Studi ini menganalisis hubungan antara struktur kimia senyawa indenoisoquinoline dengan aktivitasnya sebagai inhibitor topoisomerase I untuk mengobati kanker ginjal menggunakan teknik 3D-QSAR CoMFA dan CoMSIA. Model CoMFA dan CoMSIA yang dibangun memberikan hasil prediksi yang baik dengan r2 kros validasi >0,5 dan mampu memprediksi aktivitas untuk set uji. Hal ini menunjukkan bahwa teknik 3D-QS

1. Studi Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas pada Indenoisoquinoline
Topoisomerase I Inhibitor sebagai Agen Antikanker di Sel Karsinoma
Manusia Jalur Renal SN12C
Tugas Mata Kuliah Kimia Medisinal Oragnik 2
Disusun Oleh
Kelompok 3
Andika Dewi R. 102210101032 Galuh R. 102210101047
Lesti Eko P. 102210101033 Egi Garcinia Z. 102210101048
Siti Laily F. 102210101034 Annisa R. 102210101050
Zulaikha Rachmi I. 102210101036 Irwin Ulil H. 102210101051
Renysasi Maria U. 102210101037 Fannia Inayati 102210101053
Rini Oktaviana 102210101038 Kun Rasyida 102210101054
Arief Kurniawan 102210101040 Hidayatul U. 102210101055
Nindya P. 102210101041 Triodora H. 102210101056
David Irawan 102210101042 Dewi Gayatri W. 102210101057
Jessica Dwi P. 102210101045 Rizqy Kiromin B. 102210101058
Lukmanto 102210101046 Imandyah N. 102210101060
BAGIAN KIMIA
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JEMBER
2013

2. BAB I
PENDAHULUAN
Kanker ginjal merupakan satu dari 10 kanker yang paling sering terjadi di masyarakat
Barat. Secara global, sekitar 270.000 kasus kanker ginjal setiap tahun dan 116.000 orang
meninggal akibat penyakit tersebut. Renal cell carcinoma (RCC) menyumbang sekitar 90%
dari semua kanker ginjal dan kejadian terus menimgkat.RCC lokal dapat disembuhkan dengan
operasi, tetapi sepertiga dari pasien yang didiagnosis dengan metastasis RCC sulit untuk
diobati, umumnya tahan terhadap radioterapi konvensional, kemoterapi dan terapi endokrin.
Kelangsungan hidup rata-rata untuk pasien dengan metastasis RCC adalah 10-12 bulan.
Meskipun sebagian kecil pasien dengan penyakit metastasis mendapat manfaat dari sitokin
imunoterapi, kebutuhan masih besar untuk mengembangkan agen untuk karsinoma yang
lebih efektif.
Topoisomerase tipe I (Top1) adalah anggota dari keluarga enzim topoisomerase yang
mengatasi masalah topologi terkait dengan DNA supercoiling selama berbagai proses seluler
penting . Top 1 penting untuk transkripsi, replikasi dan rekombinasi DNA, serta remodeling
kromatin, sehingga dapat menjadi target obat terapi antikanker yang menarik. Camptothecin,
diisolasi dan diidentifikasi pada tahun 1966 sebagai inhibitor Top 1 pertama. Turunan
Camptothecin, irinotecan dan topotecan disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA)
memvalidasi Top1 sebagai target terapi untuk pengembangan obat antikanker. Top 1
memberikan efek antikanker yang menjanjikan dalam pengobatan karsinoma sel ginjal.
Misalnya, konsentrasi klinis yang relevan dari topotecan yang menginduksi apoptosis dalam
barisan sel RCC bekerja lebih efektif daripada 5-FU. Selain itu, terapi kombinasi
menggunakan topotecan dan survivin-spesifik siRNA bisa menunjukkan efek sinergis dan
memberikan pendekatan yang menarik untuk pengobatan lanjutan Kanker ginjal. Dalam
praktek klinis, penggunaan kombinasi baru dari irinotecan, cisplatin dan mitomycin (IPM
kemoterapi) menghasilkan keringanan gejala pada mayoritas pasien dengan kanker ginjal
yang menyebabkan kegagalan imunoterapi sitokin. Namun, derivatif camptothecin bukan
merupakan molekul obat yang ideal. Terdapat masalah farmakokinetik, instabilitas karena
pembukaan cincin lakton dan reversibilitas yang cepat dari kompleks pembelahan setelah
penghapusan obat . Hal ini menunjukkan kebutuhan pengembangan noncamptothecin Top1
inhibitor sebagai agen antikanker. Baru-baru ini, sejumlah analog dari indenoisoquinolines
telah dilaporkan sebagai agen antikanker baru. Penghambat indenoisoquinoline Top1
diperiksa untuk aktivitas antiproliferatif terhadap berbagai sel kanker. Hasil penelitian

3. menunjukkan bahwa noncamptothecin Top1 inhibitor bisa berpotensi untuk agen pengobatan
berbagai kanker, termasuk kanker ginjal. Di antara berbagai derivat, dua indenoisoquinolines
dipilih saat ini untuk pengembangan klinis adalah NCI: NSC 725.776 dan NSC 724.998.
Keduanya memberikan aktivitas antiproliferatif dalam konsentrasi submicromolar dalam
kultur sel kanker manusia.
Teknik hubungan kuantitatif struktur-aktivitas Tiga-dimensi (3D-HKSA/QSAR)
termasuk comparative molecular field analysis (CoMFA) dan comparative similarity indices
analysis (CoMSIA) merupakan metode desain obat berbasis ligan yang digunakan untuk
mengkorelasikan diskripsi sifat fisikokimia dari serangkaian senyawa terkait untuk diketahui
aktivitas molekul atau molekul nilai properti. Teknik-teknik komputasi memasukkan
informasi 3D untuk ligan dan telah terbukti sangat membantu dalam desain inhibitor baru dan
lebih kuat. Penerapan metodologi QSAR ke derifat indenoisoquinoline belum dilaporkan.
Model HKSA memberikan hasil yang memuaskan pada 48 indenoisoquinoline inhibitor
topoisomerase I untuk aktivitas anti karsinoma sel ginjal dan menjadi dasar yang kokoh untuk
masa depan terhadap desain agen yang lebih aktif.

4. BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
Kanker merupakan kumpulan sel abnormal yang terbentuk oleh sel – sel yang tumbuh
secara terus – menerus, tidak terbatas, tidak terkoordinasi dengan jaringan sekitarnya dan
tidak berfungsi fisiologis. Kanker terjadi karena timbul dan berkembang biaknya jaringan
sekitarnya (infiltratif) sambil merusaknya (dekstrutif), dapat menyebar kebagian lain tubuh,
dan umumnya fatal jika dibiarkan.
Pertumbuhan sel – sel kanker akan menyebabkan jaringan menjadi besar dan disebut
sebagai tumor. Tumor merupakan istilah yang dipakai untuk semua bentuk pembengkakan
atau benjolan dalam tubuh. Sel – sel kanker yang tumbuh cepat dan menyebar melalui
pembuluh darah dan pembuluh getah bening. Penjalarannya kejaringan lain disebut sebagai
metastasis. Kanker mempunyai karakteristik yang berbeda – beda. Ada yang tumbuh secara
cepat, ada yang tumbuh tidak terlalu cepat.
CoMSIA (Comparative Molecular Similarity Indices Analysis) merupakan salah satu
deskriptor 3D-QSAR yang lebih baru. CoMSIA dikembangkan di BASF Ludwigshafen,
Jerman oleh Klebe dkk. Tehnik ini paling sering digunakan untuk menemukan parameter-
parameter umum yang penting dalam pengikatannya dengan reseptor biologis yang relevan.
Dalam CoMSIA, baik parameter sterik maupun elektronik, ikatan donor hidrogen, ikatan
akseptor hidrogen dan parameter hidrofobik perlu dipertimbangkan.
CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) atau perbandingan medan molekuler
merupakan metode 3D-QSAR. Analisis 3D-QSAR dikembangkan sebagai antisipasi
permasalahan yg terdapat pada metode LFER Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer
yang memiliki kuantitas sifat fisika kimia sama, namun aktifitasnya berbeda. Efek stereokimia
memegang peranan penting disini. Melalui CoMFA dapat dilakukan perhitungan atau analisis
terhadap parameter-parameter 3D-QSAR yang meliputi : panjang ikatan, pasangan ikatan, dan
energi eksitasi. CoMFA menggunakan tehnik hubungan kuantitatif antara aktifitas biologis
dari sekelompok senyawa deret homolog dengan sifat tiga dimensinya yang berkaitan dengan
sifat elektronik dan sterik. Struktur eletronik dari suatu molekul dapat memberi gambaran dari
sifat molekul tersebut, mengingat elektron-elektron pada atom dalam suatu molekul
berpengaruh terhadap interaksi antara obat dengan reseptor. Dalam metode CoMFA, efek
sterik, elektrostatik, luas permukaan, hidrofobisitas dan ikatan hidrogen dari molekul
dihubungkan pada deskripsi molekuler spesifik. Selain berkaitan dengan nilai sterik dan
elektronik, CoMFA juga dilengkapi dengan nilai ClogP yaitu parameter hidrofobik dari ligan.
Dalam analisis CoMFA, ligan ditempatkan dalam struktur 3D kemudian parameter sterik dan

5. elektrostatik dari berbagai grid points dihitung. Biasanya bagian matriks dianalisis dengan
metode PLS (Partial Least Squares).

6. BAB III
PEMBAHASAN
3.1 Analisis CoMFA
Senyawa 20, salah satu molekul yang paling aktif, terpilih sebagai template dan
isoquinoline sebagai struktur umum untuk keselarasan (Gambar 1). Model CoMFA
memberikan cross-validasi nilai q2 0,602 dengan 5 komponen, nilai r2 0.925 dan nilai F-test
66,709. Daerah fokus menghasilkan model CoMFA yang baik ditunjukkan dengan
peningkatan yang signifikan yaitu 0,602-0,659 untuk validitas internal, 0,632-0,680 untuk
kelompok lintas-validasi, 0,790-0,826 untuk Uji aktivitas prediksi set, dan 0,925-0,949 untuk
non-validasi r2( Tabel 1). Gambar 2 menunjukkan Bidang CoMFA untuk molekul 20 sebelum
dan sesudah daerah fokus. Nilai aktivitas diprediksi untuk test set berada dalam rentang yang
baik dengan nilai-nilai eksperimental (Gambar 3) dan r2pred nilai 0,826 lanjut menegaskan
realibility dan akurasi model. Kontribusi medan elektrostatik dan sterik dengan model akhir
adalah 58,7% dan 41,3%.
Gambar 1. Keselarasan molekular derivat indenoisoquinololine

7. Tabel 1. Kesimpulan statistika model terbaik dari CoMFA dan CoMSIA
Gambar 2. Daerah fokus. Perhitungan daerah CoMFA ditampilkan untuk senyawa 20 sebelum
(bawah) dan setelah (atas). Bidang sterik (Kiri): bidang hijau menunjukkan bulk sterik yang disukai,
bidang kuning mengindikasikan bulk sterik yang tidak disukai. Bidang Electrostatic (Kanan): bidang
Biru mengindikasikan kelompok elektropositif yang disukai, bidang merah menunjukkan kelompok
elektronegatif yang disukai

8. Gambar 3. Grafik eksperimental versus prediksi pGI50 training set dan test set menggunakan
model CoMFA
3.2 Analisis CoMSIA
Dua belas model CoMSIA dihasilkan dengan mengkombinasi 2, 3, 4 dan 5 deskriptor
seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1. Dari keduabelas model tersebut, model 5 adalah
model yang memiliki sterik, elektrostatik dan ikatan H yang paling akurat, q2 0.523 and an r2
0.902. Nilai Group cross q2 0.524, bootstrapped 0.906 ± 0.023 and test set r2 0.704
menunjukkan bahwa model 5 adalah model terbaik. Selain itu, model 5 memiliki nilai
prediksi yang konsisten dengan data eksperimen (Gambar 3).
Tabel 1
Mo Descriptors LOO cross Group cross Bootstrap Bootstrapped Non-validated
del q2/SEP q2/SEP r2 SEE r2/SEE
1 S and E 0.474/0.970 0.490/0.955 0.865 ± 0.043 0.479 ± 0.262 0.857/0.507
2 D and A 0.410/1.056 0.360/1.100 0.797 ± 0.066 0.599 ± 0.339 0.750/0.687
3 S, E and H 0.520/0.929 0.523/0.923 0.788 ± 0.044 0.593 ± 0.198 0.767/0.637
4 S, E and D 0.482/0.976 0.477/0.983 0.862 ± 0.034 0.496 ± 0.234 0.826/0.565
5 S, E and A 0.523/0.923 0.524/0.922 0.906 ± 0.023 0.373 ± 0.163 0.902/0.436
6 E, D and H 0.500/0.945 0.468/0.975 0.834 ± 0.055 0.528 ± 0.301 0.833/0.574
7 E, A and H 0.511/0.923 0.500/0.933 0.757 ± 0.048 0.622 ± 0.296 0.765/0.639
8 S, E, D, A 0.519/0.927 0.535/0.938 0.922 ± 0.019 0.379 ± 0.169 0.827/0.556
9 S, E, D, H 0.503/0.942 0.560/0.886 0.834 ± 0.047 0.530 ± 0.274 0.816/0.574
10 S, E, A, H 0.521/0.925 0.533/0.892 0.785 ± 0.062 0.596 ± 0.321 0.808/0.585
11 S, D, A, H 0.453/0.996 0.484/0.987 0.870 ± 0.021 0.476 ± 0.174 0.833/0.562
12 S, E, D, A, H 0.502/0.956 0.519/0.940 0.879 ± 0.051 0.437 ± 0.251 0.899/0.445

9. Gambar 3. Grafik eksperimental versus PG150 yang diprediksi dari training set dan test set
model 5menggunakan CoMSIA
3.3 Kontour map CoMFA
Hasil dari model 3D-QSAR CoMFA ditampilkan dalam CoMFA Countour Maps
koefisien seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4. Interaksi sterik dilambangkan dengan
countour warna hijau dan kuning. Kedua countour hijau dan kuning yang besar terletak
didekat ujung dari rantai samping, menghubungkan ke atom nitrogen dari cincin isoquinoline
sebagai senyawa target, hal ini menunjukkan bahwa parameter sterik tidak memiliki peran
penting. Ini mungkin menjadi alasan mengapa senyawa 20 dan 28 dengan rantai yang hampir
sama menunjukkan aktivitas yang tertinggi dan terendah. Dua countour hijau besar dan dua
countour merah kecil di sekitar posisi 3-dari cincin isoquinoline menunjukkan bahwa
substituen besar dan elektron-penarik di daerah ini dapat meningkatkan aktivitas. Ini mungkin
alasan mengapa senyawa 39 dengan substitusi gugus nitro menunjukkan potensi 24,5 kali
lebih banyak daripada senyawa induknya 40. Sebuah contour merah kecil yang terletak di
dekat gugus karbonil pada posisi 11 di senyawa 20 menunjukkan bahwa elektron-penarik
kelompok lebih disukai di daerah ini. Inilah sebabnya mengapa senyawa 43-47, karbonil di
posisi 11 digantikan oleh elektron. Sebuah countour merah kecil dekat metoksil yang
tersubstitusi pada posisi-9 dari 20 senyawa dapat diartikan bahwa dengan faktor elektron-
penarik digunakan untuk meningkatkan aktivitas, dan itulah sebabnya senyawa 20 dengan
kelompok metoksil pada posisi-9 hampir 7000 kali lebih kuat dari senyawa induknya 24, juga
senyawa 36 dan 9 jauh lebih kuat daripada 35 yang sesuai dan 33, masing-masing. Sebuah
countour kuning besar di sekitar posisi-1 menandakan bahwa atom hidrogen tidak harus
diganti.

10. 20 28
Gambar 4. Countour CoMFA dari komponen dengan aktivitas paling tinggi (20) dan
komponen dengan aktivitas paling rendah (28)
3.4 Kontor map CoMSIA
Model countour ComMSIA terbaik yang paling aktif ditunjukkan pada Gambar 5. Plot
countour sterik dan elektrostatik (Gambar 5a, b) berkorelasi baik dengan countour CoMFA
Maps. aseptor ikatan hidrogen ditunjukkan pada Gambar 5c. Aseptor ikatan hidrogen disukai
oleh countour magenta , tetapi tidak menguntungkan bagi countour cyan. Magenta Satu
polyhedron besar terlihat di posisi 3-dari cincin isoquinoline senyawa 20, menunjukkan
bahwa aseptor ikatan hidrogen seperti nitro, metoksil penting untuk aktivitas senyawa. Besar
cyan polyhedra sekitar 2,4-posisi cincin isoquinoline dan sekitar akhir rantai samping
berdekatan dengan atom nitrogen dari cincin isoquinoline dapat diartikan sebagai disfavoring
ikatan hidrogen.
a b

11. C
Gambar 5. CoMSIA bidang. Bidang CoMSIA dari model 5 ditampilkan dengan aktif
Senyawa 20; (a) bidang sterik: hijau menunjukkan massal sterik disukai, kuning menunjukkan
massal disfavored, (b) bidang elektrostatik: biru mengindikasikan kelompok elektropositif
disukai, red bidang mengindikasikan kelompok elektronegatif disukai, (c) H-bond bidang
akseptor: magenta enunjukkan akseptor disukai, cyan disfavored.
3.5 Desain Inhibitor Baru
Berdasarkan hubungan struktur-aktivitas model 3D-QSAR saat ini, serangkaian
inhibitor baru dirancang dan untuk diprediksi( tabel 3). Dengan molekul 20 yang paling aktif
yang digunakan sebagai senyawa induk, beberapa ikatan hidrogen seperti amino, hidroksil
dan tiol ditunjukkan pada posisi 3 'atau 4' heterosiklik yang ditambahkan ke rantai samping
laktam, dan elektron-penarik, seperti nitro dan cyan, ditunjukkan pada posisi 3.(pGI50> 8,5)
mempunyai aktivitas penghambatan sangat besar dibandingkan dengan senyawa 20 (pGI50 =
8,145). Secara khusus, senyawa 20-7 menunjukkan aktivitas terkuat dari pGI50 (9,029).
Senyawa lainnya juga menunjukkan aktivitas inhibitor yang baik seperti senyawa 20.
Tabel 3. Kesimpulan model CoMSIA menggunakan kombinasi deskriptor 5

12. 3.6 Bagian eksperimental
3.6.1 Data Set
Empat puluh delapan senyawa diteliti dalam penelitian ini diambil dari hasil yang
dipublikasikan oleh Morrell A. dkk. Struktur molekul dan data biologis yang diperoleh
Morrell A. et al. ditunjukkan dalam Tabel 4,5. Untuk lebih mudah, nilai inhibitor
sitotoksisitas GI50 topoisomerase telah dikonversi dalam garis ginjal sel karsinoma SN12C
untuk nilai – nilai negatif logaritma (pGI50), yang memiliki rentang dari 4,0 unit log 4,00-
8,00, menunjukkan data yang luas dan sama untuk ditetapkan dalam studi 3D-QSAR (lihat
Tabel 5). Tujuh senyawa yang dipilih secara acak sebagai test set, berdasarkan keragaman
struktural dan aktif dengan 41 senyawa sisa sebagai training set.
Tabel 4. Derivat molekul Indenoisoquinoline

14. Tabel 5. Aktivitas inhibitor dan nilai prediksi derivat indoquinoline

15. 3.6.2 Penyelarasan molekul
Dibandingkan dengan jenis atom probe,perkiraan pergeseran ukuran dan orientasi
keseluruhan senyawa yang sama, keselarasan yang baik adalah unsur yang paling penting bagi
analisis CoMFA dan CoMSIA, dan aturan keselarasan secara langsung akan menentukan
kualitas dan kemampuan prediksi dari Model keselarasan ini sering dilakukan sesuai dengan
beberapa aturan, seperti substruktur yang saling melengkapi, farmakofor dan docking akan
diperoleh konformasi aktif dengan energi minimal menggunakan metode Powell dan standar
kekuatan medan Tripos. Di sini, cincin isoquinoline dengan structural yang keras terpilih
sebagai substruktur umum untuk melengkapi dan menyeimbangkan semua molekul dan
senyawa 20 yang paling aktif digunakan sebagai template keselarasan. Kelengkapan dari
semua senyawa ditunjukkan pada Gambar 1. Hal ini dapat dilihat bahwa semua senyawa
diteliti memiliki konformasi aktif yang sama.
Untuk menghubungkan linearitas antara 3D-QSAR dengan nilai aktivitas biologis,
maka dilakukan analisis PLS. Validasi metode dilakukan dengan menggunakan leave-one-out
(LOO) dan leave-group-out yang bertujuan untuk menentukan nilai r2 (q2) dan memprediksi
standard error terendah (SEP) untuk menghindari over-fiiting model. Sebuah komponen yang
lebih tinggi diterima dan digunakan hanya ketika perbedaan antara dua komponen q2 lebih
besar dari 5%. Non-cross-validasi kemudian dilakukan untuk membentuk model 3D-QSAR

16. akhir dengan nilai koefisien korelasi konvensional (r2), kesalahan standar estimasi (SEE), dan
rasio F antara variasi prediksi dan aktivitas hasil observasi. q2 telah menjadi indikator yang
baik dari akurasi prediksi yang sebenarnya. Secara umum, nilai q2 dapat dipisahkan menjadi
tiga kategori, yakni q2 > 0,6 berarti model cukup baik, q2 = 0,4 – 0,6 berarti model
dipertanyakan, dan q2 < 0,4 model buruk. q2 dihitung sebagai berikut:
2
𝑌𝑜𝑏𝑠 − 𝑌 𝑝𝑟𝑒
𝑞2 = 1 − 2
𝑌𝑜𝑏𝑠 − 𝑌 𝑚𝑒𝑎𝑛
dimana, Yobs = aktivitas eksperimental, Ypre = aktivitas hasil prediksi, Ymean = aktivitas
mean.
Untuk menilai kekuatan model hasil turunan, dilakukan analisis bootstrap yang
digunakan untuk menghitung interval kepercayaan untuk r2 dan SEE. Berikut ini persamaan
untuk SEE :
𝑃𝑅𝐸𝑆𝑆
𝑆𝐸𝐸 =
𝑛− 𝑐−1
dimana n berarti jumlah senyawa, c berarti jumlah komponen, dan PRESS (kuadrat jumlah
2
hasil prediksi) berarti 𝑌𝑜𝑏𝑠 − 𝑌 𝑝𝑟𝑒 .
q2 adalah kriteria yang cukup berguna tetapi tidak untuk validasi model, sehingga set tes
eksternal (r2pred) dianggap memiliki kemampuan untuk prediktif. Berikut ini persamaan nilai
prediktif r2pred :
𝑟 2 = 1 − 𝑃𝑅𝐸𝑆𝑆 𝑆𝐷
𝑝𝑟𝑒𝑑
dimana, SD berarti jumlah kuadrat perbedaan antara mengukur aktivitas dari tes set dan rata –
rata mengukur aktivitas dari training set.
Studi CoMFA
Tiga-dimensi grid jarak yang ditetapkan sebesar 2 Å di arah x, y, dan z dan secara
otomatis dihasilkan menjadi kisi kubik 3D yang diperpanjang setidaknya 4 Å melampaui
volume van der waals dari semua molekul selaras dalam segala arah. Potensial Lennard –
Jones dan potensial Coulomb digunakan untuk menghitung energi sterik dan elektrostatik dari
setiap molekul menggunakan gaya Tripos, dan hibridisasi sp3 atom karbon dengan muatan +1
diambil sebagai atom probe untuk menentukan besarnya nilai.

17. Analisis regresi dilakukan dengan menggunakan metode Partial Least Squares (PLS).
Semua energi yang melebihi nilai cutoff 30 kkal/mol digantikan dengan 30 kkal/mol untuk
pengurangan dominasi energi sterik dan elektrostatik yang besar. Penyaringan kolom
ditetapkan untuk 2,0 kkal/mol dan titik – titik kisi yang energinya bervariasi di bawah ambang
batas ini secara otomatis dihilangkan, akibatnya rasio signal-to-noise ditingkatkan. Model
akhir ini dikembangkan dengan jumlah komponen yang optimal untuk menghasilkan non-
cross-divalidasi nilai r2. Meskipun tidak dapat menggambarkan semua kekuatan yang
mengikat, CoMFA merupakan alat yang berguna untuk analisis QSAR di tingkat 3D.
Salah satu metode 3D-QSAR optimasi dikenal sebagai daerah fokus, yang dapat
meningkatkan atau mengurangi kontribusi dari titik kisi dalam analisis lebih lanjut dari
CoMFA atau CoMSIA. Umumnya, dengan fokus wilayah dapat memaksimalkan nilai q2
dengan memutar komponen utama diekstrak, dan memberikan model baru dengan
peningkatan daya prediksi (q2), resolusi ditingkatkan, spasi grid ketat, dan stabilitas yang
lebih besar pada jumlah yang lebih tinggi dari komponen.
Studi CoMSIA
Program CoMSIA (Comparative Molecular Similarity Indices) dikenal sebagai salah
satu deskriptor 3D HKSA terbaru. Pada CoMSIA, baik sterik dan fitur elektrostatika, donor
hydrogend obligasi, akseptor ikatan hidrogen dan bidang hidrogen dapat ditentukan. metode
3D memberikan konfirmasi dari molekul (Suh, 2001).
CoMSIA merupakan ekstensi dari CoMFA pada asumsi yang sama bahwa perubahan
dalam afinitas mengikat ligan yang terkait dengan perubahan sifat molekul diwakili oleh
beberapa bidang. Selain bidang sterik dan elektrostatik, tiga bidang yang berbeda lainnya
(hidrofobik, donor ikatan hidrogen, dan ikatan hidrogen akseptor) dapat ditentukan dengan
menggunakan CoMSIA. Selain itu, fungsi Gaussian diperkenalkan untuk menentukan jarak
antara atom probe dan molekul atom, dan indeks kesamaan dalam dan di luar permukaan
molekul yang berbeda dapat dihitung pada semua titik grid di CoMSIA. Persamaan yang
digunakan untuk menghitung indeks kesamaan adalah sebagai berikut:
Di mana A merupakan indeks persamaan pada jaringan q, W adalah atom probe dengan
radius 1 Å bermuatan +1, sifat hidrofobik +1, donor ikatan hidrogen +1, dan aseptor ikatan
hidrogen +1. K adalah nilai dari sifat fisikokimia dari atom i. r iq ik adalah jarak antara atom

18. probe pada point q dan atom I pada molekul tes. α adalah Faktor pengurang dari nilai optimal
yang normalnya bernilai antara 0.2 dan0.4 dengan nilai kegagalan 0.3 .

19. BAB IV
KESIMPULAN
Kesimpulan dari jurnal yang kami bahas adalah dengan menggunakan model
prediksi CoMFA dan CoMSIA dapat memberikan hasil yang dapat memberikan arahan
modifikasi lebih lanjut dalam mendapatkan bentuk molekul obat yang lebih baik. Dengan
menggunakan dua prediksi tersebut didapatkan hasil statistika q2 dan r2 yang cukup baik dan
menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara struktur molekul dengan aktivitas
biologisnya. Dibandingkan dengan CoMSIA, CoMFA memeberikan model statistika yang
lebih baik. Model CoMFA mememiliki validitas internal yang tinggi ( q2> 0,5 ) dan
kemampuan prediksi yang tinggi (r2 >0,7). Hasil penelitian dengan 3D- QSAR menunjukkan
beberapahal yang sangat penting, dimana modifikasi akseptor strerik, elektrostatik, dan ikatan
hidrogen secara signifikan mempengaruhi aktivitas biologis suatu senyawa. Dengan demikian
hasil QSAR dari penelitian pada jurnal ini adalah memeberikan wawasan mengenai rancangan
inhibitor baru yang diharapkan dapat menjadi agen antikanker yang lebih efektif dalam
pengobatan karsinoma sel ginjal.

20. DAFTAR PUSTAKA
Zhi, Yi., Jin Yang, Shengchao Tian, Fang Yuan, Yang Lu, Yi Zhang, Pinghua Sun, Bo Song,
and Zhiwen Chen. 2012. Quantitative Structure-Activity Relationship Studie on
Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitos as Anticancer Agents in Human Renal
Cell Carcinoma Cell Line SN12C. International Journal of Molecular Sciences, 13 :
6009-6025.