Anemia defisiensi folat dan B12 umumnya menyebabkan anemia megaloblastik akibat gangguan sintesis DNA. Defisiensi folat dan B12 mengakibatkan penurunan produksi methylene-THF yang berperan sebagai koenzim dalam sintesis timidilat dan DNA. Hal ini menyebabkan perlambatan fase S pada siklus sel dan gangguan pembelahan sel. Secara morfologi ditandai dengan adanya sel megaloblastik. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan peningk

1. ANEMIA DEFISIENSI FOLAT DAN B12
Pembimbing: Dr. dr. Ninik Sukartini, DMM, SpPK(K)

2. PENDAHULUAN
• Anemia makrositik  MCV > 100 fL, MCH ↑, MCHC normal.
• Makrositosis ditemukan pada 2.5 – 4% orang dewasa.
• 60% kasus makrositosis tidak disertai dengan anemia.
• Diklasifikasikan berdasarkan karakteristik morfologi precursor eritroid di sumsum tulang
.
• Anemia megaloblastik
• Defek pada sintesis DNA  gangguan fase S pada siklus sel
• Ketidakseimbangan pertumbuhan sel dan gangguan pembelahan sel
• Nuclear-cytoplasmic asynchrony  nucleus tampak belum matang pola kro-
matin halus, sitoplasma meningkat dan relatif lebih matang.
• Makrositosis oval
• Anemia nonmegaloblastik (normoblastik)
• Makrositosis bulat
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
Harus tetap di
evaluasi.
Mengindikasikan
awal dari defisiensi
folat / B12
Secara morfologi 
SEL MEGALOBLASTIK
Sering dikaitkan
dengan peningkatan lipid
membran

3. McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.

4. McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.

5. ANEMIA MEGALOBLASTIK

6. ANEMIA MEGALOBLASTIK
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
Diklasifikasikan sebagai defek maturasi nukleus
Eritropoiesis inefektif dalam jumlah besar akibat gangguan sintesis DNA
Disebut megaloblastik  menggambarkan prekursor eritroid (megaloblast)
raksasa yang muncul abnormal di sumsum tulang
95% ec defisiensi vit B12 (kobalamin) dan folat  koenzim untuk sintesis asam
nukleat

7. ANEMIA MEGALOBLASTIK
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
Temuan Klinis
• Onset biasanya tidak diketahui.
• Gejala: letargi, lemah, kuning /
pucat, dispepsia, glositis, BB dan
nafsu makan ↓.
• Gangguan neurologis terjadi hanya
pada def kobalamin.
• Keluhan awal umumnya masalah
neurologis (nyeri, baal, kelemahan
ekstremitas, gangguan daya ingat,
iritabel, depresi).
Laboratorium
• Hematologi rutin & GDT
• Anemia makrositik (biasanya
makrositik normokrom).
• MCV >100 fL, MCH ↑, MCHC
normal.
• Hb dan RBC normal / sangat
rendah (RBC < 1x10^12/L).
• Leukosit ↓  neutropenia
absolut.
• Trombosit ↓, > 100.000
• Retikulosit relatif normal (kec
anemia berat)
• Triad: Oval makrosit
(makroovalosit), Howell-jolly
bodies, dan hipersegmentasi
neutrofil
Sumsum Tulang
• Sangat jarang digunakan untuk
tujuan diagnosis
• Hiperseluler  prekursor eritroid
megaloblastik, rasio M:E ↓
• Leukosit dan trombosit juga
mengalami gambaran defek
maturasi inti
• Giant metamielosit & giant bands.

8. Doig K. Erythrocyte production and destruction. In: Keohane EM, Smith LJ Walenga JM. Rodak’s hematology. 5th ed. Missouri: Elsevier Saunders; 2016. p. 98-103.
Pronormoblas
(rubriblas):
Sintesis rantai
globin dimulai
Basophilic normoblast
(prorubrisit):
Sintesis Hb
mulai
terdeteksi
Polychromatophilic
normoblast:
Sebagian besar
Hb dibentuk
(akumulasi Hb)
Normoblas
Metarubrisit
75%-80% dari
Hb sel dibentuk
sebelum
ekstrusi dari
nukleus
Eritrosit polikrom:
20-25% Pembentukan
Hb pada retikulosit
menggunakan sisa /
residu RNA dan
mitokondria
Diggs LW, Sturm D, Bell A. The morphology of human blood cells. 5th edition. USA: Abbott Laboratories; 1985. p5.

9. McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.

10. ASAM FOLAT
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
= vit B9
Struktur & Fungsi
• Bentuk aktif : tetrahidrofolat (THF)
• Disebut juga pteroylmonoglutamate (PteGlu)
• Struktur terdiri dari 3 bagian: Pteridin, p–amino benzoic acid, asam glutamate
• Berperan untuk transfer karbon, rusak oleh pemanasan dan pengalengan
• Pada makanan dalam bentuk poliglutamat, harus diubah menjadi monoglutamat untuk
penyerapan
Sumber
• Telur, susu, ragi, jamur, hati, sayuran hijau
• Kebutuhan harian dewasa: 400 mcg ( + 50 – 80% diserap)
• Hati menyimpan 5 – 10 mg folat  cadangan 3 – 6 bulan

11. ASAM FOLAT – Metabolisme
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
Timidilat sintase

12. ASAM FOLAT – Patofisiologi Defisiensi
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
Defisiensi folat  sintesis N5N10 – methylene THF ↓  sintesis DNA
terlambat, fase S memanjang
Tidak mampu mengkonversi dUMP  dTMP (prekursor TTP),
sehingga dUMP difosforilasi menjadi dUTP
DNA polymerase tidak dapat membedakan dUTP dan dTTP  dUTP
salah dikorporasikan ke dalam DNA sel defisiensi folat
“Proof reading” DNA mengenali kesalahan ini, mencoba memperbaiki
 gagal karena dTTP tidak tersedia  fragmentasi DNA dan kematian
sel karena apoptosis
Apoptosis ↑  katabolisme heme & turnover besi ↑  hemolisis,
jaundice, pansitopenia
embelah
ekursor
mbosit, dan
alus)
def folat

13. ASAM FOLAT – Penyebab Defisiensi
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
Def folat terjadi lebih
cepat dari def vit B12  minggu
– bulanan 
simpanan 5 – 10
mg di tubuh cepat
habis untuk
pembelahan sel

14. ASAM FOLAT – Pemeriksaan Lab
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
Folat serum ↓
• Asupan folat beberapa hari  dipengaruhi diet
Folat eritrosit ↓
• Ketersediaan folat saat pematangan sel darah di sumsum tulang & kadar folat
bersih lebih dari beberapa bulan sebelumnya
• Perhatikan  folat serum / folat eritrosit dapat ↑ / ↓ pada berbagai kondisi.
• Folat serum / folat eritrosit bukan indikator yang baik pada defisiensi kobalamin
• Def kobalamin
• Akumulasi metil–THF (folat serum) & ↓ folat eritrosit
• Terjadi perubahan epitel saluran cerna  gangguan serapan asam folat
 folat serum & folat eritrosit ↓

15. ASAM FOLAT – Pemeriksaan Lab
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.

16. VITAMIN B12 (COBALAMIN)
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
Struktur
• Corrinoid  keluarga senyawa dengan cincin corrin.
• Terdiri atas 3 bagian:
• Cincin corrin planar yang terdiri dari 4 gugus pirol
tereduksi dengan atom cobalt ditengahnya
• Nukleotida, terletak hampir tegak lurus terhadap cincin
• Berbagai ligan (gugus β) terikat pada cobalt
• Adenosylcobalamin (AdoCbl) & Methylcobalamin
(MeCbl)  koenzim dalam reaksi biologis
• Hidroksicobalamin (OHCbl) & Sianocobalamin (CnCbl)
 bentuk metabolik inaktif, dapat diubah menjadi
bentuk metil dan adenosil aktif oleh enzim jaringan.

17. VITAMIN B12 (COBALAMIN)
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
Sumber & Kebutuhan
• Hanya disintesis oleh prokariot
• Tidak dikonsumsi/diakumulasi tanaman / jamur  defisiensi pada vegetarian
• Terutama didapat pada hati, seafood
• Fortifikasi pada susu dan sereal lebih efisien dengan bioavailabilitas mencapai 100%

18. VITAMIN B12 (COBALAMIN)
Hamilton MS, Blackmor S. Chapter 10: investigation of megaloblastic anemia: cobalamin, folate and metabolite status. In: Bain BJ, Bates I, Laffan MA.
Fungsi
•Bentuk dominan untuk fungsi fisiologis : MeCbl (dalam plasma)
•Bentuk di sitosol/ jaringan : AdoCbl
•AdoCbl  kofaktor / koenzim sejumlah sistem enzim
•MeCbl:
•Sebagai koenzim metionin sintase  mengubah homosistein
menjadi metionin
•Intermediet dalam proses transfer metil dari 5-MTHF ke
homosistein
•Defek: hiperhomosisteinemia
•Methylfolate Trap
•Def B12  def folat
•Folat terjebak dalam bentuk 5-MTHF
•Tanpa B12, methyl tidak bisa lepas

19. McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.

20. VITAMIN B12 – Absorbsi, Transport, Metabolisme
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
B12 (makanan) berikatan kuat dengan protein
Ikatan dilepas oleh pepsin + HCl  langsung dimetabolisme
B12 + Haptocorrin  masuk duodenum + enzim pankreas
 degradasi haptocorrin  B12 bebas dilepaskan
B12 bebas + IF  mencapai ileum distal  berikatan ke
reseptor IF (cubilin) di mikrovili sel mucosal ileum
Internalisasi oleh epitel mukosa  disosiasi  cobalamin
lepas ke sirkulasi, IF didegradasi
B12 + Transcobalamin (TC)  masuk hepatosit
PPI
histamine 2 receptor
blockers
H. pylori, Ab-IF
 Tripsin

21. VITAMIN B12 – Penyebab Defisiensi
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.

22. VITAMIN B12 – Patofisiologi Defisiensi
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.
•Def vit B12 & asam folat  gangguan produksi methylene–THF, defek sintesis timidilat  defek
sintesis DNA  anemia megaloblastik & abnormalitas sel epitel
•Semua sel yang membelah termasuk sel hematopoietik sumsum tulang terpengaruh
Gangguan sintesis DNA
•AdoCbl  kofaktor methylmalonyl CoA menjadi suksinil CoA
•Def vit B12  defek propionil CoA menjadi metamalonyl CoA  akumulasi propionil CoA  dipakai
sbg bahan primer utk sintesis as. lemak, menggantikan acetyl CoA  as. Lemak dengan jumlah C yg
ganjil  kerusakan fungsi membran (demielinisasi)  gangguan neurologis (terutama perifer)
Defek generasi asam lemak

23. VITAMIN B12 – Manifestasi Klinis
Gangguan Neurologis
Gastrointestinal
• Glossitis
• ↓ nafsu makan
• Konstipasi
• Flatulens
• Anemia megaloblastik &
makrositosis
• Eritropoiesis inefektif  ↑
bilirubin & LDH
Bisa ireversibel bila terjadi cukup lama
• Sensasi terbakar
• Nyeri ekstremitas
• Kelemahan
• Spastik / paralitik
• Disorientasi
• Demensia
• Neuropati perifer  demielinisasi SSP
Resproduksi
• Infertilitas
Roberts NB, Taylor A, Sodi R. Chapter 37: vitamins and trace elements. In: Rifai N, Horvath AR, Wittwer CT. Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics. 6th ed. Missouri: Elsevier Saun

25. VITAMIN B12 – Pemeriksaan Lab
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.

26. VITAMIN B12 – Pemeriksaan Lab
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.

28. ANEMIA NONMEGALOBLASTIK

29. ANEMIA NONMEGALOBLASTIK
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.

30. ANEMIA NONMEGALOBLASTIK
McKenzie, SB. Clinical laboratory hematology. 3rd ed. Texas: Lynne Williams; 2015. 311-31.

31. Thank You