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Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro
- 1. Le malattie neuromuscolari dell’adulto: dalla diagnosi al follow up e gestione delle complicanze. Creazione di un percorso assistenziale coordinato per le malattie neuromuscolari. Udine - 16 dicembre 2013 Counselling ed indagini genetiche: presente e futuro Paola Mandich, Emily Bellone Dipartimento di Neuroscienze, Riabilitazione, Oftalmologia, Genetica e Materno-Infantile Università degli Studi di Genova U.O. C. Genetica Medica IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria S. Martino –IST
- 3. SNC vs SNP assonopatie lunghezza-dipendenti progressive motorie e sensitive ereditarie Paraparesi ereditarie BSCL2 – SPG17 Atlastin-1 – SPG3A KIF5A – SPG10 REEP1 – SPG33 NIPA1 – SPG6 Spastin – SPG4 Neuropatie ereditarie sensitivomotorie Neuropatie ereditarie motorie mielinizzazione traffico di membrana trasporto assonale organizzazione citoscheletro funzione mitocondriale proteine ubiquitarie
- 5. Neuropatie ereditarie sensitivo-motorie HMSN, CMT o …?
- 6. Neuropatia periferica • Polineuropatia cronica Simmetrica, bilaterale Lunghezza-dipendente Con alterazioni scheletriche neuropatia ereditaria
- 7. Neuropatie periferiche ereditarie • • • • • incidenza 1:2500 esordio variabile (1°-6° decade) decorso lentamente progressivo ampio spettro di manifestazioni cliniche notevole variabilità clinica inter- ed intrafamiliare
- 9. Inquadramento genetico delle neuropatie ereditarie
- 10. Danno prevalente della mielina NDRG1
- 11. Danno prevalentemente assonale TRPV4 MED25 DYNC1H1/dynein heavy chain 1
- 12. Danno della mielina e dell’assone PRPS1 INF2 GNB4
- 14. Complessità genetica CMT Approccio razionale al test molecolare 1. Sospetto clinico: anamnesi ed esame neurologico 2. Neurofisiologia (precoce e follow up) 3. Analisi genetica
- 15. Diagnosi differenziale • Clinica ipoacusia tremore coinvolgimento SNC paralisi diaframma e corde vocali anomalie pupillari • • • • • EMG/ENG Liquor NMR encefalo – midollo – cauda Biopsia Genetica
- 16. Genetic testing • should be conducted for the accurate diagnosis and classification of hereditary neuropathies • may be considered in patients with cryptogenic polyneuropathy who exhibit a classic hereditary neuropathy phenotype • should be guided by the clinical phenotype, inheritance pattern (if available) and electrodiagnostic features (demyelinating vs axonal)”.
- 17. Correlazione fenotipo-genotipo & frequenze relative dei geni mutati
- 19. CMT1 (AD o sporadiche) 17p11.2 duplicazione si CMT1A (42%) (de-novo) 17p11.2 delezione 32% HNPP PMP22 puntiformi 13%
- 20. 17p11.2 delezione 32% CMT1 (AD o sporadiche) 17p11.2 duplicazione si CMT1A (42%) (de-novo) HNPP no trasmissione maschio-maschio PMP22 puntiformi 13% no analisi GJB1 mutazione CMTX (19.7%)
- 21. CMTX % di CMTX Gene/locus proteina CMTX1 90% GJB1 Connexin 32 CMTX2 ? Xp22.2 ? CMTX3 ? Xq26 ? CMTX4 ? Xq24-q26.1 ? CMTX5 ? PRPS1 Riboso-fosfato pirofosfokinasi 1
- 22. CMT1 (AD o sporadiche) 17p11.2 duplicazione no trasmissione maschio-maschio si no esordio precoce VCN 10-15m/s mutazione CMTX (19.7%) no mutazione si CMT1A (42%) (de-novo) analisi GJB1 analisi SH3TC2 mutazione 13% no mutazione VCN≤10m/s CMT1 86.7% analisi PMP22 mutazione 5% no mutazione analisi MPZ (17p11.2dupl + GJB1+SH3TC2 74.7%) mutazione 4% no mutazione coinvolgimento nervi cranici, scoliosi analisi EGR2 mutazione 2% no mutazione ? analisi NEFL no mutazione analisi LITAF mutazione 1%
- 23. CMT primariamente assonali motorie e sensitivo-motorie
- 24. analisi MNF2 CMT2 (AD o sporadiche) trasmissione maschio-maschio no analisi GJB1 CMTX si analisi MPZ analisi GDAP1
- 25. MNF2 • Variabilità clinica inter- intrafamiliare Esordio < 5 anni: rapida progressione e perdita deambulazione 3-4° decade Esordio tardivo: quadro più lieve, progressione lenta • Elevata frequenza di mutazioni de novo che possono mimare una trasmissione autosomica recessiva • Rari casi di mutazioni in eterozigosi composta/omozigosi • Mutazioni con penetranza incompleta • Mutazioni missense di incerto significato
- 26. MPZ Polineuropatia sensitivo-motoria di tipo demielinizzante Paziente 10: c.332 C>G p.Ser111Cys • • Anamnesi familiare: positiva Esordio <10 anni Polineuropatia sensitivo-motoria di tipo assonale Paziente 11: c.370 A>G p.Thr124Ala • • Anamnesi familiare: positiva Esordio a 39 anni circa
- 27. Leu44Ser/Cys88Phe • • Esordio precoce (<5 anni) Perdita deambulazione e deficit anche prossimale GDAP1 Arg120Gly • • Esordio tardivo Quadro clinico lieve
- 28. analisi MNF2 CMT2 (AD o sporadiche) trasmissione maschio-maschio no analisi GJB1 CMTX si mutazione analisi MPZ mutazione 5% mutazione 6% AR 7% AD analisi GDAP1 10% (6.3%)
- 29. Mutazioni HSPB1: casistica 167 casi indice, 64 dHMN e 103 CMT2 Paziente Trasmissione Fenotipo cDNA Sostituzione aminoacidica Dominio Bibliografia 1 isolato dHMN c.100G>A p.Gly34Arg α-cristallino Capponi et al., 2011 2 AD CMT2 c.116C>T p.Pro39Leu N-terminale Houlden et al., 2008 3 AD dHMN c.121G>A p.Glu41Lys N-terminale Capponi et al., 2011 4 isolato CMT2 c.407G>T p.Arg136Leu α-cristallino Capponi et al., 2011 5 AD CMT2 c.476_477delCT p.Ser158fs α-cristallino Mandich et al., 2010 6;7 AD; isolato dHMN; dHMN c.539C>T p.Thr180Ile α-cristallino Luigetti et al., 2010 8 isolato CMT2 c.562C>T p.Arg188Trp α-cristallino Capponi et al., 2011
- 30. analisi MNF2 CMT2 (AD o sporadiche) trasmissione maschio-maschio no si mutazione 10% (6.3%) analisi MPZ mutazione 5% analisi GDAP1 CMT2 30.3% mutazione 6% AR 7% AD analisi GJB1 analisi NEFL (?%) no mutazione CMTX prevalentemente sensitiva, ulcere AAII analisi RAB7 esordio precoce, coinvolgimento corde vocali e diaframma, debolezza prossimale analisi TRPV4 prevalenza AASS analisi GARS neuropatia prevalentemente motoria analisi HSBP1 (5%) e HSBP8 associata a cardiopatia analisi LMNA 0%
- 31. Forme ad esordio precoce (0-12 mesi)
- 33. Efficacia della diagnostica molecolare nelle CMT
- 34. CMT1 80% CMT2 25% CMT1 66% CMT2 35% CMT1 95.6% CMT2 62.6% Effetto fondatore? CMT1 98.2% CMT2 34.4% ENG/EMG? CMT1 86.7% CMT2 27-30% Ambulatorio CMT?
- 35. 17p11.2, PMP22, MPZ, GJB1, MNF2
- 36. La scelta del test genetico deve essere guidata da • definizione diagnosi clinica • anamnesi, valutazione clinica • modalità di trasmissione • risultati dei test neurofisiologici (e neuropatologia) • identificazione di un appropriato protocollo diagnostico-molecolare in base alle frequenze note di mutazione • disponibilità di metodiche adeguate/aggiornate
- 37. Ambulatorio Integrato per la diagnosi e la cura delle neuropatie ereditarie del sistema nervoso periferico U.O. di Neurologia U.O. di Neurofisiologia U.O. di Neuropsichiatria Infantile U.O. di Fisiatria U.O. di Genetica Medica
- 38. Ambulatorio Integrato per la diagnosi e la cura delle neuropatie ereditarie del sistema nervoso periferico 1) diagnosi differenziale - forme acquisite - altre forme geneticamente determinate non CMT (18.9%)
- 43. Ambulatorio Integrato per la diagnosi e la cura delle neuropatie ereditarie del sistema nervoso periferico 1) diagnosi differenziale - forme acquisite - altre forme geneticamente determinate non CMT (18.9%) 2) inquadramento clinico e prognosi 3) terapia riabilitativa 4) identificazione del difetto genetico
- 44. Ruolo del genetista nell’inquadramento diagnosticoterapeutico delle neuropatie periferiche • integrazione con il neurologo e neurofisiologo per la definizione della diagnosi • appropriatezza dell’indicazione e scelta del test molecolare • consulenza genetica al paziente e ai famigliari
- 45. Perché?
- 46. Diagnosi molecolare Consulenza genetica Calcolo del rischio di ricorrenza Diagnosi molecolare nei famigliari Diagnosi prenatale Gestione del paziente Evitare il ricorso a indagini invasive Maggiore accettazione della malattia Miglioramento della qualità di vita Evitare il ricorso a terapie immunosoppressive e/o chirurgia ortopedica inappropriata Intervento fisiatrico precoce e accesso a trials CMT-specifici
- 47. Il futuro (prossimo) • Next Generation Sequencing Analisi del genoma Analisi dell’esoma Analisi di pannelli di geni (targeting sequencing)
- 49. Rossor et al., 2013
- 50. Rossor et al., 2013
- 51. ?
- 52. Problematiche • Quali varianti hanno significato clinico? • Medicalizzazione e stress psicologico per sovrastima del significato delle varianti identificate • Necessità di studi di popolazione per stima accurata della frequenza delle varianti e del rischio associato • Selezione dei pazienti e consulenza genetica pre-test
- 53. Quindi: • L’analisi dei dati del pannello/esoma deve essere fatta da persone esperte con conoscenza specifica della patologia/e e dei geni analizzati • I risultati dell’analisi vanno validati e valutati nel contesto clinico del paziente in un approccio multidisciplinare • La consulenza genetica ai pazienti ed alle famiglie deve essere fatta da persone in grado di integrare I dati ottenuti dall’analisi NGS con i dati clinici, il rischio familiare e personale dei pazienti, la prognosi e l’eventuale terapia della patologia in esame