2. československá socialistickÁ
REPUBLIKA
o Rap Pro Par Enry a vynálezy
vydáno 15. srpna Vyloženo 15. listopadu 1960
PATENTNÍ spis č.
100146
Trida 12 . 32/21
Právo k využití vynálezu přísluší státu podle 3 odst. 6 zák. . 34/1957 Sb.
Dr. HELMUT wUNDERLICH, DRÁŽĎANY (NDR) Způsob výroby terapeuticky
cenných aminoetherů
Přihlášeno 16. prosince 1959 (PV 7326-59) .
Platnost patentu od 16. prosince 1959 Právo přednosti od 19. dubna 1955 (Německá demokratická
republika)
Sloučenin obecného vzorce:
v němž R znamená methyl, ethyl nebo podobné nižší alkyly, se používá v terapii ve
formě jejich hydrochloridů jako antialergik, antihistaminik a spasmolytak jakož i ve formě
jejich theofyllinových solí proti mořské nemoci, zvracení, kocovině po rentgenu,
hyperemesi gravidarum a podobným patogenním stavům, způsobeným přecházením
histaminu do organismu. Zpravidla se provádějí tyto synthesy:
(výtěžky así 60% teorie)

4. 2
Druhá cesta je výhodnější, poněvadž není třeba natriumamidu a místo zdraví škodlivého . -
dimethylaminoethylchlóridu lze použít příslušného alkoholu.
Podle známého stavu techniky vede však k uspokojivým výtěžkům pouze použití vhodných
rozpouštědel. V západoněmecké přihlášce N 5977 12q 32/01, vyložené dne 21. října 1954, na
kterou byl později udělęn patent . 927 689, byl vliv rozpouštědla na výtěžky jasně dokázán na
podkladě této tabulky:
tetrahydronaftalen 40% xylen 45% 79%
odichlorbenzen
Nyní bylo zjištěno, že za vhodných pracovních podmínek není k dosažení vysokých výtěžků
třeba přítomnosti polárních rozpouštědel, navržených ve shora uvedené patentní přihlášce. Bylo
shledáno, že stačí polarisující účinek, který při vhodných teplotách způsobují samotné reakční
složky. Přitom lze se vždy stejně dobrým úspěchem postupovat různým způsobem. Je buď
možné zahřát benzylhydrylchlorid na 140° C a rychle přikapávat dimethylaminoethanol, nebo
zahřát směs reakčních složek na 140° C, nebo též vpouštět směs reakčních složek do baňky
zahřáté na 140° C. . . . . .
Při ochlazování vykrystaluje ve vysokém výtěžku vždy hydrochlorid žádaného etheru, který
se překrystaluje.
Lze však postupovat též tak, že se zalkalisováním soli uvolní ether. a že se tohoto
etheru pak použije ke tvoření libovolných solí, na příklad s halogenxanthiny. Přitom
dosažitelné výtěžky volných zásaditých
etherů ukazují, že v určitém rozmezí teplot není k dosažení vysokých
výtěžků třeba přítomnosti zvláštních rozpouštědel.
Způsob podle vynálezu má tu další výhodu, že vycházíli se z benzaldehydu, lze přes různé
mezistupně podle dále uvedeného schématu bez isolace a bez čištění vznikajících meziproduktů dospět
přímo k žádanému konečnému stupni, čímž je zabráněno dalším ztrátám ve výtěžcích a js ou sníženy
pracovní náklady:
z-N z-N
AN - CHO • --> :
$
» | NZ ,

6. 100
3 100446
Do 327 g benzhydrylchloridu se vkapává při teplotě 140° c během
20 až 30 minut 144 g dimethylaminoethanolu. Ve vakuu se pak oddesti
lují malé podíly nezreagovaného dimethylaminoethanolu. Při vychlad
nutí se tvoří krystalická hmota. Po překrystalování z isopropanolu se získá ve výtěžku asi 80%
teoretického množství hydrochloridbenzhydryldimethylaminoetheru b. t. 160 až 161° C.
327 g benzhydrylchloridu a 144 g dimethylaminoethanolu se zahřeje rychle na 140° C. Tato teplota
se udržuje po dobu 30 minut. Po ochlazení až na asi 60° C se rychle vmíchá 500 ml 50%ního roztoku
hydroxydu sodného a 500 ml vody. Vrstvy se oddělí a z horní vrstvy se oddestiluje ve vakuu olejové
vývěvy při 148 až 153o C1 mm , po případě při 150 až 156° C2 mm Hg hlavní podíl asi 330 až 340 g, což
odpovídá výtěžku 81 až 83% teorie.
P ří k l a d 3 » --- .
Do visací nádoby o obsahu 16 litrů, opatřené vypouštěcím kohoutem, míchadlem, vkapávacím
nástavcem a Dimrothovým chladičem, se uvede 192 g třísek hořčíku a s 1200 g brombenzenu v 3000 ml
etheru se připraví obvyklým způsobem Grignardovo činidlo. Pak se vkapává
636 benzaldehydu v 600 ml etheru, načež se vaří po dobu 45 minut
pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se vkapává pomalu 1800 ml ledové vody a konečně 1600 ml kyseliny chlorovodíkové
(11) za současného míchání. Pak se míchá dále a rychle se tvořící vodná vrstva se nechá odtéci
vypouštěcím kohoutem, smíchá se k promývání znovu s 1500 ml vody a vodná vrstva se opět vypustí.
Pak se oddestiluje ether a jako zbytek se získá benzhydrol ve formě olejovité kapaliny, která pomalu
krystalicky tuhne. K zbývající olejovité hmotě se rychle přikapává 1 kg SOCl2 a k ukončení reakce se vaří
2 hodiny pod zpětným chladičem. Nadbytečný SOCl2 se oddestiluje, poslední zbytky se odstraní
sníženého tlaku.
Zbývající benzhydrylchlorid se zahřeje na 140° C a za současného míchání se k němu přidá 540 g
dimethylaminoethanolu. Po jednohodinové reakční době se ochladí na 70 až 50° C a přikapává se za
současného míchání 1600 ml 50%ního roztoku hydroxydu sodného
a 800 ml vody. Po úplném oddělení vrstev se vodná vrstva vypustí a
zbytek se destiluje za tlaku 1 až 3 mm . Jako hlavní podíl přechází mezi 148 a 158° C asi 920 g
očekávaného etheru, což odpovídá výtěžku
61% teorie vzhledem.. benzaldehydu, použitému jako výchozí látka.

8. 110
4 100446
Předmět patentu
1. Způsob výroby terapeuticky cenných aminoetherů obecného
v němž znamená R1 a R2 s výhodou aromatické uhlovodíkové zbytky a R3 a R4 rozvětvené nebo přímé
alkyly s 1 až 5 atomy uhlíku, s výhodou methyl nebo ethyl, vyznačený tím, že se halogenidy obecného
VZORCE :
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, uvedou v molekulárních množstvích v reakci s -
dialkylaminoethanoly při teplotách mezi 120 a 150° C v nepřítomnosti rozpouštědel a činidel,
která vážou kyselinu.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se z reakční směsi připraví přímo, bez isolace a čištění
vzniklých meziproduktů, z brombenzenu a benzaldehydu Grignardovou reakcí benzhydrol, který se
převede thionylchloridem v benzhydrylchlorid a tento se nechá po . oddestilování nadbytečného
thiomylchloridu reagovat s dialkylaminoethanoly v žádané aminoethery. - - »
- severografia, n. p, závod 03 - , : '