Slides presentate dal dr Bruno Bembi, Direttore del Centro di Coordinamento Regionale per le Malattie Rare FVG e Principal Investigator del progetto di Ricerca Finalizzata "Clinical history and long-term cost-effectiveness of Enzyme Replacement Therapy for Gaucher Disease in Italy", in occasione del convegno "Patologia Immune e Malattie Orfane", Torino, 28-30 gennaio 2016.

1. Storia clinica della Malattia di Gaucher di
tipo 1 in Italia dopo l’introduzione della
Terapia Enzimatica Sostitutiva (TES)
Bruno Bembi
Coordinamento Regionale delle Malattie Rare
Ospedale Accademico di Udine
Patologia Immune e Malattie Orfane
Torino, 28-30 Gennaio 2016

2. Gaucher disease
• 2nd must common lysosomal storage
disorder
• Autosomal recessive inheritance
• Enzyme deficiency
• Progressive, multisystemic
• Different phenotypes and genotypes

6. ENZYME REPLACEMENT THERAPY

7. Concepts
• Replacement of the missing enzyme to correct the
underlying defect
– Reverses stored substrate
– Prevents further substrate accumulation
• Effectively treats the different compartments
• Has been available since 1991
• Over 8000 children & adults safely treated world
wide with ERT
ERT

8. ERT, available enzymes
•CHO derived enzyme (imiglucerase, Genzyme Co.)
•Human lymphoblastoid cell lines (velaglucerase,
Shire Co.)
•Carot cell lines (taliglucerase, Protalix - Pfizer)

9. ERT
Few adverse events
Effective at several doses
Effective at several frequencies

10. ERT: doses and frequencies
Used protocols:
Dosages: from < 15 U/kg/month up to
>120/kg/month
Frequencies: from 1 every 2 days to 1 every 2
weeks
Standard: 60 U/kg every 2 weeks

11. ERT: efficacy in Type 1 GD
• Improves/normalizes laboratory parameters: Hb,
PLTs, transaminases, chitotriosidase, acid
phosphatase….
• Reduces tissues storage
• Normalizes growth and pubertal spurt
• Improves/normalizes bone involvement in peadiatric
and adult patients
• Improves quality of life

12. Concepts
• Replacement of the missing enzyme to correct the
underlying defect
– Reverses stored substrate
– Prevents further substrate accumulation
• Effectively treats the different compartments
• Has been available since 1991
• Over 8000 children & adults safely treated world
wide with ERT
ERT

13. ERT: efficacy in Type 1 GD
• Improves/normalizes laboratory parameters: Hb,
PLTs, transaminases, chitotriosidase, acid
phosphatase….
• Reduces tissues storage
• Normalizes growth and puberal spurt
• Improves/normalizes bone involvement in
peadiatric and adult patients
• Improves quality of life

14. Patient Response to ERT
Lateral profile of a
14-year-old girl
before and 13
months after
enzyme
replacement
therapy. Note the
changes in
abdominal contour
and degree of
lordosis and the
onset of puberty
during treatment.
Pretreatment Post-treatment

15. Progetto di Ricerca Finalizzato (RF-FVG-2008-1203207)
“Clinical history and long-term cost-effectiveness of Enzyme
Replacement Therapy (ERT) for Gaucher Disease in Italy”
inizio: 21 giugno 2011 – fine: 20 giugno 2014
Unità partecipanti:
• Centro di Coordinamento Regionale Malattie Rare – Udine
• Centro Nazionale Malattie Rare, I.S.S. – Roma
• Centro per l’Emofilia – AOU “Careggi” – Firenze
• Ematologia Pediatrica, “Policlinico Umberto I” – Roma
• CMID – Torino

16. Gli studi
Storia clinicaStoria clinica Costi Qualità della vita
retrospettivo prospettico
Maschera di inserimento dati online
Storia clinica – in relazione a ERT
Interviste telefoniche
Qualità della vita – SF-36
Benessere psicologico - PGWBI

17. Figura 1: crescita della popolazione del registro nel tempo in base alla data del
t0 (n=90).

18. Classi di
età (anni)
Diagnosi
Inizio terapia
TES
n % n %
1 0-5 18 21.18 5 5.56
2 6-11 6 7.06 6 6.67
3 12-17 12 14.12 10 11.11
4 18-23 12 14.12 13 14.44
5 24-29 10 11.76 10 11.11
6 30-35 7 8.24 11 12.22
7 36-41 3 3.53 13 14.44
8 42-47 6 7.06 6 6.67
9 48-53 2 2.35 9 10
10 54-59 5 5.88 2 2.22
11 60-65 3 3.53 4 4.44
12 66-71 1 1.18 0 0
13 72-77 0 0 1 1.11
Totale 85 100 90 100
Tabella 1: stratificazione della popolazione del registro per età al
momento della diagnosi (classi di età).

19. Figura 2: stratificazione della popolazione del
registro per genotipo (n=91

20. ERT: doses and frequencies
Used protocols:
Dosages: from < 15 U/kg/month up to
>120/kg/month
Frequencies: from 1 every 2 days to 1 every 2
weeks
Standard: 60 U/kg every 2 weeks

21. Figura 9: stratificazione delle somministrazioni registrate per classi di dose
(U/Kg/mese) durante la terapia ERT (n=331).
31%
53%
12%
4%
≤30 U/Kg/mese
31-60 U/Kg/mese
61-90 U/Kg/mese
91-120 U/Kg/mese

22. Figura 10: variazione della dose di farmaco nel tempo.

23. Figura 3: variazione del volume del fegato (MN) nel tempo [No.(t0)=17,
No.(t1)=20, No.(t2)=15, No.(t5)=9, No.(t10)=7].

24. Figura 15: variazione del volume del fegato (MN) nel tempo.

25. Figura 4: variazione del volume della milza (MN) nel tempo [No.(t0)=8,
No.(t1)=14, No.(t2)=9, No.(t5)=8, No.(t10)=4].

26. Figura 16: variazione del volume della milza (MN) nel tempo

27. Figura 7: variazione Hb nel tempo (g/dL)
[senza milza, No.(t0)=16, No.(t1)=10, No.(t2)=9, No.(t5)=12, No.(t10)=9; con milza,
No.(t0)=23, No.(t1)=25, No.(t2)=23, No.(t5)=20, No.(t10)=12].

28. Figura 11: variazione dell’emoglobina nel tempo nei soggetti
precedentemente sottoposti a splenectomia.

29. Figura 12: variazione Hb nei soggetti non sottoposti a splenectomia.

30. Figura 8: variazione livelli piastrinici (x103/mm3) nel tempo
[senza milza, No.(t0)=15, No.(t1)=11, No.(t2)=9 No.(t5)=12, No.(t10)=9;
con milza, No.(t0)=24, No.(t1)=26, No.(t2)=24, No.(t5)=20, No.(t10)=12].

31. Figura 13: variazione piastrine nei soggetti splenectomizzati.

32. Figura 14: variazione delle piastrine nei soggetti non splenectomizzati.

33. Figura 5: numero di fratture rilevate nel tempo [No.(t0)=47, No.(t1)=38,
No.(t2)=35, No.(t5)=34, No.(t10)=23].
17,0%
2,6% 2,9%
5,9%
4,3%
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
18%
t0 t1 t2 t5 t10

34. Figura 6: variazione dello Z-score nel tempo
[No.(t0)=11, No.(t1)=8, No.(t2)=18, No.(t5)=16, No.(t10)=17].

35. Figura 17: variazione del z-score nel tempo

36. Tabella 9: trattamenti farmacologici (bifosfonati, analgesici) e
trasfusioni nel tempo (n=53).

37. Figura 19: necessità di supporti nello svolgimento di compiti quotidiani
(rilevazione al mese 1°, 7°, 13°) [n(1)=36, n(7)=34, n(13)=23].
32
30
18
4 4 5
0
5
10
15
20
25
30
35
1 7 13
Si No

38. Figura 20: Persona che accompagna e che aiuta il paziente
(% calcolata sul campione di 91 dati registrati, compilati durante tutti i mesi della rilevazione,
relativi al quesito specifico).
47%
45%
6%
1% 1%
Madre
Coniuge
Figlia/o
Padre
Altro

39. Figura 21: condizione lavorativa del caregiver principale
(% calcolata sul campione di 91 dati registrati, compilati durante tutti i mesi della
rilevazione, relativi al quesito specifico).
43%
31%
19%
4%
2% 1% Casalinga/o
Lavoro
Pensione o ritiro dal
lavoro
In cerca di
occupazione
Studente
Cassa integrazione

40. Figura 22: costi affrontati da 32 pazienti in 13 mesi (costo totale 25.739 €).
6%
8% 3%
17%
22%
11%
19%
14%
1
2
3
4
5
6
7
1 viaggi somministrazione farmaco
2 viaggi ricovero ospedaliero
3 soggiorno ricovero ospedaliero
4 viaggi i visita medica
5 viaggi ambulatorio del MMG
6 viaggi diagnostica
7 viaggi esami di laboratorio
8 Costi assistenza sanitaria,visite

41. Spostamenti (Km) in 13 mesi [n=32]
Motivo dello
spostamento
Totale (Km) Media (km)
Terapia 6277 196,16
Studio MMG 2412 75,38
Distretto 2151 67,22
32/32 rispondono al quesito.
In 13 mesi, 32 pz hanno percorso 10840 Km (media 338,75).
A cui si aggiungono 101 contatti telefonici con il Distretto (media 3,16)

42. Tipo costo
N=32
n. risp. (%)
Totale
euro
Media (Min-Max)
euro
Spostamenti per:
• terapia 6 (18,8) 590,50 98,42 (5-156)
• ricovero 27 (84,4) 19.698,80 729,59 (4,80-4220)
• visita specialistica 8 (25) 254,00 31,75 (4-60)
• studio MMG 2 (6,3) 44,00 22 (4-35)
• prestazione
diagnostica
10 (31,3) 566,00 56,60 (9-220)
• esami LAB. 15 (46,9) 205,70 13,71 (1-45)
Soggiorno in
occasione di ricovero
18 (56,3) 3945,00 219,17 (20-1000)
Assistenza, servizi,
visite a pagamento
5 (15,6) 435,00 87 (22-180)
13 MESI DI RILEVAZIONE DEI DATI TRAMITE QUESTIONARI.

43. Costi in 13 mesi (n=32)
0
5000
10000
15000
20000
25000
Totale (euro)
Totale (euro)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Media (euro)
Media (euro)
Sp. = Spostamenti

44. Dose media
(U/kg/mese)
Totale unità in 12 mesi
(peso=70Kg)
Costo/Unità
(IVA inclusa)
EURO
Costo totale 12 mesi
EURO
30 50.400 3,7
93.240
(426.240)*
60 100.800 3,7
213.120
(426.240)
PREZZO EX FACTORY
PREZZO AL PUBBLICO
Dose
media
(U/kg/mes
e)
Totale unità in 12 mesi
(peso=70Kg; 2
volte/mese)
Costo/Unità
(IVA inclusa)
EURO
Costo totale in 12
mesi
EURO
30 50.400 6,07 305.928
60 100.800 6,07 611.856
* Costo dose cosigliata dal foglietto informativo: 60 U/kg/dose

45. Figura 9: stratificazione delle somministrazioni registrate per classi di dose
(U/Kg/mese) durante la terapia ERT (n=331).
31%
53%
12%
4%
≤30 U/Kg/mese
31-60 U/Kg/mese
61-90 U/Kg/mese
91-120 U/Kg/mese
93.240 - 213.120 €
≤ 93.240 €
213.120 – 279.720 €
279.720 – 372.960 €

46. Conclusioni
• Il follow-up prolungato dei pazienti ha dimostrato:
– L’efficacia e sicurezza terapeutica della TES
– Il raggiungimento dei goals terapeutici condivisi, sia
clinici che biochimici
– Una positività di risultato entro il primo biennio di TES,
anche a dosaggi ridotti rispetto alle indicazioni delle
aziende
– La possibilità di contenere i costi a parità di risultato
– Un impatto sul “funzionamento” della persona non
trascurabile
– Emergere di nuovi elementi di fisiopatologia: small fibres
neuropathy

47. Grazie a:
I Pazienti e la loro associazione (AIG)
Udine – CCRMR: Giovanni Ciana, Laura Deroma, Emanuela
Lancerotto, Giulia Liva, Daniela Macor, Annalisa Sech, Serena Valent,
Bruno Bembi
Roma – ISS: Fiorentino Capozzoli, Luca Ferrari, Paola Torreri,
Domenica Taruscio
Firenze – Careggi: Silvia Linari, Giulia Montorzi, Massimo Morfini
Roma – Policlinico Umberto I: Fiorina Giona, Giovanna Palumbo
Torino – CMID: Mirella Alpa, Simone Baldovino, Dario Roccatello