Dokumen tersebut membahas tentang teknologi dan formulasi sediaan opthalmic. Secara singkat, dokumen menjelaskan tentang sejarah perkembangan formulasi sediaan opthalmic, anatomi mata yang relevan dengan pengembangan formulasi, kategori farmakologi produk opthalmic, absorpsi obat dari mata, dan pertimbangan-pertimbangan khusus dalam pengembangan formulasi sediaan opthalmic.

1. TEKNOLOGI DAN FORMULASI
SEDIAAN OPTHALMIC
T N SAIFULLAH S
LABORATORIUM
TEKNOLOGI FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UGM

2. Ophthalmic drug formulation
and delivery
Sejarah perkembangan sediaan ophthalmic
Treatment terhadap penyakit mata sudah
dilakukan sejak jaman kuno.
Zaman yunani dan romawi sudah
dikenal suatu istilah collyria.
Collyria adalah suatu istilah yang
menunjukkan campuran dari material yang
larut dalam air, susu atau putih telur yang
digunakan untuk tetes mata.

3. Pada abad pertengahan collyria termasuk
midriatik (untuk mendilatasi pupil) digunakan
untuk kosmetik
Sampai sebelum berakhir perang dunia kedua,
konsep sterilitas menjadi keharusan dalam
sediaan ophthalmic
Selama perang dunia ke dua sampai tahun
1940an, sangat sedikit sediaan ophthalmic yg
dipasarkan
Dalam USP XIV (1950) hanya 3 jenis sediaan
ophthalmic yang ada dan semuanya dalam
bentuk ointment

4. Pada saat itu sediaan ophthalmic hanya
digunakan dalam komunitas/farmasi rumah
sakit dengan tingkat sterilitas yang terbatas
untuk beberapa hari
Pada tahun 1955 (dalam USP XV)
dicantumkan suatu persyaratan steril untuk
ophthalmic solution, sampai sebelum tahun
1955 belum ada persyaratan resmi tentang
persyaratan sterilitas ophthalmic solution
Persyaratan sterilitas untuk salep mata
(ophthalmic ointment) pertama kali muncul
dalam USP XVIII

5. Saat ini sediaan ophthalmic sudah
diformulasikan dari bentuk simple solution
sampai complex delivery systems yang
membutuhkan special formulations
DEFINISI
Sediaan ophthalmic (USP) adalah: suatu
sediaan steril terutama bebas partikel asing,
yang diformulasi dalam suatu formula
cocok dan dikemas untuk digunakan pada
mata. Termasuk didalamnya larutan,
suspensi, salep dan juga bentuk sed. padat

6. Untuk larutan dan suspensi sebagai vehicle
digunakan aqueous
Salep biasanya mengandung basis white
petrolatum-mineral oil base
Karakter dasar dari semua sediaan
ophthalmic adalah spesifikasi sterilitasnya
(persyaratannya menyerupai produk
parenteral).

7. ANATOMI MATA
Kelopak mata (eyelids)
Bola mata (Eyeball)
Konjunctiva (conjuctiva)
Sistem lakrimal (lacrimal system)

10. Kelopak mata (eyelids)
Kelopak mata mempunyai 2 fungsi :
melindungi bola mata dan mengeluarkan
sekresi kelenjar yang membentuk film air
mata di depan kornea.
Kelopak mata merupakan alat penutup yang
berguna utk melindungi bola mata terhadap
trauma, sinar dan pengeringan bola mata
Kantong (pockets) di kelopak disebut
superior and inferior fornices, dan
keseluruhan ruang/spasi disebut cul-de-sac

11. Bola mata (Eyeball)
Bola mata manusia (eyeball/bulbus/globe)
tersusun atas tiga lapis jaringan:
1. Sklera ( outer fibrous layer); merupakan jaringan
ikat yang kenyal dan memberikan bentuk pada
mata, merupakan bagian terluar yg melindungi
bola mata. Bagian terdepan sklera disebut
kornea yang bersifat transparan
2. Jaringan uvea (middle vascular layer):
merupakan jaringan vaskuler. Jaringan sklera
dan uvea dibatasi oleh ruang yg potensial mudah
dimasuki darah bila terjadi perdarahan pada ruda
paksa (perdarahan suprakoroid)

12. Jaringan uvea terdiri dari iris, badan siliar
dan koroid
3. Retina (nervous layer): lapisan paling
dalam, mempunyai lapisan sebanyak 10
lapis

13. Konjunctiva (conjuctiva)
Konjungtiva merupakan membran yang
menutupi sklera dan kelopak belakang.
Bermacam –macam obat mata dapat diserap
melalui konjungtiva ini.
Konjungtiva mengandung kelenjar mucin
yg dihasilkan oleh sel goblet. Musin bersifat
membasahi bola mata terutama kornea.
Dikonjungtiva dapat diberikan :
Subconjunctival injections

14. Konjungtiva terdiri dari 3 bagian
1. Konjungtiva tarsal yang menutupi tarsus
2. Konjungtiva bulbi menutupi sklera
3. Konjungtiva fornises/forniks; merupakan
tempat peralihan K. tarsal dg K. bulbi

15. Sistem lakrimal (lacrimal system)
Sistem lacrimal terdiri dari 2 bagian:
1. Sistem produksi atau glandula lakrimal, terletak
di tempora antero superior rongga orbita
2. Sistem ekskresi, yg terdiri dari pungtum
lakrimal, kanakuli lakrimal, sakus lakrimal, dan
duktus nasokrimal.
Sakus sakrimal terletak di bagian nasal depan
rongga orbita. Air mata dari duktus lakrimal
akan mengalir ke dalam rongga hidung di dalam
meatus inferior

16. Film air mata sangat berguna utk kesehatan
mata. Air mata akan masuk ke dalam sakus
sakrimal melalui pungtum lakrimal.
Permukaan conjungtiva dan cornea ditutupi
dan lubrikasi oleh film air mata yang
disekresi di conjungtiva dan kelenjar
lakrimal

18. Pengembangan formulasi ophthalmic
Produk ophthalmic difomulasikan dg
menggunakan prinsip sain dan teknologi
seperti pengembangan btk. Sed. utk. organ
target yg lain
Strategi pengembangan membutuhkan
pertimbangan safety, efficacy, stability dan
pharmaceutical elegance
Selain itu juga harus memperhatikan
regulatory requirements dinegara mana
produk akan dipasarkan

19. Produk ophthalmic dpt diklasifikasikan
(berdasarkan rute pemberiannya) dalam
produk topikal, intraocular dan sistemik
(oral & intravena).
Topical disini = topical ophthalmic, bukan
topikal kulit
Bentuk larutan/cair, lebih banyak digunakan
krn lebih menyenangkan dlm penggunaan
Produk intraocular biasanya dipasarkan dlm
wadah single-dose tanpa penambahan
preservatif antimikroba utk meminimalkan
toksisitas pada jaringan ocular

20. Pembuatan dan kontrol sterilitas produk
ophthalmic sama seperti pada produk
parenteral (small/large volume), fasilitas
pembuatan dan peralatan yang dibutuhkan
juga serupa.
Tdk seperti produk topikal kulit, topikal
ophthalmic harus diproduksi secara steril &
sterilitasnya harus terjaga sampai/selama
produk digunakan, terlebih kalau produk
ditujukan untuk multiple application.

21. Pertimbangan khusus untuk
topikal ophthalmic:
1. Sed. Topikal ophthalmic tdk boleh
menyebabkan rasa perih/pedih dan iritasi
pada mata.
2. Sed. Topikal ophthalmic harus didesain
utk dpt. Memberikan bioavailabilitas yg
adequate setelah pemberian satu - 2 tetes
larutan atau ½ - ¼ inci salep sebab cul-de-
sac dari mata mempunyai kapasitas
terbatas (7 l)

22. Katagori farmakologi/terapeutik
produk ophthalmic
Katagori farmakologi/terapeutik obat yg
digunakan dalam ilmu penyakit mata sangat
dibutuhkan untuk memahami pengembangan
bentuk sediaan ophthalmic
Obat ophthalmic dapat digolongkan menjadi
5 kelas utama:
1. Agents for the treatment of glaucoma
2. Midriatics and cycloplegics
3. Antimicrobial and anti-inflamatory agents
4. Medications for dry eye syndromes
5. intraocular products

23. Gloukoma adalah karakeristik dari
hipertensi ocular (naiknya tekanan
intraokular) yg ditandai dengan
meningkatnya tekanan bola mata, atropi
papil saraf optik dan menciutnya lapang
pandang
Penyakit ini disebabkan oleh:
Bertambahnya produksi cairan mata oleh badan
siliar
Berkurangnya pengeluaran cairan mata di
daerah sudut bilik mata/di celah pupil
Agents for the treatment of glaucoma

24. Topical ophthalmic untuk treatment
glaucoma:
Parasimpatomimetik (kholinergik dan
antikholinesterase)
Obat-obat ini dklasifikasikan sbg miotik
karena dapat meng induce miosis (reduce pupil
site)
Simpatomimetik (-adrenergik blocking)
Digunakan untuk mengontrol tekanan
intraocular pada hipertensi ocular
Adrenergik antagonis
Menurunkan tekanan intraocular dg
menurunkan sekresi aqueous humor

25. Midriatics and cycloplegics
Midriatik adalah obat-obat yg dpt
memperbesar (dilate) pupil
secara umum midriatika dapat digunakan utk
melebarkan pupil utk memudahkan pemerikasaan
fundus okuli
pada peradangan intraokular sbg: penekan
peradangan dan melepaskan sinekia
Melemahkan akomodasi pd pemeriksaan kelainan
refraksi anak
melebarkan pupil selama pembedahan lensa yg
memerlukan pupil tetap lebar
contoh: epinefrin, fenilefrin HCl,

26. cycloplegia adalah obat-obat yg ditujukan
utk paralisis akomodasi (terjadi dilatasi
pupil) ketika digunakan pada mata
contoh: atropin, homatropin, tropikamida,
siklopentolat dan skopolamin.
midriasis diinduce oleh obat-obat
Simpatomimetik dan Parasimpatomimetik

27. Antimicrobial & anti-inflamatory agents
Digunakan utk treatment infeksi ocular pada
tempat infeksi, topikal atau intraocular
Infeksi mata kebanyakan disebabkan oleh bakteri
dan virus. Infeksi oleh fungi spt. fungi keratitis
relatif jarang
Banyak anti infeksi yang dipasarkan,
diformulasikan dg kombinasi dua/lebih senyawa
Ocular inflamasi biasanya dipadukan dg ocular
infeksi
Banyak produk-produk yg dibuat dg kombinasi
anti infeksi dan anti inflamasi

28. Medications for dry eye syndromes
Dry eye syndrom adalah kondisi dimana
pasien mengeluh sakit/nyeri ocular akibat
sensasi dari dryness pada mata
dry eye syndrom disebabkan karena
defisiensi/kekurangan aqueous atau
komponen mucin pada precorneal tear film
Demulcent dan emollient adalah 2 katagori
produk yg digunakan utk mengobati Dry
eye syndrom

29. Demulcent adalah larutan air mata buatan
yg berisi polimer cellulosic, merupakan
produk OTC dan telah direview oleh FDA
Emollient adalah preparat non aqueous utk
membentuk film occlusive pada permukaan
ocular utk mengurangi friksi (gesekan) dg
mengurangi pengurangan dari tear film
Biasanya tersedia dalam kemasan multidose
ointment tubes. Salep ini biasanya
digunakan pada saat mau tidus karena
blurring of vision

30. Intraocular Products
Produk intraocular dapat diklasifikasikan sbb:
Irrigating solution
Viscoelastic agents
Midriatics
Miotics
Enzymatic product

31. Safety pemerian formula intraocular sangat
penting sebab sel endothelial sangat sensitif
terhadap benda asing
Preservatif antimikroba tdk diperbolehkan
dlm produk introcular sebab menyebabkan
ketoksikan pada jaringan ocular
Produk bisanya dikemas dalam kemasan
unit dose pemerian
Komponen-komponen yg digunakan dalam
produk intraocular tidak boleh toksik pada
jar. ocular(endothelium corneal sgt sensitif)

32. Komponen-komponen yg digunakan harus
biodegradabel karena kecepatan eliminasi
komponen-komponen dari intraocular
chamber merupakan proses yg sangat
lambat. Tidak spt pada penggunaan topikal
obat dpt dieliminasi dg cepat

33. ABSORPSI OBAT DARI MATA
Absorpsi obat yg diberikan oral/parenteral
dpt dievaluasi dg mengukur konsentrasi
obat dalam plasma/urin sbg ukuran
bioavailabilitasnya.
Bioavailabilitas topikal sed. Ophthalmic tdk
dapat dievaluasi dg sampling cairan
jaringan ocular tanpa menyebabkan
kerusakan parah pada ocular

34. Sementara itu pada kasus obat obat
midriatik dan miotik, eficacy dapat
dievaluasi dengan mengukur perubahan
diameter pupil.
Eficacy dari obat glaucoma dapat
dideterminasi dengan memonitor tekanan
intraocular. Ini termasuk noninvasive
method
Pada kasus infeksi dan inflamasi eksternal
mata, seperti konjungtivitis atau blepharitis,
absoprsi obat melewati cornea bukan
merupakan pertimbangan yang penting.

35. Sementara itu penetrasi transcorneal
dan/atau transcojunctival menjadi faktor
terapetik yang penting untuk deep-seat
inflammation seperti iritis atau uveitis
Absorpsi pada pemberian topikal produk
ophthalmic dipengaruhi oleh beberapa
faktor:
1. Kapasitas volume yg terbatas yg bisa
ditampung oleh mata pada pemberian sediaan
2. Sekresi dan aliran dari air mata
3. Absorpsi oleh jaringan conjunctival vascular

36. 4. Penetrasi obat melewati cornea dan sclera
5. Blinking rate
6. Reflex tearing akibat pemberian produk
Rendahnya cul-de-sac dg kapasitas hanya 7 l
(mata manusia bisa menampung 30 l dalam
keadaan tidak berkedip).
Kebanyakan sed. Tetes mata yg dikemas dalam
botol PE atau PP dg plugs dapat memberikan
20-60 l/tetes (pustaka lain 50-70 l)
Sehingga sangat penting mengontrol
banyaknya/besarnya tetesan yg harus diberikan

37. Patton telah membuktikan dg memberi tetes
mata pilocarpin nitrat dalam 2 konsentrasi :
5 ul dg kadar 1,61 x 10 –2 M
25 ul dg kadar 1,0 x 10 –2 M
Pemberian tetes mata dalam jumlah besar akan
percuma karena akan tumpah dan mengalir dari
lakrimal

38. Corneal permeation
Penetrasi transcorneal diyakini sebagai rute
utama untuk absorpsi obat kedalam mata.
Keberatannya epithelium cornea relative
impermeable untuk kebanyakan obat-obat
ocular
Cornea terdiri dari 3 lapisan utama:
1.the lipid-rich epithelium (lipophilic)
2.the lipid-poor stroma (hydrophilic)
3. the lipid-rich endothelium (lipophilic)

39. Struktur dan komposisi dari cornea
merupakan barier bagi transport obat
terutama untuk obat-obat dg bobot molekul
besar, polaritas besar dan bentuk garam
untuk meningkatkan bioavailabilitas ocular,
dg meningkatkan permeabilitas cornea
absorbsi obat melewati cornea dapat
dipelajari dg invitro dan invivo
pengujian absorpsi invitro lebih simple
untuk menganalisanya dibandingkan studi
invivo
untuk melihat korelasi ivivc dibuat
permodelan farmakokinetik

40. Koefisien permeabilitas cornea merupakan
salah satu parameter kunci dalam absorpsi
ocular dan telah dipelajari secara mendalam
secara invitro
Permeabilitas ditunjukkan dg peningkatan
koefisien partisi oktanol-air sampai plateau
dan dapat dicapai oleh seri molekul yang
sama besarnya
Epithelium adalah model dari barier lipid,
kemungkinan dg pore aqueous dan stroma
sebagai aqueous barrier
endothelium sangat tipis dan lebih porous
dibandingkan dg epithelium

41. Grass dan rekan telah mempelajari kinetika
penetrasi obat melewati cornea
Model dikembangkan dari hub. Koefisien
permeabilitas dg koefisien partisi serta molekuler
weight dari penetrating spesies
Model ini menganggap cornea sbg lapisan
membran dg lipid layer (epithelium) dan aqueous
layer (stroma)
1
K per =
(Ls/Ds) + Le/(Dp + PDe)

42. Kper = koef. Permeabilitas
P = koef. Partisi
Ls = ketebalan stroma
Le = ketebalan epithelium
Ds = koef. Difusi stroma
De = koef. Difusi epithelium
Dp = Koef. Difusi pori epithelium
Bila Dp = 0
P
Kper =
PLs/Ds + Le/De

43. Terlihat koefisien permeabilitas linear dg
koefisien partisi utk koefisien partisi yg
kecil dan konstan untuk koefisien partisi
besar
Jadi:
Epithelium adalah barier untuk nilai koefisien
partisi rendah
Stroma untuk nilai koefisien partisi tinggi