U. N°274 del 23 11 2010:linee guida per l'applicazione
RICOSTRUZIONE DEL LIOFILIZZATO:
da 1 a 5 ml di Soluzione di Pertecnetato di Sodio 99mTc
• Attività specifica: 2-4 mCi/mL (74-148 Mbq/mL
• Volume: 0.6-1.0 ml
• Dose: 1-2 mCi in 4-8 iniezioni da 0.05-0.1 ml
(ogni centro terrà conto del tempo che intercorre
tra la somministrazione e l’intervento)
CONTROLLO DI QUALITÀ (PUREZZA RADIOCHIMICA)
METODI DI INDAGINE:
• Cromatografia su carta Whatman n°1
• Cromatografia su ITLC -SG
> 95% del totale delle particelle colloidali devono misurare 80 nm

33. LINFOSCINTIGRAFIA CON GAMMA - CAMERA – 1
La linfosc. può essere eseguita entro il pomeriggio del giorno
precedente l’intervento chirurgico o il giorno stesso, previo
consenso informato sia per la fase pre-operatoria che per gli
aspetti prettamente medico nucleari intraoperatori e circa i
vantaggi ed rischi della procedura (1-3% falsi neg.).
Non necessaria nessuna preparazione dietetica o farmacologica.
Subito dopo la somministrazione del tracciante si invita sia ad un
massaggio delicato per alcuni minuti che alla mobilizzazione
dell'arto e si eseguono riprese con Gamma Camera a grande campo
al fine di:
• Verificare la congruità della somministrazione
• Registrare eventuali vie di drenaggio (10’)
• Apprezzare il/i primo/i linfonodo/i (LS) mediante successive
ripetute acquisizioni (ogni 15’) o tardive fino a prima dell'intervento
• Confermare il/i LS

41. Melanoma asportato reg. toracica anteriore:
linfonodi in transit
•

42. LINFOSCINTIGRAFIA CON GAMMA - CAMERA – 2
Tutte le immagini vengono acquisite con paziente seduto o in
piedi di fronte alla Gamma-Camera, nelle proiezioni anteriore e
laterale e/o obliqua, fornita di collimatore a fori paralleli per
bassa energia, ad alta risoluzione, con centratura del del picco
energetico a 140 Kev del Tc-99m e finestra energetica del 10%
SPET/TC è raccomandata per melanomi della spalla-testa-collo
Si individua la proiezione cutanea del LS mediante l’ausilio di
un marker radioattivo e si pone un repere cutaneo (matita
dermografica)
Si procede alla conferma della posizione del LS con la sonda
per la chirurgia radioguidata (gamma probe),con la paziente in
posizione chirurgica ed alla refertazione da inserire in cartella.

43. Il marker radiattivo
in corrispondenza del
linfonodo

44. repere cutaneo con matita dermografica

45. IL LINFONODO SENTINELLA
NEL MELANOMA CUTANEO: BIOPSIA RADIOGUIDATA
Oltre il L.S. si asportano i soli
linfonodi con radiattività >
10- 20 % del conteggio ex
vivo del L.S.
s Sensibilità
s Schermatura del cristallo
s Risoluzione energetica
s Converte la radioattività sia in segnale s Collimazione e risoluzione
numerico che acustico di frequenza e/o spaziale
intensità proporzionali all’attività s Caratteristiche ergonomiche
presente
s L’efficienza aumenta in modo
inversamente proporzionale al
quadrato della distanza

46. Tipologia e frequenza dei
controlli di qualità della sonda

47. IL GIORNO DELL’INTERVENTO
I CONTE ESTERNE DEL FONDO
PRECHIRURGICHE DEL LINFONODO
II CONTE IN-VIVO DEL LINFONODO
REPERTATO
DEL LETTO
ESCISSIONALE
III CONTE EX-VIVO DEL LINFONODO
ASPORTATO
IV CERTIFICAZIONE

48. LINFONODO SENTINELLA
LA SEQUENZA DEGLI ATTI
•SOMMINISTRAZIONE DEL RADIOTRACCIANTE
•RILEVAZIONE SCINTIGRAFICA CON GAMMA-CAMERA
•RILEVAZIONE DELLA RADIOATTIVITÀ CON SONDA MANUALE
•preoperatoria
•intraoperatoria
•ex-vivo
CONCRETIZZA UNA DIAGNOSTICA MEDICO-NUCLEARE
DA DOCUMENTARE NELLA CARTELLA CLINICA

49. DICHIARAZIONE DEL
MEDICO NUCLEARE
Giudicato normalmente
funzionante il Sistema
di Rivelazione Manuale
impiegato,ritenute
valide le determinazioni
della radioattività
effettuate con lo
strumento, verificato
che i linfonodi escissi
dal chirurgo
corrispondono a quelli
indicati dalla
linfoscintigrafia, il
medico nucleare
sottoscritto dichiara
qualitativamente
corretta la procedura
per quanto dicompetenza.

50. LINEA GUIDA FONCAM 2005
s Almeno 1 chirurgo ed 1 medico nucleare per centro
dovrebbero effettuare una curva di apprendimento di
almeno 30 casi consecutivi con tutor, praticando
ricerca del linfonodo sentinella e dissezione
linfonodale contemporaneamente, con un risultato di
identificazione non inferiore al 90 % dei pazienti e
con il 12-20% di pazienti con metastasi nel L.S.( se
melanomi di spessore tra 1 e 4 )

51. INDICAZIONI
VII^ versione della classificazione AJCC del melanoma '09
s Spessore < 1 mm con almeno 1 mitosi/mmq
s Tutti i melanomi ulcerati
s Spessore > 1 mm
s Nelle situazioni limite dello stadio IIB e IIC:
T3b:spessore tra 2,01 e 4 mm con ulcerazione,
T4a:spessore > 4 mm senza ulcerazione,
T4b:spessore > 4 mm con ulcerazione,
l'indicazione deve essere discussa caso per caso
in un contesto multidisciplinare tenendo conto di altre
variabili quali l'età, il sesso e la sede della lesione

52. Controindicazioni
ASSOLUTE:
s Infezione locale o franco processo infiammatorio
s Incapacità del paziente a cooperare
RELATIVE:
s Gravidanza: nei melanomi degli arti inferiori è
strettamente controindicata a causa del possibile
accumulo nei linfonodi pelvici
s Valutazione multidisciplinare considerando altre
variabili clinico prognostiche, chirurgiche e tecniche
alternative
s Allattamento: è prudente sospenderlo per 24 ore

53. Sorgenti d'errore
s Artefatti da movimento del paziente, artefatti
correlati alla strumentazione (ad es. difetto di
uniformità della testa, centro di rotazione
disallineato)
s Estesa cicatrice chirurgica
s Contaminazione radioattiva esterna
s Linfonodo sentinella totalmente metastatico
s Presenza di linfoadenopatie palpabili

54. LINFOSCINTIGRAFIA
NEL MELANOMA CUTANEO
ASPETTI DOSIMETRICI - Paziente
s Data l’attività estremamente bassa, il tipo di radioisotopo e
la pressocchè completa asportazione della radioattività
iniettata a seguito dell’intervento chirurgico, le dosi al
paziente sono trascurabili essendo al di sotto di un mSv.
s Rappresenta l’1 % della dose annuale considerata sicura
per medici e tecnici di Med. Nuc.
s Rappresenta la dose a cui si è esposti in 1 settimana alle
radiazioni cosmiche ed a fondi naturali.
s Il paziente può stare con altre persone ed utilizzare il
bagno senza rischio altrui

55. LINFOSCINTIGRAFIA
NEL MELANOMA CUTANEO
ASPETTI DOSIMETRICI - Operatori
IPOTESI:
100 pazienti/anno
Radioattività al momento dell’intervento: 270 µ Ci (~ 10 MBq)
30 minuti di esposizione
Corpo intero: a 30 cm: 15 µ Sv
a 100 cm: 1,5 µ Sv
Estremità (mani): a 10 cm: 150 µ Sv
Corrispondono a circa 1% (dose media assorbita) e
10% (dose media efficace ) dei limiti di dose annuale
per la popolazione generale

56. LINFOSCINTIGRAFIA
NEL MELANOMA CUTANEO
ASPETTI DOSIMETRICI - Operatori
Limiti di EQUIVALENTI DI DOSE/anno
Corpo intero: 1000 µSv
Estremità (mani): 50000 µSv
Non è quindi necessaria alcuna
ulteriore misura radio protezionistica
ed è inappropriata la classificazione
di “lavoratore esposto” del personale
non medico nucleare coinvolto

58. SCELTA DEL TRACCIANTE
Il trasporto ed il movimento attraverso i vasi linfatici è
fortemente dipendente dalle dimensioni delle particelle colloidali
•Particelle più piccole di 10 nm
penetrano la membrana capillare
•Particelle più grandi di 500 nm
mostrano scarsa-lenta progressione
•Particelle di dimensioni inferiori a 100 nm
mostrano rapida progressione dallo spazio interstiziale
e significativa ritenzione nei linfonodi
• E’ importante la dispersione delle dimensioni
• Le dimensioni più idonee sembrerebbero comprese
tra 40 e 50 nm (Abraham JW EJNM 1999)
tra 50 e 200 nm (Keshtgar and Hell EJNM 1999)

59. Il tracciante ideale deve associare
il rapido trasporto lungo le vie linfatiche
ed una ritenzione persistente nel linfonodo
+++ Albumina colloidale Europa
++ Solfuro colloidale USA
++ Antimonio trisolfuro Australia
L’albumina colloidale mostra una migliore
visualizzazione delle vie di drenaggio linfatico
ed una più elevata captazione nel L.S.

60. DIMENSIONI DEI COLLOIIDI
(NANOMETRI)

61. GARANZIA DI QUALITÀ
IL LINFONODO ASPORTATO DAL CHIRURGO E
INVIATO ALL’ANATOMO-PATOLOGO È IL
LINFONODO SENTINELLA EVIDENZIATO
MEDIANTE LA TECNICA MEDICO-NUCLEARE
Domanda Affermazione

62. NORMATIVA
ART.110 COMMA 1 D.L. 17/3/1995 n.230
“L’esercizio professionale specialistico della
radiodiagnostica, della radioterapia e della
medicina nucleare è di competenza dei medici
muniti dei rispettivi diplomi di specializzazione.”