Доклинические фармакологические и токсикологические испытаниям вакцинPHARMADVISOR
[Pre-clinical pharmacological and toxicological testing of vaccines]
Руководство по доклиническим фармакологическим и токсикологическим испытаниям вакцин
Использование исходных материалов и промежуточных продуктов нерекомбинантного...PHARMADVISOR
[Use of starting materials and intermediates collected from different sources in the manufacturing of biological medicinal products]
Руководство по использованию исходных материалов и промежуточных продуктов, полученных из различных источников, в производстве нерекомбинантных биологических лекарственных препаратов
Испытание известных фармацевтических субстанций и соответствующих им готовых ...PHARMADVISOR
[Guideline on Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products]
Руководство по испытанию на стабильность: испытание известных фармацевтических субстанций и соответствующих им готовых препаратов на стабильность
Доклинические и клинические исследования биоаналогов — общие положенияPHARMADVISOR
[Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical Issues]
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты
Доклинические фармакологические и токсикологические испытаниям вакцинPHARMADVISOR
[Pre-clinical pharmacological and toxicological testing of vaccines]
Руководство по доклиническим фармакологическим и токсикологическим испытаниям вакцин
Использование исходных материалов и промежуточных продуктов нерекомбинантного...PHARMADVISOR
[Use of starting materials and intermediates collected from different sources in the manufacturing of biological medicinal products]
Руководство по использованию исходных материалов и промежуточных продуктов, полученных из различных источников, в производстве нерекомбинантных биологических лекарственных препаратов
Испытание известных фармацевтических субстанций и соответствующих им готовых ...PHARMADVISOR
[Guideline on Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products]
Руководство по испытанию на стабильность: испытание известных фармацевтических субстанций и соответствующих им готовых препаратов на стабильность
Доклинические и клинические исследования биоаналогов — общие положенияPHARMADVISOR
[Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical Issues]
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты
Составление спецификаций на родственные примеси в антибиотикахPHARMADVISOR
[Guideline on Setting Specifications for Related Impurities in Antibiotics]
Руководство по составлению спецификаций на родственные примеси в антибиотиках
Доклинические и клинические исследования биоаналогов — общие положения, 1-й п...PHARMADVISOR
[Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues]
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты, 1-й пересмотр
Доклинические и клинические исследования биоаналогов — общие положения, 1 й п...PHARMADVISOR
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты, 1-й пересмотр
(Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues)
Доклинические и клинические исследования биоаналогичных инсулинов, 1-й пересмотрPHARMADVISOR
[Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues]
Руководство по доклинической и клинической разработке аналогичных биологических лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина человека
Требования к клинической документации ингаляционных препаратовPHARMADVISOR
[Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in adults and for use in the treatment of asthma in children and adolescents]
Руководство по требованиям к клинической документации перорально ингалируемых препаратов (ПИП), включая требования к подтверждению терапевтической эквивалентности двух ингаляционных препаратов для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых и для лечения бронхиальной астмы у детей и подростков
Качество биологических препаратов в клинических исследованияхPHARMADVISOR
[Guideline on The Requirements for Quality Documentation Concerning Biological Investigational Medicinal Products in Clinical Trials]
Требования к документации по качеству, затрагивающие исследуемые биологические лекарственные препараты в клинических исследованиях
Качество биоаналогов — общие положения, 1-й пересмотрPHARMADVISOR
[Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Quality Issues (revision 1)]
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы качества, 1-й пересмотр
[Test procedures and Acceptance Criteria for Herbal Substances, Herbal Preparations and Herbal Medicinal Products / Traditional Herbal Medicinal Products]
Руководство по спецификациям: аналитические методики и критерии приемлемости растительного сырья, растительных продуктов и растительных лекарственных препаратов/традиционных растительных лекарственных препаратов
Составление спецификаций на родственные примеси в антибиотикахPHARMADVISOR
[Guideline on Setting Specifications for Related Impurities in Antibiotics]
Руководство по составлению спецификаций на родственные примеси в антибиотиках
Доклинические и клинические исследования биоаналогов — общие положения, 1-й п...PHARMADVISOR
[Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues]
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты, 1-й пересмотр
Доклинические и клинические исследования биоаналогов — общие положения, 1 й п...PHARMADVISOR
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты, 1-й пересмотр
(Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues)
Доклинические и клинические исследования биоаналогичных инсулинов, 1-й пересмотрPHARMADVISOR
[Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues]
Руководство по доклинической и клинической разработке аналогичных биологических лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина человека
Требования к клинической документации ингаляционных препаратовPHARMADVISOR
[Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in adults and for use in the treatment of asthma in children and adolescents]
Руководство по требованиям к клинической документации перорально ингалируемых препаратов (ПИП), включая требования к подтверждению терапевтической эквивалентности двух ингаляционных препаратов для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых и для лечения бронхиальной астмы у детей и подростков
Качество биологических препаратов в клинических исследованияхPHARMADVISOR
[Guideline on The Requirements for Quality Documentation Concerning Biological Investigational Medicinal Products in Clinical Trials]
Требования к документации по качеству, затрагивающие исследуемые биологические лекарственные препараты в клинических исследованиях
Качество биоаналогов — общие положения, 1-й пересмотрPHARMADVISOR
[Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Quality Issues (revision 1)]
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы качества, 1-й пересмотр
[Test procedures and Acceptance Criteria for Herbal Substances, Herbal Preparations and Herbal Medicinal Products / Traditional Herbal Medicinal Products]
Руководство по спецификациям: аналитические методики и критерии приемлемости растительного сырья, растительных продуктов и растительных лекарственных препаратов/традиционных растительных лекарственных препаратов
With Department of Labor audits on the rise, this presentation reviews all the requirements under ERISA. This includes the requirements for plan documents, disclosures and reporting.
Каталог ветеринарных препаратов Трионис ВетTrionis Vet
Подробная информация обо всех препаратах производства компании «Трионис Вет». Все лекарственные средства зарегистрированы в установленном порядке и соответствуют государственным стандартам и нормам, что подтверждается соответствующими сертификатами. Ряд препаратов соответствует международному стандарту GMP.
ООО «Трионис Вет»
141092, Московская область, г. Королев, мкр. Юбилейный, ул. Лесная, д.14, оф.5
+7 (499) 753-83-93
info@trionisvet.ru
www.trionisvet.ru
1. РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН
(19) KZ (13) A4 (11) 28792
(51) A61K 8/21 (2006.01)
A61K 31/00 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
C08L 75/08 (2006.01)
КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ
(21) 2013/1796.1
(22) 28.11.2013
(45) 15.08.2014, бюл. №8
(72) Батырбеков Еркеш Оразаевич; Умерзакова
Майра Бердыгалиевна; Исмаилова Айганым
Бактияровна; Утельбаева Зауре Турсуновна;
Байырхановна Алмагуль Ораловна
(73) Акционерное общество "Институт химических
наук им. А.Б. Бектурова"
(56) Предварительный патент РК №9128, 15.06.2000
(54) ПОЛИМЕРНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ
ПРОЛОНГИРОВАННЫМ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ
(57) Изобретение относится к химии
высокомолекулярных соединений, а именно к
полимерной фармацевтической композиции,
обладающей пролонгированным
противоопухолевым действием, которая может
использоваться при лечении некоторых форм
опухолей.
Технический результат изобретения - увеличение
сроков пролонгации противоопухолевого эффекта
полимерной композиции. Полимерная
фармацевтическая композиция состоит из
полиуретана на основе полиоксипропиленгликоля и
толуилендиизоцианата, противоопухолевого
препарата фторурацила, при следующем
соотношении компонентов, мас.%: полиуретан на
основе полиоксипропиленгликоля и
толуилендиизоцианата (85-95), фторурацил (5-15).
(19)KZ(13)A4(11)28792
2. 28792
2
Изобретение относится к химии
высокомолекулярных соединений, а именно к
полимерной фармацевтической композиции,
обладающей пролонгированным
противоопухолевым действием, которая может
использоваться при лечении некоторых форм
опухолей.
Известна полимерная композиция, обладающая
противоопухолевым действием и содержащая в
своем составе полимерную основу полицианакрилат
и противоопухолевый препарат блеоцин
(Русаков И.Г., Щитков К.Г., Ли А.Д., Волохов А.Б.
Применение макромолекулярных терапевтических
систем в онкологии // Полимеры медицинского
назначения. М, 1988, с.175-184). Недостатками
известной композиции являются
непродолжительное противоопухолевое действие
композиции (5-7 суток), гистотоксичность
цианакрилата, быстрая биодеструкция
полицианакрилатной пленки.
Наиболее близким решением к изобретению
является полимерная композиция, обладающая
пролонгированным противоопухолевым действием,
включающая блеоцин и полимерную основу. В
качестве полимерной основы она содержит
полиуретан на основе полиоксиэтиленгликоля и
толуилендиизоцианата (Предварительный патент РК
№9128, кл. С08L 75/08, опубл. 15.06.2000, бюлл.
№6).
Недостатком известной композиции являются
относительно малая пролонгация
противоопухолевого действия (17-21 суток),
обусловленная применением в составе полиуретана
полиоксиэтиленгликоля.
Задачей настоящего изобретения является
разработка новой полимерной фармацевтической
композиции с более длительным
противоопухолевым действием. Техническим
результатом изобретения является увеличение
сроков пролонгации противоопухолевого эффекта
полимерной композиции.
Это достигается предлагаемой полимерной
фармацевтической композицией, включающей
полимерную основу и противоопухолевый препарат,
отличительной особенностью которой является то,
что в качестве полимерной основы используется
полиуретан на основе полиоксипропиленгликоля и
толуилендиизоцианата, а в качестве
противоопухолевого препарата - фторурацил, при
следующем соотношении компонентов, мас.%:
полиуретан на основе полиоксипропиленгликоля
и толуилендиизоцианата - 85-95
фторурацил - 5-15
Отличительной особенностью предлагаемого
технического решения от известного является
наличие новых компонентов, придающих
полимерной фармацевтической композиции новые
свойства. Использование в качестве полимерной
основы полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля, обладающего более
гидрофобными свойствами, позволяет увеличить
продолжительность высвобождения растворенного в
полимерной композиции лекарственного средства.
Применение более эффективного препарата
фторурацила вместо блеоцина позволяет увеличить
противоопухолевый эффект. Пролонгированное
действие композиции обеспечивается за счет
медленной диффузии фторурацила из
полиуретановой основы в течение длительного
периода времени. Применение полиуретана
позволяет получить полимерную фармацевтическую
композицию в виде мягкой эластичной пленки,
которую можно имплантировать в зону опухоли.
Фторурацил (5-Фтор-2,4-(1Н,3Н)-
пиримидиндион) является эффективным
противоопухолевым средством, он применяется при
лечении рака многих органов (толстой и прямой
кишки, пищевода, желудка, молочной железы и др.).
Недостатком фторурацила является малая
продолжительность действия (12-24 часа) и быстрое
выведение из организма.
Заявляемое соотношение компонентов в составе
композиции является наиболее оптимальным и
обеспечивает длительный пролонгированный
противоопухолевый эффект без осложнений. При
содержании фторурацила а менее 5,0 мас.%
значительного эффекта пролонгации не
наблюдается, он сопоставим с прототипом.
Увеличение содержания фторурацила более
15,0 мас.%, как показали биологические испытания,
приводит к возникновению побочных и токсических
эффектов вследствие поступления в организм
большой дозы препарата. Содержание компонентов
в полимерной композиции обеспечивает
оптимальное время пролонгированного поступления
фторурацила в зону опухоли в течение 22-26 суток.
Предлагаемую полимерную композицию
получают следующим образом: проводят
взаимодействие полиоксипропиленгликоля с
толуилен-2,4-диизоцианатом в течение 1,5-2,0 часов
при температуре 70-80°С с образованием
форполимера (макродиизоцианата) с концевыми
изоцианатными группами, растворяют форполимер
в метилэтилкетоне, добавляют рассчитанное
количество фторурацила, раствор перемешивают,
выливают на фторпластовую подложку и
высушивают при комнатной температуре. Из
полученной эластичной пленки штаммом вырезают
диски или пластины, содержащие определенное
количество фторурацила.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется
примерами.
Пример 1. Приготовление образцов полимерной
фармацевтической композиции.
В трехгорлый реактор, оборудованный
мешалкой, термометром, тубусом для подачи
инертного газа, помещают 15 г
полоксипропиленгликоля со средневесовой
молекулярной массой 2000, предварительно
осушенного под вакуумом при 80°С в течении 3-4
часов, добавляют по каплям толуилен-2,4-
диизоцианат в молярном соотношении
полиолгдиизоцианат - 1,0:2,5. Реакцию проводят
при 70-80°С в течении 1,5-2,0 часов в атмосфере
азота, в результате получают форполимер с
концевыми изоцианатными группами. Затем навеску
3. 28792
3
форполимера (1,0 г) растворяют в метилэтилкетоне,
добавляют рассчитанное количество фторурацила
(0,15 г), смесь выливают на фторпластовую
нивелированную поверхность и высушивают при
комнатной температуре в течение 24-48 часов. В
результате получают мягкие, эластичные пленки
толщиной 1,0±0,3 мм, содержащие по всей массе
растворенный противоопухолевый препарат. Из
полученных пленок штаммом вырезают диски
диаметром 10,0±0,2 мм.
Состав полученной полимерной композиции,
мас.%: полиуретан на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата
- 85,0%, фторурацил - 15,0% (максимальное
значение).
Пролонгированный эффект полимерной
композиции в эксперименте in vitro оценивали по
количеству максимального вышедшего фторурацила
за определенный промежуток времени. Для этого
полимерную пленку (1,0 г) помещали в 10 мл
раствора Рингера-Локка и определяли
концентрацию препарата в растворе при 37°С
методом УФ-спектроскопии каждые 24 часа по
максимуму поглощения препарата. Количество
максимального вышедшего фторурацила из
композиции составляет 94% за 26 суток.
Пример 2. Полимерную композицию,
содержащую 90,0 мас.% полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата
и 10,0 мас.%) фторурацила (среднее значение),
готовят аналогично примеру 1. Количество
максимального вышедшего фторурацила из
композиции составляет 93% за 24 суток.
Пример 3. Полимерную композицию,
содержащую 95,0 мас.% полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата
и 5,0 мас.%) фторурацила (минимальное значение),
готовят аналогично примеру 1. Количество
максимального вышедшего фторурацила из
композиции составляет 94% за 22 суток.
Пример 4. Полимерную композицию,
содержащую 80,0 мас.% полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата
и 20,0 мас.% фторурацила (больше максимального
значения), готовят аналогично примеру 1.
Количество максимального вышедшего
фторурацила из композиции составляет 95% за 28
суток, у животных отмечается наличие токсических
эффектов.
Пример 5. Полимерную композицию,
содержащую 97,0 мас.%о полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата
и 3,0 мас.% фторурацила (меньше минимального
значения), готовят аналогично примеру 1.
Количество максимального вышедшего
фторурацила из композиции составляет 93% за 21
суток (сопоставим с прототипом).
Приведенные примеры свидетельствуют о том,
что фторурацил высвобождается из полимерной
фармацевтической композиции в течение 22-26
суток, обеспечивая тем самым пролонгированное
противоопухолевое действие.
Пример 6. Оценка пролонгированного действия
полимерной композиции в эксперименте in vivo.
Испытания противоопухолевого действия
полимерной композиции проводили на 80 белых
беспородных крысах кондиционного веса и возраста
2-3 месяцев, которым в хвостовую вену вводили
взвесь клеток аффинитетного штамма
рабдомиосаркомы-2. Через трое суток животных
разбивали на три группы. Первая группа
использована в качестве контрольной, лечение не
проводилось. Крысам второй группы производилась
внутрибрюшинная имплантация полимерной
композиции в виде диска с содержанием
фторурацила 15,0 мас.% (150 мг/1г композиции).
Третьей группе крыс, также начиная через 3 суток
после перевивки, ежедневно внутримышечно
вводился фторурацил в инъекционных дозах 2 мг/кг.
Через 30 суток после перевивки животных забивали,
легкие извлекали и визуально подсчитывали
количество выросших колоний. Критериями
эффективности противоопухолевого действия
являлось общее количество клонов.
В контрольной группе животных количество
колоний было очень высоким, среднее количество
клонов составило 233±26. При использовании
полимерной композиции, содержащей 150 мг
фторурацила (вторая группа), количество колоний
снижалось до 45±8. При ежедневной
внутримышечной инъекции фторурацила в дозе
2 мг/кг (третья группа) количество колоний
равнялось 50±5. Эксперименты на животных
свидетельствовали о выраженном эффекте
пролонгации противоопухолевого действия
фторурацила, введенного в состав полимерной
композиции.
Таким образом, предлагаемая полимерная
фармацевтическая композиция позволяет
обеспечить длительное высвобождение
фторурацила в зону опухолевого роста и
пролонгацию противоопухолевого действия
препарата в течение 22-26 суток. Пролонгированное
действие обеспечивается за счет использования в
качестве полимерной основы полиуретана на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата.
Композиция расширяет арсенал противоопухолевых
средств, используемых при лечении некоторых
форм опухолей.
Применение полимерной фармацевтической
композиции позволяет:
- значительно увеличить длительность
противоопухолевого действия фторурацила;
- создать в зоне опухоли стойкую высокую
концентрацию цитостатика в течение длительного
времени;
- снизить побочное действие фторурацила за счет
его медленного выделения;
- сократить количество инъекций.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Полимерная фармацевтическая композиция,
обладающая пролонгированным
противоопухолевым действием, включающая
4. 28792
4
полимерную основу и противоопухолевый препарат,
отличающаяся тем, что в качестве полимерной
основы она содержит полиуретан на основе
полиоксипропиленгликоля и толуилендиизоцианата,
а в качестве противоопухолевого препарата -
фторурацил, при следующем соотношении
компонентов, мас.%:
полиуретан на основе полиоксипропиленгликоля и
толуилендиизоцианата - 85-95
фторурацил - 5-15.
Верстка Ж. Жомартбек
Корректор Е. Барч