イメージングバイオマーカによる国際的産学連携イメージング ARO 支援システム
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株式会社リジット 代表取締役 山本 修司 さま
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イメージングバイオマーカによる国際的産学連携イメージング ARO 支援システム
- 1. イメージングバイオマーカによる 国際的産学連携イメージング ARO支援システム 株式会社リジッド代表取締役 山本修司
- 2. 背景 基礎臨床研究成果 臨床応用による患者 への還元 大学/研究機関などのアカデミア 民間製薬会社・医療機器メーカなど 死の谷 基礎研究が応用研究に、また、研究開発の結果が 事業化に活かせない状況あるいはその難関・障壁を 指す用語 「死の谷（Death Valley）」が存在
- 3. 薬剤承認のプロセス •非臨床試験（動物実験・細胞培養・コンピュータシミュレーション による医薬品候補化合物の評価など。有効性/安全性を評価/ 証明するための科学的データを提供する）約6.5年 •第１相臨床試験（安全性・薬物動態）50－100症例、約1.5年 •第２相臨床試験（安全性および有効性・用法・用量） 100－200症例、約2年 •第３相臨床試験（多数の患者、比較試験）500-5000症例、約 3.5年PMDA承認:約1.5年 •第４相臨床試験（製造販売後臨床試験） ここが死の谷、橋渡し研究
- 4. 有効性と安全性 薬剤は、有効であったか？論拠となる指標が必要 サロゲートエンドポイント:腫瘍縮小－＞RECIST1.1CTによるイメージング解析 中間エンドポイント（主要エンドポイントに至る途中過程の指標）：効果持続期間 主要エンドポイント：生存期間 薬剤は、安全であったか？論拠となる指標が必要 副作用の種類（項目） 副作用の重症度 副作用が出現した時期や期間 回復、予防の処置
- 5. 臨床試験におけるエンドポイント 「臨床試験の目的に関連する仮説を検 証する上で臨床的に意味があり，客観 的に評価できる観察・検査項目，または それらの合成指標」
- 6. エンドポイントについて （治療行為の有効性を示すための評価項目のこと） 主要評価項目とセカンダリ評価項目などに分けられ る 例： Primary end point: Progression free survival (PFS：最初のPDか死亡) Secondary endpoint: Overall survival (OS:死因を問わないすべての死亡) Response rate (RR：奏効率) Disease control rate (DCR：疾患制御率)
- 8. 内容 イメージングバイオマーカによる 抗がん剤の治療効果判定を例に、 臨床試験および治験における医用画像診断のコンピュー タによる支援とネットワークシステム、その役割の重要 性について解説を行う
- 9. 医用画像の応用解析/表示例 ・3Dによるバーチャル内視鏡 ・マンモPET ・CADによる診断効率化支援 ・fMRIによる脳神経イメージング ・形態画像と機能画像の同時イメー ジング ・がんや血管プラークの性状診断、 病状定量化、病態の進行予測 ・侵襲・被ばく・造影剤が不要な3D 血管抽出 ・高感度・特異的な分子イメージン グ ・遺伝子情報・生理活性情報・代謝 などの多次元・リアルタイム可視化 ・精密な治療計画・治療シミュレー ション ・カプセル内視鏡による診断・治療 ・病巣探索・質的診断と同時のオン サイト病変部精密治療 ・治療のプロセスおよび効果の定量 可視化 ・小型、自動化放射線治療誌システ ム ・外科的治療・放射線治療・薬剤治 療・光技術などの利点を統合した超 低侵襲性治療 これらの技術は、
- 10. 大腸がんスクリーニングと大腸がん治療 効果判定を例をした ３つのフローについて画像解析 １．大腸がんスクリーニングにおける3次元画像/処理解析 ２．大腸がんの病変部におけるイメージングバイオマーカ ３．大腸がんの治療効果判定におけるRECISTバイオマーカ
- 13. パスと長さを抽出
- 16. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 Value 直腸 側 盲腸 側 大腸パスに沿った、腸管断面の 短径マップ 体積、パスに沿った長径/短径/実効直径 など 短径 (mm) 内視鏡チューブが入る？
- 17. 正 面 背 面 造影剤タグ のみ タギングの確認と一様性の解析
- 18. -200,000.00 0.00 200,000.00 400,000.00 600,000.00 800,000.00 1,000,000.00 1,200,000.00 0 5 10 15 Variance 造影剤タグ濃度マップ 造影剤タグ濃度のバ ラつきが高い！ 造影剤濃度が高すぎる！ この造影タグの部分の 表示の際は、気を付け てWW広げる？ 造影剤タグ濃度バラつき
- 19. タグの凹凸の解析 正面 背面 3次元サーフェスの 曲率を計算し、カラーマップする。 ポイントで“赤” だと要注意 GaussianCurvature アルゴリズム
- 21. CTCにおける計測：腫瘍のサイズの計測について Polyp size measurement at CT colonography: what do we know and what do we need to know? Summers RM. Radiology. 2010 Jun;255(3):707-20. doi: 10.1148/radiol.10090877. Review. Radiology. 2006 Dec;241(3):802-11. Polyps: linear and volumetric measurement at CT colonography. Yeshwant SC, Summers RM, Yao J, Brickman DS, Choi JR, Pickhardt PJ. PolypDiameter 文献について PD ＝[12 (VA orVM)/pi] 自動体積計算or マニュアル体積計算 VAとVMを計測 1/3 VM ＝NPV ・VV,
- 22. 1次元から2次元の計算 effective 直径 =sqrt(4*Area/pi) 嚢胞や壊死巣をサブト ラクション CTCにおける計測：腫瘍のサイズの計測法
- 23. Sum of products of diameters (SPD)を計算 一般的な腫瘍の計測手法 L1 S1 L2 S2 L1×S1＋L2×S2＋… =SPD WHOに基づく計測でれば、長径×直行短 径の和 RECIST1.1に基づく計測でれば、長径和 アキシャル断面で計測 が基本 大腸がんで、化学療法であれば？ CompleteResponse: 完全消失か？-> PETへ PartialResponse:30パーセント以下に 縮小か？ Stable Disese:安定か？ PogressibleDisease: 20パーセント以上 増悪か？
- 24. 予後の解析
- 25. イメージングバイオマーカーとは？ Imaging biomarker 「Biomarker」の定義 Characteristicsthat are objectively measured as indicators of normal biological processes, pathological changes, or pharmacologicresponses to a therapeutic intervention Atkinson AJ, et al: Biomarkers and surrogate endpoints: preferreddefinitions and conceptual framework. Clinical pharmacology and therapeutics 69(3):89–95, 2001. このうち、生物医学的画像から獲得する「Biomarker」 c.f.) ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ、超音波、Ｘ線等
- 26. イメージングバイオマーカーの有用性 治療効果の判定 代謝能の測定 血管状態や 血流量の評価 腫瘍環境の測定 効果的な予後予測 生理状態を 反映した治療 疾病の早期診断 新薬開発の加速 定量的な評価 治療や診断の 標準化 医療の質の向上・患者のベネフィット
- 27. リジット社開発の肺がんの定量解析ソフトウェア Calcification (石灰化指標定量評価） ・RECIST対応自動測定 ・肺がん濃淡解析(2Dおよび3Dヒストグラム解析） ・フラクタル解析 ・腫瘍辺縁の不整形度解析（Signature解析） ・GGO-massインデックスの計算 イメージングバイオマーカ
- 28. http://www.imagilys.com/brainmagix-spm-viewer/ 脳機能イメージングの動画は、下記へ DTITensor map 画像 PerfusionStudy Scene fMRIStudy Scene 3 imaging registration view BrainMagix
- 29. Online-Remote Webinar of Neuro Imaging Biomarker Customized integration with your electronic CRF platform • Compliance with ISO 13485, CE, and 21 CFR Part 11 BrainMagix(Imagilys,Inc)
- 30. LISIT’s International Partners ・Mint Medical GmbH, Dossenheim/ Heidelberg, Germany ・Image Information Systems,Rostock, Germany ・Object Research Systems, Montreal, Quebec ・imagilyts, Brussels, Belgium ・Clariso, San Francisco, USA ・tWANBiotech Company, Taichung, Taiwan
- 31. がんの効果判定にイメージングバイオマーカを利用する 検出可能な生物学的特徴として、画像特徴をイメージングバイオマーカと 称する ”Some of the imaging biomarkers used in lung nodule assessment include size, spiculation, calcification, cavitation, location within the lung, rate of growth, and rate of metabolism. ” イメージングバイオマーカの計測精度維持（ばらつきを低減）、再現性と一 貫性を担保/管理し、正確かつ信頼性のあるデータの提供と管理を行う。
- 32. 現状の問題点 •経験ベースのプロトコルの整合性問題、解析方法により評価にバラツキ •情報インフラ、ネットワークシステム不足 •プロトコルの作成、画像データの取得、統計解析、管理といった一連作 業の専門的なスキルを有する人材や組織の不足 多施設かつ継時的な測定を必要とする臨床試験で採用しづら い（臨床試験サイトと直結した独立したイメージングコアラ ボの必要性） 臨床現場においてイメージングバイオマーカーが十分に活か されておらず、診療科間でのコミュニケーションミスによる ARO(Academic Research Organization)の認知度が低い
- 33. イメージングCRO事業とは 欧米 日本 •80%以上の臨床試験でイメージ ングバイオマーカーを採用 •50社以上のイメージングCRO（ 米国） •10～20%程度にとどまっている（ 2009年） •イメージングCROは6社程度 問題点 •臨床試験の遅延によるドラッグラ グ •イメージングによって得られる組 織学的・機能的な所見が得られ ないことによる医療の質の低下
- 34. イメージングCRO事業 CRO市場：約1400億円 年６～７％の成長 臨床試験のCROへの アウトソーシング率： 欧米：40~50% 日本：20% CRO市場は今後も成長が予測される
- 36. 臨床試験におけるイメージング評価のフロー １．独立レビューチャータフォーマット作成 •画像データ収集方法 •画像処理 •対象者/施設のマスキング •画像保管 •データクエリのハンドリング •デジタル画像のハンドリング •サイトのための画像収集マニュアル •読影者の選択規準 •独立読影作業前の読影者トレーニング計画 •独立読影作業前の“Mock”読影シミュレーション •読影者の間およびベースラインから最後の読影まで の一貫性の維持するためのモニタリング規準 •読影者の間の不整合を解消するための判断基準
- 37. DICOMビューワと治療効果判定支援ソ フトウェアの違い(似て非なるツール） DICOM ビューワ 治療効果判定支援 専用ソフトウェア •DICOM Audit Trail •DICOM Database Conformance •DICOM View Core •Real Time Volume Rendering •Plugin into DICOM Viewer •CSV-GCP applied to Clinical Trials •Clinical Trials Database Conformance •Time series lesion Manage Core •DICOM Measure based Axial DICOM •Plugin of Additional Variable Criteria
- 38. 標的病変か 非標的病変か 仕分けを行う 治療効果判定支援専用ソフトウェア CSV,GCP基準に基づく、治験、臨 床試験専用の監査証跡
- 39. RECIST1.1の計測 結果をCheson2007 にコピー可能 Reviewer 1計測Reviewer 2計測 Reviewerを独 立判定モードで 変更 HIPPA&CSV プライバシーポ リシーの設定
- 40. Mint Lesionで確認（薬効評価ツール） あれ？転移性腫瘤ではなく、 炎症性結節？
- 41. 治療効果判定支援専用ソフトウェア Lesionmeasurement curveを表示 し CR,PR,SD,PDの自動判断を行う。
- 42. SD 20% 30% PD PR CR Jain RK,“Change in tumor size by RECIST correlates linearly with overall survival in phase I oncology studies.”J ClinOncol.2012 Jul 20;30(21):2684-90. fig.4 を改編 RECISTによるウォータフォールプロット例.
- 43. 画像治験効果判定一覧 ・RECIST1.0 and RECIST1.1 (固形癌の効果判定基準) ・WHO ・Choi Criteria (消化管間質腫瘍（GIST）の効果判定) ・irRC, irRECIST1.1 (免疫療法活性の効果判定ガイドライン) ・Bruce D. Cheson2007 (悪性リンパ腫のための改訂効果判定) ・PERCIST (Evolving Considerations for PET Response Criteria in Solid Tumors) ・enhanced Volume RECIST (自動体積測定/自動腫瘍最大面積スライス選択機 能：RECIST1.1） ・mRECISTHCC(肝細胞癌の治療効果判定のためのmodifiedRECIST) ・EASL Liver criteria
- 44. RECIST 1.1の測定フロー Baseline（治療前） 病変を定義 標的病変 非標的病変 Follow-up（治療中） 標的病変の再評価 非標的病変の再評価 新病変の評価 タイムポイントごとに総合効果カテゴリをアサイン 10mm以上の測定可能病変 を最大5つ。1臓器2つまで。 リンパ節は、15mm以上 標的病変からもれた病変、軟部組織 を含む骨メタ、胸水、腹水、炎症性 乳がん、のう胞性、壊死性病変、放 射線治療部位などなど
- 45. 2 + 1 読影者モデル
- 46. 放射線科医 Ａ 放射線科医Ｂ 追認・計測 症例 追認・計測 症例 腫瘍内科医 Ｃ 確認 不一致 中央判定会 FIX 合議 判定フローについて（判定委員２名が独立して判定例） レポート check レポート check 不一致 合議 一致 リージョンマネージャ （医師/解析技術者）
- 48. offline materials DICOM cleanning/ filter and Temporal Archive Tokyo judging doctors of review committee (central and independent) FDA approvied Application: (mint Lesion, 21 CRF part 11, GCP support etc.) Remote Measurement Citrix Techologies International (global clinica trials) Japan, Korea Taiwan, Singapore US, EU VNAGateway Standardize image/data processing CT/MRI/PETetc Imaging Procedure partner imaing CRO US, EU partner imaingCRO Asia Local DICOM PACS for imaging CRO Cloud Services, Data Center Services Phamaceutical Companies 21 CRF part 11
- 49. DICOMクラウドのトレンド MedXT:HTML5, Zero footprint, HIPPA(Healthcare CE), FDA approved 1.Webにドラッグアンドドロップの高速DICOMアップロード セキュアプロキシ、DICOMTLSによるVPNレス高速DICOM通信 2.患者が主体ユーザのDICOMクラウド（HL7,HIPPA対応、電子カルテリンク) 3. 汎用クラウドストレージとデータリンク（BOXと連携）
- 50. • • • • • IDCフロンティア厚生労働省の「医療情報シ ステムの安全管理に関するガイドライン第 4.1版」準拠 製薬企業 CRO リジット社
- 51. グラフィックス仮想化による 遠隔医療ネットワーク Dell PowerEdge R720によるVMware vDGA(GPUパスス ルー環境)、リアルタイム3次元画像解析/処理環境
- 53. デルGPUソリューションラボ <検証可能な環境> Dell PowerEdge R720 + NVIDIA Tesla K10/K20/K40 Dell PowerEdge R720 + AMD FirePro S9000 Dell PowerEdge C8000 + NVIDIA Tesla K20 Dell PowerEdge R720 + NVIDIA Grid K1/K2 + VMware vDGA Dell PowerEdge R720 + NVIDIA Grid K1/K2 + Citrix vGPU Dell PowerEdge C8000 + NVIDIA Grid K2 + Citrix vGPU Dell PowerEdge VRTX+ AMD FirePro W7000 + VMware vDGA、など 弊社東日本支社（東京/ 田町）内に常設の検証 環境を配備。お客様に グラフィクスソフトウ ェアをお持ち込み頂き 検証可能。また弊社に てハイパーバイザのセ ットアップまで含めた 検証機のお貸出しも適 宜対応しております。
- 55. •QOLとは、何か（定義）？QOLの定量は可能か？ “価値”をベースとしたこれからの医療の課題（主観的複雑性への課題） QALYs QALY値 生存年 QOL QALY値 ECOG performance Status Scale?, KarnofskyPerformance Scale? 国によって採用スコアが異なる。 いずれにせよ、官能試験となる 100％正常、臨床症状なし 90％軽い臨床症状あるが、正常の活動可能 80％かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能 70％自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働するこ とは不可能 60％自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要 50％病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要 40％動けず、適切な医療および看護が必要 30％全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない 20％非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要 早く死亡したが、QALYｓはBより高い A B 医薬経済学による医療技術評価 EBMからVBMへ
- 56. 医療技術の専門知識と技術を活かし、論拠に基 づく検査・治療効果データを提示し、患者のQOL 、経済的/倫理的背景などを加味した総合的な医 療行為の定量価値を高める。 これによって国際医療に協調/貢献する。 今後の目標
- 57. ご清聴ありがとうございました。