Лекция-3.-Антибиотики-гетероциклической-структуры.pptx

Тема лекции:
Антибиотики гетероциклической структуры.
Природные и полусинтетические пенициллины.
Методы анализа.

Антибиотики как лекарственные вещества
Антибиотики – это химиотерапевтические вещества,
продуцируемые различными организмами (растениями,
животными, микроорганизмами) в процессе их
жизнедеятельности, а также их синтетические аналоги и
производные, обладающие способностью избирательно подавлять
рост возбудителей заболеваний (микроорганизмов, водорослей,
простейших, гельминтов) и задерживать развитие
злокачественных опухолей.
Явление антагонизма микроорганизмов впервые открыл
Л. Пастер в 80-е годы ХIX века, изучая свойства плесени рода
Penicillium notatum.
Английский ученый А. Флеминг в 1928 году обнаружил в плесени
антибиотические свойства. Чистый антибиотик – пенициллин
выделили из плесени ученые Х. Флори и Дж. Чейн в 1934-1940
годах.

Классификация антибиотиков
Существует несколько принципов классификации
антибиотиков:
-по видам продуцента;
- в зависимости от характера биологического действия;
- по химической структуре.
Наиболее совершенная – химическая классификация,
которая позволяет изучать зависимость между
химической структурой, физико-химическими свойствами
и действием антибиотиков, разрабатывать способы
контроля и качества антибиотиков, исходя из
особенностей структуры.

10
9
8
По химической классификации выделяют следующие группы
антибиотиков:
1. Антибиотики алициклической структуры (группа тетрациклинов,
и их полусинтетических аналогов).
В основе их химической структуры лежит частично частично гидрированное ядро
тетрацена (нафтацена):
7 6 5 4
3
2
6а 5а 4а
10а 11а 12а
11 12 1
O2N CH
OH
CH CH2OH
2. Антибиотики ароматического ряда (группа левомицетина).
Левомицетин (Laevomycetinum)
Хлорамфеникол (Chloramphenicolum)*
NHCOCHCl2

H2N
O
S
3. Антибиотики гетероциклической структуры (пенициллины и их
полусинтетические аналоги; цефалоспорины и др.)
В основе молекулы пенициллинов лежить 6-аминопеницилланова кислота (6-АПК), которая
состоит
из конденсированых тиазолидинового (А) и -лактамного (В) циклов:
CH3
CH3
COOH
A
B
1
2
N4 3
5
6
7
Цефалоспорины также относятся к антибиотикам гетероциклической структуры и
являются
производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) и
7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК).
7-АДЦК
7 6
3
O N
H2N
CH3
COOH
S S
1 2
O 8
N5 4
H2N
COOH
7-АЦК
CH2OCOCH3

4. Антибиотики гликозидного строения :
– стрептомицины;
Стрептомицина сульфат (Streptomycini sulfas) OH
CHO
O
O
OH
OH
O OH
OH
HO
NH C NH 2
O
H2N C NH
NH
NH
2
.3 H2SO4
H3C
CH2OH
H3CNH
OH
NH 2
– аминогликозиды (канамицины, неомицины, гентамицины, мономицины);
OR1
OR
NH2
3
H C O
O
OH OH
CH3 CH3
CH CH
2 3
3
H C O
– макролиды (еритромицины и олеандомицини);HO
эритромицина фосфат (Erithromycini phosphas),
олеандомицин, мидекамицин, джозамицин.
В медицинской практике используют гентамицина сульфат (ГФУ),
канамицина моносульфат (ГФУ), неомицина сульфат, мономицин, амикацина сульфат.
OR2 OR1
CH3 CH3
– анзамицины (рифампицины и их полусинтетические аналоги).

5.Полиеновые антибиотики с гликозидоподобной структурой
(нистатин, амфотерицин, микогептин).
6. Антибиотики полипептидного строения (грамицидины,
полимиксины и др.).
7. В отдельную группу выделяют противоопухолевыеантибиотики:
-производные ауреоловой кислоты;
-антрациклины;
- производные хинолин-5,8-диона;
-актиномицины.

Разнообразие антибиотиков и видов их влияния на
организм человека стало причиною классифицирования и раздела
антибиотиков на группы.
По характеру влияния на бактериальную клетку
антибиотики можна розделить на три группы:
1. Бактериостатические (бактерии живые, но не способны
розмножаться)
2. Бактерицидные (бактерии погибают, но физически продолжают
присутствовать в среде)
3. Бактериолитические (бактерии погибают, и разрушаются
бактеріальні клітинні стенки).

Механизмы действия антибиотиков

Механизмы биологического действия
1. Нарушение синтеза клеточной стенки
2. Нарушение функционирования мембран
3. Угнетение синтеза нуклеиновых кислот
4. Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов
5. Нарушения синтеза белка
6. Ингибирование работы дыхательных ферментов

Способы получения антибиотиков
1. Микробиологический синтез.
На основе плесневых (Penicillium) или лучистых (Streptomyces) грибов.
Этим способом получают антибиотики тетрациклинового ряда, природных
пенициллинов, антибиотиков гликозидного строения, макролидов и др.
Получение антибиотиков микробиологическим синтезом основано на
биосинтезе, осуществляемом в клетке микроорганизма, и включает такие
основные этапы:
-подбор высокопроизводительных штаммов продуцентов;
-подбор питательных сред;
-процесс биосинтеза (ферментации);
-выделение и очистка антибиотика.

Способы получения антибиотиков
2. Химический синтез (левомицитин и его производные).
3. Химико-микробиологический синтез.
Для получения полусинтетических антибиотиков (группа
полусинтетических тетрациклинов, пенициллинов, цефалоспоринов и
др.)

Методы анализа антибиотиков
При анализе антибиотиков используют микробиологические,
химические, физические и физико-химические методы.
Микробиологические методы количественного анализа антибиотиков
основаны на сравнительной оценке их способности угнетать рост тест-
культуры микроорганизмов. Активность устанавливают
диффузионным или турбидиметрическим методом.
Наиболее широко применяют метод диффузии, заключающийся в
сравнении действия определенных концентраций испытуемого и
стандартного образцов антибиотика на тест-микроорганизм.
Расчет биологической активности производят по стандартной кривой,
предварительно построенной на основании результатов определения
пяти концентраций стандартного образца антибиотика.

Методи анализа антибиотиков
Основные требования, которые необходимо
применять к микробиологическим методам
количественного определения антибиотиков
следующие:
1.Точность.
2.Чувствительность.
3.Простота техники эксперимента.
4. Короткое время инкубации.

Биологическая активность антибиотиков выражается в единицах действия (ЕД).
ЕД – это минимальное количество антибиотика, подавляющего развитие
тест-микроорганизма в определенном объеме питательной среды. Количественное
выражение 1 ЕД для различных антибиотиков различно.
Среднее значение активности, найденной биологическим методом,
несколько ниже, чем теоретическая активность. В соответствующей АНД
приводятся значения теоретической активности и нижний допустимый предел
активности испытуемого антибиотика (в ЕД/мг).
В последние годы разработаны ускоренные биологические методы
определения антибиотиков:
-модифицированный метод диффузии в агар,
-уреазный метод (прост, доступен, но менее точен);
-ферментативный и радиоиммунный методы (наиболее точные, но требуют
наличия радиоактивных веществ и особых условий при работе с ними).

Пенициллины
Явление антагонизма микроорганизмов впервые открыл Л. Пастер в
80-е годы ХIX века, изучая свойства плесени рода Penicillium notatum.
Английский ученый А. Флеминг в 1928 году обнаружил в плесени антибиотические
свойства. Чистый антибиотик – пенициллин выделили из плесени
ученые Х. Флори и Дж. Чейн в 1934-1940 годах.
В основе молекулы пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК),
состоящая из конденсированных тиазолидинового (А) и -лактамного (В) циклов:
H2N
O
S
CH3
CH3
COOH
A
B
1
2
N4 3
5
6
7
6-АПК
Получение. Природные пенициллины получают микробиологическим синтезом из
штаммов Penicillium notatum и Penicillium chrysogenum.
17

18
Методы получения пенициллинов
1. Микробиологический синтез.
На основе плесневых (Penicillium) или лучистых (Streptomyces)
грибов. Этим способом получают антибиотики тетрациклинового
ряда, природных пенициллинов, антибиотиков гликозидного
строения, макролидов и др.
Получение антибиотиков микробиологическим синтезом основано
на биосинтезе, осуществляемом в клетке микроорганизма, и
включает такие основные этапы:
-подбор высокопроизводительных штаммов продуцентов;
-подбор питательных сред;
-процесс биосинтеза (ферментации);
-выделение и очистка антибиотика.
Для проявления биологической активности большое значение имеет
целостность
-лактамного цикла, который очень неустойчив в кислой и щелочной средах.
Пенициллин стоит у истоков эры антибиотиков и в связи с его
широким применением в настоящее время 80-90% штаммов стафилококков
устойчивы к нему, вырабатывая фермент пенициллиназу, которая расщепляет
-лактамный цикл.

Природные пенициллины
N
S
CH3
CH3
COOR1
O
R
O
C NH
В медицинской практике применяют следующие лекарственные средства пенициллинов общей формулы:
Природные пенициллины
R R1 Названия
1 2 3
–CH2–C6H5 Na(K)
Бензилпенициллина натриевая (калиевая) соль
(ГФУ)
Benzylpenicillinum natriсum (kaliсum)
Benzylpenicillin sodium* (potassium*)
Натрия (калия) (2S,5R,6R)-3,3-диметил-7-оксо-6-
[(фенилацетил)амино]-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-
карбоксилат
–CH2–O–C6H5 H
Феноксиметилпенициллин
Phenoxymethylpenicillinum
(Penicillium V – пенициллин фау)
–CH2–C6H5
NH2
+
C2H5
COO(CH2)2NH
C2H5
Бензилпенициллина новокаиновая соль
Benzylpenicillinum novocainum
19

20
Полусинтетические пенициллины
N
S
CH3
CH3
COOR1
R C NH
O
Полусинтетические пенициллины – это ацильные производные 6-АПК.
Ацилирующими агентами выступают хлорангидриды соответствующих
карбоновых кислот:
S
CH3
CH3
COOH
H2N
O N
S
CH3
CH3
COOH
R C Cl
O O
R C HN
O
N
_HCl
6-аминопенициллановаякислота полусинтетические пенициллины
В медицинской практике применяют следующие лекарственные средства пенициллинов общей формулы:
O
CH C6H5
NH2
. 3H2O H
Ампициллина натриевая соль (ГФУ)
Ampicillinum natricum
Ampicillin sodium*
Натрия (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-амино-2-
фенилацетил]амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-
тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат

N
S
CH3
CH3
COOR1
O
R
O
C NH
H
C
NH2
OH
* 3 H2O
Н
Амоксициллина тригидрат (ГФУ)
Amoxicillinum trihydricum
Amoxicillin trihydrate*
(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-амино-2-(4-
гидроксифенил)ацетил]амино
]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-
азабицикло[3.2.0]гептан-2-
карбоновая кислота
H3C
N
O
C6H5
. H2O
Na
Оксациллина натриевая соль
Oxacillinum natrium
Натриевой соли 3-фенил-5-метил-
4-изоксазолилпенициллина
моногидрат
CH C6H5
COONa
Na
Карбенициллина динатриевая соль
Carbenicillinum dinatrium
Динатриевая соль 6-[-2-карбокси-
2-фенилацетамид]-
пенициллановой кислоты
HC HN
O
C O
N NH
Na
Азлоциллина натриевая соль
Azlocillinum natrium
Натриевая соль 6-[D-2-(2-оксо-1-
илидазолиден-1-
карбоксамидо)-2-
фенилацетамидо]пенициллан
овой кислоты
C6H5
CH C6H5
COOC6H5
Na
Карфециллина натриевая сол
21
ь
Carphecillinum natrium

Природные и полусинтетические пенициллины
Свойства. Лекарственные средства природных и полусинтетических пенициллинов –
это белые кристаллические вещества, без запаха, горького вкуса. Натриевая и калиевая соли
бензилпенициллина гигроскопичны и легко растворимы в воде. Новокаиновая соль
бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин, ампициллин и амоксициллин мало
растворимы в воде.
Водные или спиртовые растворы пенициллинов вращают плоскость поляризованного
луча вправо.
Идентификация.
1. Сопоставляют ИК-спектры поглощения исследуемых пенициллинов
и стандартных образцов (ГФУ).
2. Методом тонкослойной хроматографии (ГФУ).
3. Реакция с формальдегидом в присутствии кислоты серной концентрированной (ГФУ).
Эта реакция отличительная, так как каждый пенициллин дает при этом
продукт характерной окраски (бензилпенициллины красновато-коричневого
окрашивания амоксициллин – темно-желтого и т.д.).
4. Методом УФ-спектрофотометрии.
22

23
4. Реакции идентификации на катион Na+
а) Na+ + K[Sb(OH)6]  Na[Sb(OH)6] + K+ белыйосадок
b)
а)
b)
c)
+
+ [N(CH3)4]
OCH3
Na+ + C6H5 CH COONa
OCH3
Na+ + C6H5 CH COO-[N(CH3)4]
+
K+ +
CHOH
COOH
с) Соль натрия, смоченная кислотой хлористоводородной, окрашивает бесцветное
пламя в желтый цвет.
5. Реакции идентификации на катион K+
COOH COOK
CHOH CHOH
CHOH
COOH
+ H+
2K+ + Na3[Co(NO2)6]  K2Na[Co(NO2)6] + 2Na+
Соль калия, внесенная в бесцветное пламя, окрашивает его в фиолетовый цвет
(при рассмотрении через синее стекло – в пурпурно-красный).

24
O
O
R 3
H2N
HNO , to
C
O
H2N
O
R
O2N
O2N
KOH
(спиртовой раствор)
HN O
O
R
_ + OK
O N
4. Реакции идентификации на прокаина гидрохлорид (новокаин)
1.
O2N
коричневато-красное окрашивание
NH2
R R
HO
R
N N
NaO
NaOH
NaNo2
HCI
Cl +
-
+
N N
2.
5. Методом УФ-спектрофотометрии.

25
C
S
O
R C HN
CH3
CH3
O
C
O
O
NH O Cu
HN
Cu2+
NaOH
CH3
S CH
3
COONa H+
HN
O C HN
NHOH
2
O
NH OH.HCl R C
HN
O COOH
CH3
S CH
3
N
O
R C
6. Реакция образования гидроксаматов меди (II) (зеленого) или железа (III)
(красного цвета) после гидроксиламинолиза -лактамного цикла:
7. Реакция конденсации с фенолами (кислота хромотроповая, резорцин, -нафтол)
в присутствии кислоты серной концентрированной – образуются окрашенные продукты.
8. Определение органически связанной серы, после превращения ее в сульфид-ион при
сплавлении с гидроксидами.
Серу качественно обнаруживают по реакции образования темно-коричневого осадка сульфида свинца:
Na2S + (CH3COO)2Pb  PbS + 2CH3COONa
A также по появлению красно-фиолетового окрашивания с натрия нитропруссидом:
Na2S + Na2[Fe(CN)5NO]  Na4[Fe(CN)5NOS]

26
9. Определяют температуру плавления N-этилпиперидиновой соли бензилпенициллина
(для природных пенициллинов).
C + NH3 +CO2
H
O
OH + R
tº
10. Реакция на алифатическую аминогруппу (ампициллин, амоксициллин) –
при нагревании с раствором нингидрина наблюдается фиолетовое окрашивание.
O
O
O
O
O . H2O + R CH COOH
NH2
O
O
O + H
O
O
N H + HO
H
H2O
N
O
O O
HO
NH3
O
N
O ONH4
O
аммонийная соль дикетогидринденкетогидринамина
(в енольной форме); сине-фиолетовое окрашивание
S
N COO
CH3
CH3
_
O
H5C6 H2C C HN
O N
H C H
2 5
+

Испытание на чистоту (ГФУ).
Измеряют оптическую плотность растворов природных
пенициллином при длинах волн 264, 280 и 325 нм.
Специфические примеси (производные пенициллоиновой, аминопенициллановой,
перилловой, пенилоиновой кислот и др.)
определяют методом жидкостной хроматографии; остаточные количества
органических растворителей (диметиланилин в амоксициллине) –
методом газовой хроматографии.
Определяют также пирогены, аномальную токсичность и стерильность.
Количественное определение.
1. Методом жидкостной хроматографии (ГФУ).
2.Микробиологическим методом диффузии в агар
(воспроизводимость результатов 5-10 %).
27

28
3. Химическим методом, проводимым в два этапа:
а) определение суммы пенициллинов;
б) определение содержания соответствующего лекарственного вещества.
Сумма пенициллинов для лекарственных средств природных пенициллинов
определяется йодометрическим методом. Сущность метода заключается в том,
что продукты щелочного гидролиза пенициллина способны окисляться йодом
в присутствии ацетатного буфера с рН=4,5 (химизм на примере бензилпенициллина):
C
ONa
2
5 6
S
CH3
CH3
COONa
O HN
NaOH
S
COOH
CH
O
H C H C C HN
3
CH3
O
CH2 C HN
C6H5 O N
бензилпенициллин
натриевая соль пенициллоиновой кислоты
[H+]
HOH
C6H5
O
H
CH2 CO NH CH C
COOH
пенальдиновая кислота
I2
CH3
CH3
HS C
O
C6H5 CH2 C NH CH COOH
H2N CH COOH
пеницилламин
3I2
CH3
CH3
HO3S C
H2N CH COOH
пеницилламиновая кислота
COOH
фенилацетиламиномалоновая кислота

I2 + 2Na2S2O3  2NaI + Na2S4O6
Параллельно проводят контрольный опыт c исследуемым раствором,
который не подвергают щелочному гидролизу (s=1/4).
Формула расчета определения суммы пенициллинов (в процентах):
% 
(VNa 2 S 2 O3 контр. VNa 2 S 2 O3осн.) K T 100C Vм.к.
где:
mVп.
V – разность в объемах 0,01 М раствора натрия тиосульфата, израсходованных в контрольном и
основном опыте, мл;
Т – количество грамм стандартных образцов натриевой соли бензилпенициллина или
феноксиметилпенициллина в пересчете на химически чистое вещество соответствующее
1 мл 0,01 М раствора йода, которые находим по справочной таблице с учетом температуры;
К – коэффициент поправки 0,01 М раствора натрия тиосульфата ;
С – коэффициент пересчета стандартного образца натриевой соли бензилпенициллина
на исследуемый пенициллин, указанный в МКЯ;
m – навеска, г;
Этот метод дает несколько завышенные результаты.
29

Определение содержания бензилпенициллина проводится гравиметрическим методом
по реакции образования N-этилпиперидиновой соли:
S
N COO
CH3
CH3
_
O
H5C6 H2C C HN
O N
H C H
2 5
+
Сумму пенициллинов в полусинтетических лекарственных средствах определяют
алкалиметрическим методом обратного титрования,с контрольным опытом,
индикатор – фенолфталеин; (s=1/2):
CH3
S CH
HN
O
3
COONa
C
HN
ONa
O
R C
S
CH3
CH3
COOH
N
O
R C HN
O
NaCl + H2O
+2NaOH
изб. NaOH + HCl
г /мл
1000
Т 
sC( NaOH) MM
m
Х ,% 
(V (HCI )контр. V (HCI )осн.)КП Т 100
mнав. (100  %влаж. )
mв.ф.  F 100100
% 

31
4. Спектрофотометрическое определение полусинтетических пенициллинов.
Ax
=
Cx
* CCT
ACT
Ax
ACT
=
Cx
CCT
А х -оптическая плотность исследуемого р-ра
А ст. -оптическая плотность стандартного р-ра
Сх – концентрация исследуемого р-ра
С ст.– концентрация стандартного р-ра
Хранение. В сухом месте при комнатной температуре.
Применение. Природные пенициллины действуют на грамположительные
микроорганизмы и применяются для лечения пневмоний, гонореи, сифилиса,
гнойных инфекций, дифтерии, скарлатины.
Их нельзя принимать per os, так как в кислой среде происходит
инактивация (устойчивы в кислой среде феноксиметилпенициллин и
полусинтетические пенициллины).
Природные пенициллины разрушаются под действием пенициллиназы,
полусинтетические аналоги устойчивы по отношению к ней и имеют более
широкий спектр действия.
Побочные действия.
Пенициллины могут вызывать желудочно-кишечные растройства;
очень редко – аллергические реакции.

7-АДЦК
7 6 2
3
1
S
O N
H2N
CH3
COOH
S
O 8
N5 4
H2N
COOH
7-АЦК
CH2OCOCH3
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
Цефалоспорины также относятся к антибиотикам гетероциклической структуры
и являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) и
7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК).

В основе структуры цефалоспоринов лежит конденсированная система,
состоящая из -лактамного и дигидротиазинового цикла.
Плесневые грибы Cephalosporium salmosynnematum и актиномицеты
продуцируют природный антибиотик – цефалоспорин С, который не нашел
применения в медицине из-за своей низкой активности.
Цефалоспорин-С является источником получения полусинтетических
цефалоспоринов на основе 7-АЦК и 7-АДЦК.
На основе 7-АЦК синтезированы цефалотин, цефалоглицин и др.,
а из 7-АДЦК – цефалексин, цефалоридин и др.
В медицинской практике применяют современные полусинтетические
цефалоспорины трех поколений:
1. Цефалотин, цефалоридин (цепорин Ю), цефалексин (цепорекс Ю),
цефалоглицин, цефазолин (цефамезин, кефзол Ю).
2. Цефуроксим, цефокситим, цефапирин.
3. Цефтриаксон, цефтазидим, цефметазол, цефатаксим.
Предполагают, что антибиотическая активность цефалоспоринов
обусловливается наличием -лактамного цикла, индуктивным эффектом
ацильного заместителя и стерическим эффектом молекулы.

1
S
O N
R HN
CH2R2
COOH
Производные 7-АДЦК
R1 R2 Название лекарственного средства
1 2 3
CH C
NH2O
H
Цефалексин (ГФУ)
Cefalexinum
CH2
S
O
C N+
Цефалоридин**
(цепорин)
Cefaloridinum
N N
N N CH2
O
C H3C
N
S
N
S
Цефазолин
(кефзол)
O
C C-
S
N
N-OCH
3
NH2
NaO
O
N
N
N
CH
S
3
Цефтриаксона натриевая соль (ГФУ)
Ceftriaxonum natricum

1
S
O N
R HN
CH2R2
COOH
Похідні 7-АЦК
R1 R2 Название лекарственного средства
1 2 3
S
CH2
O
C
CH3 C
O
O
Цефалотин
Сefalotinum
N S CH2
O
C CH3 C
O
O
Цефапирин
Cefapyrinum
O NH2 C O Цефуроксим
O
C C
NOCH3
O Cefuroxim
H2N
N C
S N
O
C
OCH3
CH3 C
O
O
Цефотаксима натриевая соль (ГФУ)
Cefоtaximum natricum

Свойства.
Лекарственные вещества – это белые или с желтоватым оттенком
порошки. Мало растворимы в воде (за исключением натриевых солей
цефалексина, цефтриаксона и цефотаксима), трудно – в спирте. Некоторые имеют
характерный запах и чувствительны к действию света.
Оптически активные вещества группы цефалоспоринов вращают
плоскость поляризации вправо, а цефтриаксона натриевая соль – влево.
1. Сопоставляют ИК-спектры поглощения исследуемых
цефалоспоринов и стандартных образцов (ГФУ).
3. Образование окрашенных продуктов с формальдегидом и кислотой серной
концентрированной (цефалексин – светло-желтое окрашивание, переходящее в
темно-желтое; цефтриаксона натриевая соль – зеленовато-желтое окрашивание,
переходящее в желтое; цефотаксима натриевая соль – ярко-желтое, переходящее
в коричневое) (ГФУ).

Cu2+
NaOH
CH3
S CH
3
COONa H+
C HN
NHOH
2
O
NH OH.HCl R C HN
O
HN
O COOH
CH3
S CH
3
N
O
R C
C
NH O Cu
S
O
R C HN
CH3
CH3
O
C
O
O
HN
4. Наличие -лактамного цикла обусловливает реакцию образования
гидроксаматов меди (II) или железа (III).
5. Со смесью 80% раствора кислоты серной и 1% раствора кислоты азотной
цефалексин приобретает желтое окрашивание, цефалотина натриевая соль –
оливково-зеленое, переходящее в красно-коричневое.
6. Реакция на катион натрия с раствором калия пироантимоната (ГФУ).
Na+ + K[Sb(OH)6]  Na[Sb(OH)6] + K+ білий осад

Испытание на чистоту.
Определяют оптическую плотность растворов цефалексина и цефотаксима
натриевой соли и рассчитывают удельные показатели поглощения в максимумах.
Сопутствующие примеси в цефалексине обнаруживают методом ТСХ, в
цефтриаксона натриевой соли и цефотаксима натриевой соли – методом
жидкостной хроматографии. Определяют остаточные количества растворителей,
стерильность, бактериальные эндотоксины (пирогены), аномальную токсичность.
1. Метод жидкостной хроматографии (ГФУ).
2. Химический метод (аналогично пенициллинам) – после щелочного гидролиза.
3. Микробиологические методы.
4.Физико-химическими методами (УФ-спектрофотометрия, фотоколориметрия).
Хранение. В сухом, защищенном от света месте.
Применение.
Цефалоспорины имеют более широкий спектр действияя, чем пенициллины
и меньшую токсичность.
Отличие в химической структуре пенициллинов и цефалоспоринов обусловливает
устойчивость цефалоспоринов к стафилококковой пенициллиназе и большую
кислотоустойчивость. Поэтому цефалоспорины назначают для лечения
пенициллиноустойчивых инфекций.
Лекарственные средства цефалоспоринов применяют при острых и хронических
заболеваниях органов дыхания, мочевых путей, половых органов; при
послеоперационных и других инфекциях.

– стрептомицины;
Стрептомицина сульфат (Streptomycini sulfas)
– аминогликозиды (канамицины, неомицины, гентамицины, мономицины);
– макролиды (эритромицин и олеандомицин);
OH
CHO
O
O
OH
OH
O OH
OH
HO
NH C NH 2
O
H2N C NH
NH
NH
2
.3 H2SO4
3
H C
CH2OH
H3CNH
OH
OR
NH2
OR1
NH2
3
H C O
OH OH
CH3 CH3
CH CH
2 3
H3C
O
OR1
O
CH3 CH3
HO
OR2
еритромицину фосфат (Erithromycini phosphas),
олеандомицин, мидекамицин, джозамицин.
гентамицина сульфат (ГФУ),
канамицина моносульфат (ГФУ), неомицина сульфат, мономицин, амикацина сульфат.
– анзамицины (рифамицины и их аналоги).
Антибиотики-гликозиды

АНТИБИОТИКИ-ГЛИКОЗИДЫ
O
OH
OH
CH2OH
OH
O
O
OH
OH
HO
NH C NH2
H2N C NH
NH
NH
2
.3 H2SO4
O
CHO
H3C
H3CNH
СТРЕПТОМИЦИНЫ
Стрептомицин открыт в 1944 году американским ученым З. Ваксманом.
Получение. Микробиологическим синтезом из актиномицета Streptomyces griseus
В медицине применяют –стрептом ицина сульфат.
Включеный до ГФУ (дополнение).
Стрептомицина сульфат (Streptomycini sulfas) (ГФУ)
Streptomycin sulphate*

Сульфат бис-[N,N-бис(аминоиминометил)-4-О-[5-деокси-2-О-[2-деокси-2-(метиламино)--L-
глюкопиранозил]-3-С-формил--L-ликсофуранозил]-D-стрептамину]трисульфат
Гликозид стрептомицин состоит из агликона – стрептидина (1,3-дигуанидино-2,4,5,6-
тетраоксициклогексан) и сахарной части – дисахарида стрептобиозамина
(N-метил-L-глюкозамин и L-стрептоза).
N-метил-L-
глюкозамин
агликон –
стрептидин
O
OH
OH
CH2OH
OH
O
O
OH
OH
H2N C NH
HO
NH C NH2
NH
NH
2
.3 H2SO4
H3C
H3CNH
L-стрептоза
O
CHO
Дисахарид-стрептобиозамин

N-метил-L-
глюкозамин
агликон –
стрептидин
O
OH
OH
CH2OH
OH
O
O
OH
OH
H2N C NH
HO
NH C NH2
NH
NH
2
.3 H2SO4
H3C
H3CNH
L-стрептоза
O
CHO
Дисахарид-стрептобиозамин
Свойства.
Порошок белого или почти белого цвета. Гигроскопичен. Очень легко растворим в
воде, практически не растворим в этаноле и эфире.
Стрептомицин проявляет основные свойства за счет наличия в молекуле
азотосодержащих групп (две гуанидиновые и одна N-метильная) и поэтому
легко образует соли.
В слабокислой среде растворы стрептомицина устойчивы, а в сильнокислой и
особенно в щелочной легко гидролизуются на стрептидин и стрептобиозамин,
который далее распадается на N-метил-L-глюкозамин и L-стрептозу.

OH O
O
OH
OH
O OH
OH
HO
NH C NH2
H2N C NH
NH
NH
2
.3H2SO4
O
CHO
H3C
CH2OH
H3CNH
O CH3
2.Мальтольная проба обусловлена способностью стрептозы в щелочной среде
превращаться в мальтол (-метил--окси--пирон) в результате дегидратации и
изомеризации;
O
OH
Мальтол (-метил--окси--пирон)

OH O
O
OH
OH
O OH
OH
HO
NH C NH2
H2N C NH
NH
NH
2
.3H2SO4
O
CHO
H3C
CH2OH
H3CNH
2. Мальтольная проба (ГФУ).
При взаимодействии с ионами железа (III) в кислой среде мальтол образует
соединение, имеющее фиолетовую окраску:
O
OH
O CH3
Мальтол (-метил--окси--пирон)
FeCl3
O
O
O CH3 3
Fe3

OH O
O
OH
OH
O OH
OH
HO
NH C NH 2
H2N C NH
NH
NH
2
.3 H2SO4
O
CHO
H3C
CH2OH
H3CNH
3. Остаток гуанидина в молекуле стрептомицина открывают по образованию
красного окрашивания, которое возникает под действием -нафтола и натрия
гипохлорита в щелочной среде (ГФУ).
4. После кислотного гидролиза субстанция не дает реакцию с -нафтолом и натрия
гипохлоритом в щелочной среде (ГФУ).
5. Субстанция дает характерную реакцию на сульфаты (ГФУ).
SO42- + BaCl2  BaSO4 + 2Cl-

RC
O
H
RC
O
OK
Hg
+ K2[HgI4] + 3 KOH + + 4KI + 2 H 2O
H O C H
K O O C
C u
C O O N a C
H C O H H O C H
O
O
O
H C O H
C
O
H C
C O O N a
H C O H
O H
R C
O
O N a
R C
O
H
+ 2 + 3 N a O H + 2 K O H
+ 4 + 2 C u O H 2 H 2 O
+
C O O K
2CuOH → Cu2O↓ + H2O
6. К экспрессным методам определения подлинности стрептомицина относятся
реакции:
– выделения аммиака при нагревании субстанции с раствором
натрия гидроксида (гуанидин);
– бурое окрашивание с калия тетрайодмеркуратом щелочным (реактивом
Несслера)
красный осадок с медно-тартратным раствором (реактивом Фелинга)
(альдегидная группа).

– реакция “серебрянного зеркала” (реактив Толленса)
O
R C
H
H 2O
ONH4
NH3
2 [Ag(NH3)2]NO3
+ +
O
2 Ag + R C + + 2 NH4NO3
Испытание на чистоту:
Определяют прозрачность; цветность; рН раствора; метанол (0,3 %)
(методом газовой хроматографии); потеря в массе при высушивании (27 %);
сульфатная зола (1%); сульфаты (18-21%)(определяют количественно
методом комплексонометрии); cтерильность; бактериальные эндотоксины.
Определение сульфатов (методом комплексонометрии):
Добавляют в щелочной среде раствор бария хлорида (0,1 М-10 мл),
Ind-фталеиновый пурпурный (желтый). Титрують 0,1 М р-ром Na едетата
(в присутствии этанола) до исчезновения фиолетовой окраски.

2
2
C N
H
2
CH COONa
2
CH COO
CH COO
2
CH2COONa
Ba
2
2
H C N
C N
H
CH2COONa
2
CH COOH
2
CH COOH
2
CH COONa
2+
Ba
+
NaOH H C N
+
- 2 H
2
H2C N
C N
H
CH2COONa
2
CH COO
CH COO
2
CH2COONa
Ba H
+
BaInd + 2
+ ЭДТА Na
+ Ind
2-
2
H Ind Ba
2+ +
+ BaInd + 2 H
mH
(VBaCI 2  K1 VNaEd  K2)T 100
% 
T=
S*C (BaCI2)
1000
4
2-
*M(SO )
Определение сульфатов (s=1)
SO42- + BaCl2  BaSO4 + 2Cl-

1. Микробиологический метод (ГФУ).
2. Фотоколориметрия, основанная на образовании окрашенного комплекса
мальтола с солями железа (III) .
Хранение. В сухом месте, учитывая его гигроскопичность.
Применение.
При лечении туберкулеза, пневмонии, перитонита, гонореи, бруцеллеза.
Побочные действия.
Нефро- и ототоксическое, угнетение дыхания, оченьбыстро развивается
резистентность (2-3 дня).

Спасибо
за
внимание!

Лекция-3.-Антибиотики-гетероциклической-структуры.pptx

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Лекция-3.-Антибиотики-гетероциклической-структуры.pptx

Similar to Лекция-3.-Антибиотики-гетероциклической-структуры.pptx (20)

Лекция-3.-Антибиотики-гетероциклической-структуры.pptx