Kistik Fibrozis Tanı Patogenezi Klinik Özellikleri ve Tedavisi yayhyaysyayre

1. Stj.Dr.Oğuzhan Fatih AY

2.  Kistik fibroz, epitel hücrelerinde klorür kanallarının şeklini
veren ve bu kanallardan klorür iyonlarının akışını regüle
eden bir membran glikoproteini olan kistik fibroz trans
membran kondüktans regülatörü (CFTR) kodlayan gendeki
mutasyon sonucunda ortaya çıkmaktadır.
 Hastalığın sıklığı beyaz ırkta 1/2500-1/3500, Afrika kökenli
Amerikalılarda 1/1700 civarındadır.KF’nin ülkemizdeki sıklığı
ise bilinmemektedir .

3.  Kistik fibrozun ilk kapsamlı tanımı 1938’de Anderson
tarafından yapılmıştır. Anderson bu sendromu ilk olarak sık
aralıklarla beslenmelerine rağmen gelişemeyen, gergin
karınlı ve fazla miktarda, soluk renkte, kötü kokulu dışkı ile
karakterize diyare atakları olan çocuklarda fark etmiştir.
Ancak hastaların önemli bir bölümü ikinci yaşlarını
dolduramadan bronş ve akciğerlerde gelişen infeksiyonlardan
dolayı kaybedilmiştir.

4.  Bu hastalarda yapılan otopsiler sonucunda hastalığı
belirleyen iki önemli bulgu ortaya çıkmıştır. Bunlardan
birincisi, infeksiyonun akciğer parenkimasından ziyade daha
çok solunum yollarında ortaya çıkmış olması; ikincisi
ise, solunum yolundaki luminallerin yoğun, yapışkan, yeşilgri renkte, iltihaplı bir maddeyle tıkanmış olmasıdır
 Bulgular aslında kistik fibrozlu hastalarda karşılaşılan iki
temel fizyopatolojik sorunu göstermektedir: beslenme
bozukluğuyla birlikte ortaya çıkan pankreas yetmezliği ve
solunum yolu infeksiyonları.

5.  Bu her iki bulgu hastaların hayli viskoz salgı
üretmesinden kaynaklanmaktadır. Solunum
yollarında üretilen bu viskoz salgılar ise çeşitli mikroorganizmaların, özellikle Pseudomonas aeruginosa’
nın etken olduğu kronik infeksiyonların ortaya
çıkmasına neden olmaktadır.

6.  Pseudomonas aeruginosa’nın etken olduğu infeksiyonlar
hastaların % 80’inden fazlasının akciğerlerinde ciddi
fonksiyon kaybına yol açar ve erken ölümlerle sonuçlanır.
Kistik fibroz transmembran regülatörü proteininin aynı
zamanda P. aeruginosa tarafından epitel hücrelerine girmek
için bağlanma bölgesi olarak kullanılması ve kistik fibrozlu
hastaların bu proteinden yoksun olması, bakteriye karşı ilk
doğal savunmanın gelişememesine, dolayısıyla solunum
yolunda infeksiyon sürecinin başlamasına neden olmaktadır

7.  Sağlıklı kişilerin normal olan solunum yolu epitelinde klorür
iyonu dışarı salgılanırken sodyum iyonu yavaş olarak absorbe
edilmektedir. Ancak kistik fibrozlu hastalarda meydana gelen
mutasyonlar sodyum iyonunun hücresel absorbsiyonunu
arttırırken, klorür iyonlarının sekresyonunu bloke etmektedir.
Sodyum absorbsiyonu sırasında suyun submukozaya
çekilmesiyle solunum yolu salgıları dehidrate hale gelir.
Salgıların dehidrate olması ve mukosiliyer
mekanizmaların işlev görememesi hastalığın gelecekteki
seyrinin pankreas yetersizliğine dönüşmesine, alt solunum
yollarında tekrarlayan bakteri kaynakl infeksiyonların ortaya
çıkmasına ve erkeklerde kısırlığa yol açan sperm kanalının
tıkanmasına veya ortadan kalkmasına neden olmaktadır

8.  Kistik fibroz transmembran regülatörünü kodlayan gendeki
mutasyonların sonuçları protein seviyesindeki
farklılıklara yol açmaktadır.
 Kistik fibrozlu hastalarda en sık görülen mutasyon olan
ΔF508 alleli, CFTR geninin 10. egzondaki 3-baz çiftlik
delesyon sonucunda 508. pozisyonda bir fenilalaninin
kaybıyla ortaya çıkar.
 Tek bir mutasyonun hastalıklı allellerin % 70’inden sorumlu
olması, başlangıçta geride kalan mutasyonların fazla sayıda
olmadığını düşündürmüş, ancak Kistik Fibroz Genetik
Analiz Konsorsiyumunun 2000 yılı verilerine göre dünyada
1000’e yakın mutasyonun ve bunun yanı sıra birçok
polimorfizmin olduğu bildirilmiştir

9.  Welsh ve Smith bu mutasyonları dört sınıfta toplamışlardır.
Bu sınıflandırmanın temelde yeterli olduğu kabul edilmesine
rağmen, belirli CFTR mutasyonlarına bağlı olarak farklı
kistik fibroz fenotiplerinin ve CFTR’nin başka iyon
kanalları üzerindeki düzenleyici etkisinin anlaşılması
sınıf sayısını günümüzde altıya çıkarmıştır

10.  Sınıf I mutasyonları, RNA’nın işlevini bozarak hatalı
proteinlerin üretilmesine neden olmaktadır. Sınıf I
mutasyonları nonsense (anlamsız gen değişikliği;
ör., Türkiye’de üçüncü sıklık sırasında görülen G542X
mutasyonu), frameshift (çerçeve kayması; ör., ülkemizde
sırasıyla ikinci ve dördüncü sıklık sırasında görülen
1677delTA ve 2183AA→G) ve splicesite (dilimlenmiş;
ör., 621+1G→T) mutasyonlarını içermektedir.

11.  Sınıf II mutasyonları, hücre içindeki işleyişe bağlı hatalardan
sorumludurlar. Kistik fibrozlu hastalarda en sık görülen
mutasyon olan ΔF508 bu sınıfın içinde yer alır. Bu tip
mutasyonlar sonucunda uygun bir şekilde olgunlaşmamış
mutant protein, hücre yüzeyindeki yerine ulaşamadan
sitosollerde bulunan 26S proteozomlarda parçalanır. Bir
şekilde buradan kaçıp plazma membranına ulaşabilenler ise
stabil olmayan konformasyonel yapılarından dolayı yabani
tipine oranla 5 - 20 kat daha hızlı bir şekilde parçalanırlar.

12.  Sınıf III mutasyonları, CFTR’nin ATP ve/veya fosforilasyona
bağımlı olan düzenlenmesinde hataların ortaya çıkmasına
neden olur. Buna örnek olarak bir missense (yanlış anlama)
mutasyonu olan G551D verilebilir.
 Sınıf IV mutasyonları, klorür kanalından iyonların hatalı
yol açar. Bu mutasyonlar genellikle kanalın şeklini veren
MKB’lerde yer alan amino-asitleri etkilemektedir. Bu
sınıfta yer alan R117H ve R334W gibi mutasyonlar genellikle
hafif seyirli klinik tablolara neden olurlar.

13.  Kistik fibroz transmembran regülatörü geninde yer alan
mutasyonlar sadece kistik fibroza neden olmaz; aynı
zamanda sperm kanalının iki taraflı konjenital
noksanlığı, obstrüktif azospermi, yaygın
bronşektazi, allerjik bronkopulmoner
aspergilloz, hipertripsinemi ve kronik pankreatit gibi kistik
fibrozun kısmi fenotipik özelliklerini gösteren hastalıklara da
yol açabilmektedir. Bu mutasyonlar genellikle sınıf V’in
içinde yer almaktadır.
 Sınıf VI mutasyonları CFTR’nin düzenleyici özelliklerini
etkileyen nükleotit değişikliklerini içine alır.

14.  Kistik fibroz, egzokrin salgı bezlerindeki fonksiyon
bozukluğu ile karakterize bir hastalıktır. Bu hastalığın
önemli karakteristik özellikleri;
 solunum yolunun kronik tıkanıklığı ve infeksiyonu,
 egzokrin pankreas yetersizliği
 terde yükselen elektrolit seviyeleridir.
 Solunum yolundaki nemli epitel hücrelerinde kontrolden
çıkan tuz ve su akışının etkisiyle oluşan viskoz mukoit salgı
özellikle bronşiyolleri tıkayarak kronik akciğer
hastalıklarının gelişmesine neden olmaktadır. KF’li
hastalarda havayollarında en sık rastlanan
mikroorganizmalar; %60.9 Psödomonas aeriginosa, %40.7
Stafilokokkus aureus, %15.4 Hemofilus İnfluenza ve %5.1 ile
Stenotrophomonas (Pseudomonas) maltophilia’dır.

15.  Kistik fibroz olgularının çoğunda sindirim sistemi
belirtilerine de rastlanmaktadır. Hastalığın erken
dönemlerinde pankreasta meydana gelen fonksiyon
bozukluğu sonucunda; tripsin, amilaz ve lipaz gibi enzimler
salgılanamadığı için, besinlerin sindirimi tam olarak
gerçekleşememektedir.
 Neonatal dönemde olguların % 10’unda “mekonium ileus”
yani bağırsağın yoğunlaşmış mekonyum ile tıkandığı
görülmektedir.
 Hastaların % 2- 5’inde hipertansiyon, splenomegali ile
beraber seyreden, ağır, yaygın bir biliyer siroz oluşmaktadır.

16.  Erkeklerin % 95’inden fazlasında azospermi, sperm
kanallarının atrofiye olması, fibroza uğraması veya tamamen
kaybolması görülmektedir.
 Kistik fibrozlu hastalarda görülen bir diğer önemli bulgu ise
terdeki Cl¯, Na+, K+ konsantrasyonlarının çok artmasıdır. Bu
hastaların terlerinde saptanan klorür konsantrasyonu 60
mEq/l’den fazladır.
 Ter Testi: Laboratuvar testleri, olası bir kistik fibrozis
tanısını dışlayamaz. Ekrin ter bezi fonksiyonundaki Na ve Cl
iyon emilim anormalliği, kistik fibrozis için yanlış negatif ve
yanlış pozitif sonuçlarına rağmen, halen tanımlayıcı bir test
(ter testi) olarak kabul edilmektedir . Kistik fibrozis
hastalarının terinde Cl konsantrasyonu 70-80 mEq/L ve Na
konsantrasyonu ise 45-65 mEq/L’yi geçer (normal değerler Cl
için 40 mEq/L ve Na için 50 mEq/L’dir)

17.  Yapılan çalışmada; Ter testi yapılan vakaların 343
(%69.8)’ünde sık pnömoni atağı, 260 (%52.9)’unde sık ishal
hikayesi var iken tekrarlayan sinüzit hikayesi sadece 10 (%2)
vakada vardı. Ayrıca kronik karaciğer hastalığı 16 (%3.2)
vakada, abdominal distansiyon 163 (%33.1) vakada, yağlı
dışkılama 125 (%25.4) vakada, mekonyum ileusu 21 (%4.2)
vakada mevcuttu.
 Yapılan çalışmada; Tüm vakaların sadece 205 (%41.5)’unda
anne-baba arasında akrabalığı var iken ailede benzer hastalık
öyküsü 44 (%31) vakada ve benzer hastalık nedeni ile olan
kardeş ölüm hikayesi ise 107 (%21.8) vakada mevcuttu

18.  Yapılan çalışmada; Ter testi pozitif vakalar
değerlendirildiğinde vakaların 20 (%57) de tekrarlayan
akciğer enfeksiyonu, 23 (%65) vakada malnutrisyon ve/veya
ishal, 4 (%11.4) vakada kronik karaciğer hastalığı, abdominal
distansiyon 16 (%45.7) vakada, yağlı dışkılama 10 (%39)
vakada mevcuttu.

19.  KF sıklığı ;Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu olan
çocuklarda %5.3, malnutrisyonu olanlarda %8.8,
malnutrisyonu ve/veya tekrarlayan akciğer enfeksiyonu
olan çocuklarda ise %7.1 (%95 Confidence interval 3.9 9.2) olarak bulundu.

20.  KF’li hastalarda akciğer, pankreas, barsaklar ve hepatobiliyer
sistem gibi değişik organ sistemlerini ilgilendiren
semptomlar mevcuttur .
 Bu organ tutulumlarındaki ortak özellik, su ve elektrolit
transportundaki değişiklikler sonucu sekresyonların dehidrate
olmasıdır .
 Kistik fibrozisli hastaların çoğuna bebeklik ya da çocukluk
çağında tanı konulabilir, ancak bazılarının tanısı erişkin
döneme kadar gözden kaçabilir.
 Kistik fibrozisli erkeklerin %98’inden fazlası infertildir ve
hastalıklı kadınlarda da fertilite azalır. Ciddi oligo ve
azospermili infertil erkeklerde saptanan genetik
anormallikler içerisinde CFTR gen mutasyonlarının da
olduğu bildirilmiştir

21.  Laboratuvar testleri, olası bir kistik fibrozis tanısını
dışlayamaz .
 Ter testi ;kistik fibrozis için yanlış negatif ve yanlış pozitif
sonuçlarına rağmen, halen tanımlayıcı bir test olarak kabul
edilmektedir .
 Kistik fibrozis hastalarının terinde Cl konsantrasyonu 70-80
mEq/L ve Na konsantrasyonu ise 45-65 mEq/L’yi geçer
(normal değerler Cl için 40 mEq/L ve Na için 50 mEq/L’dir) .
 Terde elektrolit değerleri sürrenal yetersizlik, glikojen depo
hastalıkları, nefrojen diabetes insipitus, glikojen 6 fosfat
dehidrogenez eksikliği gibi durumlarda da yüksek bulunabilir.
Klinik bulguları ile kistik fibrozisten ayırıcı tanıları yapılabilir

22.  Önde gelen klinik belirtiler kronik obstrüktif akciğer
hastalığına ait bulgular (hemen bütün vakalarda değişik
derecelerde bulunur) ve pankreatik yetersizliktir
(hastaların %80-90’ında mevcuttur) .
 Ölümün en yaygın sebebi, tekrarlayan pulmoner
infeksiyonlardır
 Hastaların balgamından izole edilen ve kistik fibrozis için
klinik önem taşıyan mikroorganizmaların bulunması
(Pseudomonas aeruginosa’nın mukoid formu gibi) ya da
obstrüktif pulmoner hastalık varlığı ile birlikte infertil
erkek, erişkin dönemde öncelikle tanısı konulmamış kistik
fibrozisi düşündürmelidir

23.  KF’li hastalarda havayolu sekresyonlarındaki
değişiklikler çeşitli mikroorganizmaların bu hastalardaki
infeksiyonunu kolaylaştırır. Ayrıca bu hastalarda gelişen
inflamatuar yanıt infeksiyonla birlikte havayolu
sekresyonundaki değişiklikleri daha da olumsuz etkiler.
Sonuç olarak KF’li hastalarda infeksiyon, koyu sekresyon ve
inflamasyon; ilerleyici havayolu harabiyetine, bronşektazi ve
solunum yetersizliğiyle hastaların kaybedilmesine neden olur
 Solunum sistemi tedavisinde ana prensipler; infeksiyonların
uygun antimikrobiyal ajanlarla tedavisini, havayolu
klirensinin artırılmasını, havayolu obstrüksiyonunu
geciktirmek amacıyla konağın inflamatuar yanıtının antiinflamatuar ilaçlarla tedavisini içermektedir

24.  KF’li hastalarda havayollarında en sık rastlanan





mikroorganizmalar;
%60.9 Psödomonas aeriginosa,
%40.7 Stafilokokkus aureus,
%15.4 Hemofilus İnfluenza ve
%5.1 ile Stenotrophomonas (Pseudomonas) maltophilia’dır.
Geniş spektrumlu antipseudomonal antibiyotiklerin
kullanılmaya başlanması KF’li hastalarda yaşam süresinin
artmasında en önemli faktörlerden biri olmuştur

25.  KF’li hastaların %85’inde ekzokrin pankreas fonksiyonları
yetersizdir ve bu durumun mortalite ve morbiditeyi olumsuz
yönde etkilediği bilinmektedir ; malnutrisyon görülmekte ve
normal sindirimi sağlamak için pankreatik enzim replasmanı
kullanılmaktadır.
 Enzim ihtiyacı hastadan hastaya değişmekle birlikte
başlangıç dozu olarak 500-1000 lipaz-ünite/ kg/öğün
önerilmektedir. Bu doz beslenme alışkanlıkları ve gaita
sayısına göre değiştirilebilir .

26.  Yapılan çalışmada;çalışmaya dahil edilen hastalarımızın





başvuru anında 343 (%69.8)’ünde sık pnömoni atağı, 260
(%52.9)’unde sık ishal hikayesi var iken tekrarlayan sinüzit
hikayesi sadece 10 (%2) vakada;
kronik karaciğer hastalığı 16 (%3.2) vakada,
abdominal distansiyon 163 (%33.1) vakada,
yağlı dışkılama 125 (%25.4) vakada,
mekonyum ileusu 21 (%4.2) vakada mevcuttu.
Çalışmadaki vakaların %81.2 de gastrointestinal semptomlar
mevcuttu ve bu vakaların hepsine enzim replasman tedavisi
başlandı.

27.  Karaciğer hastalığı, hastaların %1-2’sinde mortaliteden
sorumludur
 Karaciğer hastalığı saptanan hastalarda (hepatomegaliyüksek ALT AST seviyeleri)hidrofilik toksik ursodeoksikolik
asit tedavisi kullanılmasının karaciğer enzimlerini ve
nutrisyonel durumu olumlu olarak etkilediğini gösteren
çalışmalar mevcuttur .

28.  Yapılan çalışmada; malnutrisyonu ve/veya tekrarlayan
akciğer enfeksiyonu nedeniyle hastaneye başvuran
çocuklarda KF sıklığı %7.1 olarak bulundu.
 Ülkemizde KF’nin sıklığı bilinmemektedir .
 Türkiye’deki KF’li hastalarda yapılan genetik çalışmalar çok
sayıda farklı sayıda mutasyon bulunduğunu ve genetik açıdan
çok heterojen bir topluluk olduğunu düşündürmektedir. Bu
nedenle hastalığın semptomlarının ve klinik gidişinin
oldukça geniş bir spektrum gösterebileceği unutulmamalıdır.
 Hastaneye başvuran malnutrisyon ve/veya tekrarlayan
akciğer enfeksiyonu olan olgularda Kistik Fibrozis
tanısının mutlaka akılda tutulması ve bu açıdan
tetkiklerin yapılması gerekliliği hekimlik kalitesi için
önemlidir.

29.  Selçuk Ünv. Tıp Derg 2010;26(4):138-141
 İnfeksiyon Dergisi (Turkish Journal of Infection)
2006; 20 (1): 73-78

30. TEŞEKKÜRLER
yayhyayfe