1. Tumori
Neuroendocri
ni
U.O.S.D Chirurgia Laparoscopica Tecnologie Avanzate in Chirurgia
Ospedale S. Eugenio – ASL RMC Roma
Responsabile Dott. G. De Montis
Dott. Fabio Petrucci

2. ampio ed eterogeneo gruppo di neoplasie
che interessano diversi organi e tessuti
produzione di sostanze dotate di attività biologiche
Tumori Neuroendocrini

3. Origine  cellule di Kulchitsky (origine
neuroectodermica, si trovano nelle cripte di Lieberkuhn)
cellule denominate APUD
(amine precursor uptake and decarboxilation)
recentemente introdotti i termini DNES
(diffuse neuroendocrine system) e
CNES (confined neuroendocrine system)
Tumori Neuroendocrini

4.  Identificati da
Lubarsch a fine ‘800
 Definiti karcinoid da
Oberndorfer nel 1907
Polmone
Tratto gastrointestinale
Tumori Neuroendocrini
intestinali

5. Possono originare da:
 Intestino anteriore (foregut) : polmone, timo,
stomaco, duodeno, digiuno prossimale e pancreas.
 Intestino medio (midgut) : digiuno distale, ileo,
appendice, cieco, colon dx.
 Intestino posteriore (hindgut): colon trasverso,
discendente e retto.
Tumori Neuroendocrini
intestinali

6. Tumori Neuroendocrini
intestinali

7. Tumori Neuroendocrini
intestinali
Possono essere
Funzionanti Non funzionanti

8. EPIDEMIOLOGIA
 2,5-5 casi /100.000 individui/anno (incidenza
maggiore nelle serie autoptiche)
 1,5 volte più frequenti nelle donne
 VI-VII decade tenue e colon; III-V appendice
 neoplasie rare (2% dei tumori del tratto
gastrointestinale, 50% dei tumori del tenue)
 Appendice 45% dei casi; ileo (28%), retto (16%)
colon (11%)
Tumori Neuroendocrini
intestinali

9. CLASSIFICAZIONE WHO 2000
 Abbandono vecchia terminologia
(carcinoidi, tumori
enterocromaffini, apudomi…) a
favore dei termini Tumore o
Carcinoma
 Suddivisione in base alla sede
 Inserimento di parametri clinico-
patologici (invasione vascolare,
volume tumorale, funzionalità
produzione/secrezione)

10.  Tumori endocrini ben differenziati (comportamento
benigno o incerto)
 Carcinomi endocrini ben differenziati (basso grado di
malignità)
 Carcinomi endocrini scarsamente differenziati (alto grado
di malignità)
 Tumori misti esocrini-endocrini
 Lesioni simil-tumorali
CLASSIFICAZIONE WHO 2000

11. TUMORI E CARCINOMI NEUROENDOCRINI
INTESTINALI
Tumori
 Crescita non infiltrativa
 Assenza di metastasi
 Dimensioni < di 2 cm
 Clinica assente
Benigni Borderline
Carcinomi
 Crescita infiltrativa
 Presenza di metastasi
 Dimensioni > 2 cm
 Sindrome clinica
 Invasione vascolare
Ben differenziati
Scarsamente
differenziati

12. Benigni
 Non angioinvasione
 Confinati mucosa / sotto-
mucosa
 Dimensioni <= 1cm (ileo,
colon) e <= 2 cm
(appendice, retto)
 Assenza di sindrome clinica
 Indice mitotico assente o
< 2x10 HPF
 Ki-67 <2%
Borderline
 Angioinvasione
 Confinati mucosa / sotto-
mucosa
 Dimensioni >= 1 cm(ileo,
colon) e >= 2cm (appendice,
retto)
 Presenza di sindrome clinica
 Indice mitotico >= 2x10 HPF
 Ki-67 > 2%
TUMORI NEUROENDOCRINI INTESTINALI

13. Ben differenziati
(basso grado)
 Citologia blanda
 Assenza di necrosi a carta
geografica
 Invasione locale oltre la
sottomucosa; infiltrazione
estesa dei mesi
 Infitrazione vascolare
 Metastasi
 Dimensioni > 2 cm
 Ki-67 > 5%
 2-10 mitosi X campo
Scarsamente
differenziati
(alto grado)
 Citologia atipica (tumore blu
a medie e grandi cellule)
 Estese aree di necrosi
 Infiltrazione vascolare e/o
perineurale
 Invasione locale e/o
metastasi
 Dimensioni > 2cm
 Ki-67 > 15%
 > 10 mitosi
CARCINOMI NEUROENDOCRINI INTESTINALI

14. MARCATORI ENDOCRINI
IMMUNOISTOCHIMICI
Generici
 Cromogranina A
 Sinaptofisina
 NSE
 CD56
Specifici
 Serotonina
 Insulina
 Glucagone
 VIP
 Somatostatina
 Gastrina
La diagnosi di natura endocrina si deve porre
sulla positività di almeno due marcatori

15. DIAGNOSI
 Spesso occasionale ( 70-80% asintomatici  riscontro
accidentale in corso di chirurgia addominale e/o esami endoscopici)
 Sintomi locali (dolore addominale variamente associato ad
ostruzione parziale o totale dell’intestino)
 Sintomi generali ( nelle forme funzionanti: Sindrome da
carcinoide tipica ed atipica)

16. SINDROME DA CARCINOIDE
 relativamente rara (10-20% )
 associata ad un carcinoma midgut (75-87%
dei casi)
 Serotonina, bradichinine, tachichinine
 Presenza di metastasi epatiche

17.  > Pazienti anziani
 > Serotonina elevata
 Flushing cutaneo 90%
 Diarrea con
malassorbimento 75%
 Disturbi Cardiaci 35%
 Dolori addominali 34%
 Edemi 25%
 Dispnea asmatica 19%
 Artrite
 Dermatite
 Infarto intestinale ed
emorragie da sclerosi
vasa recta >
serotonina
 Reazione desmoplasticaReazione desmoplastica
mesentere conmesentere con
occlusione intestinaleocclusione intestinale
 Sindrome daSindrome da
malassorbimentomalassorbimento
 Calo ponderaleCalo ponderale
 Occlusione intestinaleOcclusione intestinale
 PellagraPellagra
 CrampingCramping
 CianosiCianosi
 TeleangectasieTeleangectasie
 Disturbi neuropsicologiciDisturbi neuropsicologici
SINDROME DA CARCINOIDE

18. FLUSHING CUTANEO

19. CARDIOPATIA
 > 5-HIAA
 Placche di tessuto fibroso endocardio cuore destro
 Valvola Tricuspide 97%
 Valvola polmonare 88%
 Insufficenza e stenosi
 41% malati muore per valvulopatia cardiaca in breve
tempo (media 11 mesi)

20. DIAGNOSI STRUMENTALE
 Ecografia
 Ecografia endocavitaria ed endoscopica
 TC spirale
 Ago Biopsia
 Colonscopia
 Colonscopia virtuale
 MNR
 Pet
 Octreoscan
 Marcatori radioattivi analoghi della somatostatina
I131-MIBG

21. ColonscopiaColonscopia
ColonscopiaColonscopia
virtualevirtuale
ENDOSCOPIA

22. TC ADDOME

23. OCTREOSCAN
 Se il tumore presenta
recettori positivi per la
somatostatina la
positività dell’Octreoscan
è del 90%
 Costo elevato

24.  Pre operatorio per scintigrafia (stadiazione)
 Intraoperatorio per rilevazione con probe (¹¹¹ In-
pentetreotide )
 Post operatorio per controllo malattia e terapie
mirate
MARCATORI RADIOATTIVI
ANALOGHI DELLA
SOMATOSTATINA
¹³¹I MIBG, ¹¹¹In-DTPA-octreotide, DOTA-lanreotide e
DOTA-tyr³-octreotide

25. MARKERS SPECIFICI
 Serotonina
 5-HT
 5-HIAA urinario
 Enolasi Sierica NSE sensibilità 70%
 Cromogranina A sensibilità 70-90% ; specificità 70-80%
 CEA , Ca 19.9 per eventuali adenocarcinomi sincroni

26. NET DEL TENUE
Tumori benigni : < 1cm, no angionivasione,
confinati alla parete
Tumori borderline : > = 1 cm e/o
angionivasione, confinati alla parete
Carcinomi: aspetto infiltrativo, metastasi

27. NET DEL TENUE
• Più aggressivi quelli del
tenue distale
• Multifocali (25%)
• Adc sincrono (10-20%)
• Metastasi linfonodali alla
diagnosi (30-40%)
• Metastasi epatiche alla
diagnosi (30-75%)
• Sintomatici (20-30%)
• Producono in maggioranza
serotonina (s. da carcinoide
18-20%)

28. NET DELL’APPENDICE
• Tumori benigni: < di 2cm, non angioinvasione,
confinati alla parete
• Tumori borderline: > = 2cm e/o angioinvasione,
confinati alla parete
• Carcinomi: > 2cm ed invasione del meso

29. NET DELL’APPENDICE
• Diagnosi quasi sempre occasionale (2-5 ogni 1000
appendicectomie)
• 7% di tutti i tumori dell’appendice
• Maggior parte diametro < 1cm
• Localizzati prevalentemente nel fondo dell’appendice
• Bassa percentuale di metastasi se tumore < 2cm
• Producono in maggioranza serotonina e sostanza P
• Prognosi in genere favorevole

30. Tumori benigni: < 2cm,
non angionivasione
Tumori borderline: >= 2
cm e/o angionivasione
Carcinomi: > 2cm,
infiltrazione della
muscolare, MIB-1 >5%, >2
mitosi x10HPF
NET DEL COLON

31.  Prevalgono nel colon dx
 1% di tutti i tumori del colon
 3-10% adc intestinale sincrono
 Mediamente più grandi di quelli dell’ileo
(diametro alla diagnosi 5cm)
 Spesso sintomatici (dolore, calo
ponderale, anemizzazione)
 S. da carcinoide presente in < 5% dei
casi
 70% sono maligni
 Producono in prevalenza
enteroglucagone e PP
 Prognosi sfavorevole
NET DEL COLON

32. NET DEL RETTO
Tumori benigni: < 2cm, no angionivasione
Tumori borderline: >= 2 cm e/o angionivasione
Carcinomi: > 2cm, infiltrazione della
muscolare, MIB-1 >5%, >2 mitosi x10HPF

33.  1% dei tumori rettali
 10% dei tne del colon –retto
 50% diagnosi precoce in corso di es. endoscopico e/o
esplorazione rettale
 Forma a bassa malignità: nodulo sottomucoso di consistenza dura
 Forma ad alta malignità: aspetto polipoide ulcerato
 Producono enteroglucagone e PY
 Sindrome da carcinoide rara
 Prognosi favorevole
NET DEL RETTO

34. TERAPIA CHIRURGICA
 Unico trattamento potenzialmente curativo
 Indicata anche in presenza di malattia
metastatica ( debulking )
 Attenzione durante l’anestesia
 Sopravvivenza globale a 5aa: 65-94% (malattia
localizzata)
 Condizionata dalla sede e dal volume della neoplasia
 Migliore nelle donne e nei pz di età < 60aa
 Prognosi pessima nei net scarsamente differenziati

35. TERAPIA CHIRURGICA DEI NET ILEALI
 Tumori < 1cm: resezione segmentaria
 Tumori > 1cm: resezione ampia, asportazione
mesentere e linfonodi regionali
 Tumori ileo terminale: emicolectomia dx
Prognosi
m. localizzata:
65% a 5aa
m. metastatica:
35% a 5aa

36. TERAPIA CHIRURGICA NET APPENDICE
Se tumore < 1cm: appendicectomia
Se tumore = > 2cm / infiltrazione meso, linfatica o vascolare:
emicolectomia dx con linfoadenectomia
Se tumore tra 1 e 2 cm: trattamento da valutare caso per caso
Prognosi
lesioni localizzate:
95% a 5aa invasività regionale:
85% a 5aa
metastasi a distanza:
34% a 5aa

37.  Elevato rischio di metastasi a distanza
 Tumore < 1cm: resezioni limitate
 Tumore > 1cm: resezione colica con
linfoadenectomia
TERAPIA CHIRURGICA NET COLON

38.  Tumore < 1 cm: resezione locale
 Tumore 1-2 cm: escissione ampia a tutto
spessore
 Tumore >2 cm e/o invasione muscolare
propria: resezione anteriore del retto / amputa-
zione addomino-perineale sec. Miles
TERAPIA CHIRURGICA NET RETTO

39. TERAPIA CHIRURGICA DELLE
METASTASI EPATICHE

40. TERAPIA CHIRURGICA
METASTASI EPATICHE
 Solo il 10-25% delle
metastasi epatiche da
carcinoide è operabile al
momento della diagnosi
 Asportazione del tumore
primitivo e asportazione
delle metastasi
sopravvivenza a 5 anni è
70%
 Recidiva a 5 anni 85%

41.  Chirurgia con margini R0
 Se non possibile debulking
 Migliori risultati con resezione
epatica e trattamento con
analoghi della somatostatina
 Se non resecabile terapie
alternative: termoablazione,
chemioemboilizzazione,
I131MIBG, terapia metabolica
TERAPIA CHIRURGICA
METASTASI EPATICHE

42. 84 patients aggessive e nonaggressive tumor
Median and 5-year survival were:
 20 months and 25% for the Nonaggressive group,
 96 months and 72% for the Resection/Ablation group,
 50 months and 50% for the TACE transarterial chemoembolization
group
 The survival for the Resection/Ablation and the TACE groups was
significantly better (P < 0.05) when compared with the Nonaggressive
group
 Patients with more than 50% liver involvement had a poor outcome (P
< 0.001)
CONCLUSIONS: These data suggest that aggressive management of
neuroendocrine hepatic metastases does improve survival, that
chemoembolization increases the patient population eligible for this
strategy, and that patients with more than 50% liver involvement may
not benefit from an aggressive approach
Neuroendocrine hepatic metastases: does aggressive management improve survival ?.
Touzios JG, Ann Surg. 2005 May;241(5):776-83;

43. Metastasi Epatiche
Terapie alternative

44. Trapianto di fegato
 Nessuna controindicazione oncologica per le
metastasi da carcinoide
 Malattia limitata al fegato da più di 12 mesi
 Assenza di malattia extra epatica
 Avvenuta resezione tumore primitivo
 Non possibili le resezioni epatiche
 Tumori ben differenziati e basso tasso di
proliferazione (Ki67<10%)
 Età < 60 anni

45.  Lehenert T. Trasplantion 1998;66:1307-12
Analisi 103 pazienti trapiantati per metastasi
neurendocrine da tumori polmonari e
gastroenteropancreatici (GEP)
Sopravvivenza a 2 anni del 60% e a 5 anni 47%
 Letteratura mondiale 1990-2000 riporta la
sopravvivenza media a 1-3-5 anni del 68,60,45%
 Recidiva 52% a 5 anni con una migliore prognosi per
trapianti per metastasi da tumori carcinoidi
intestinali
Trapianto di fegato

46. ConclusioniConclusioni
 Il tumore carcinoide dell’intestino se trattato
radicalmente con chirurgia e terapie mediche
consente una sopravvivenza a 5 anni del 67%
 Scelta chirurgica influenzata da stadio,
aggressività biologica, dimensioni
 Accurata diagnosi
 In caso di metastasi epatiche trattamento
chirurgico quando possibile
 Trattamento preferenziale con analoghi della
somatostatina ed interferone
 Valutare per singolo caso se associare
chemioterapia e terapie alternative