2. ČeskosL0VENSKÁ socialistická REPUBLIKA
st
Třída :" 15. srpna 1961
i2 , ijol vyloženo 15. února las
PATENTNÍ SPIS č. 100549
PAUL RUMPF a GERMAINE THUILLIER, oba PAŘÍŽ (Francie)
Způsob přípravy esterů betadimethylaminoethylnatých a
monobetadimethylaminoethylamidů
Přihlášeno 15. dubna 1960 PV 2562-60) Platnost patentu od 15. dubna 1960 Právo přednosti
od 15. dubna 1959 (Francie)
Vynález se týká způsobu přípravy nových sloučenin – esterů nebo amidů –
betadimethylaminoethylnatých obecného vzorce:
kde RCO je acyl, je NH nebo O, přičemž uvedené sloučeniny jsou zejména
betadimethylaminoethylnaté estery a monobetadimethylaminoethylamidy kyselin, které buď
samy o sobě, nebo ve formě svých derivátů jsou regulátory růstu rostlin stejně jako soli, které
tvoří tyto estery nebo zásadité amidy s kyselinami, jež jsou přijatelné z farmaceutického
hlediska, zvláště s kyselinami nízké molekulové váhy, jako je kyselina chlorovodíková a
karbonové kyseliny mastné řady o dvou nebo čtyřech uhlíkových atomech, zvláště kyselina
isomáselná, kyselina diethyloctová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina šťavelová,
kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina ethandisulfonová, kyselina
fenylpropionová, kyselina fenylbutyloctová a kyselina pacetamídobenzoová. . . .
Kyseliny, jejichž estery dimethylaminoethylnaté. a dimethylaminoęthylamidy jsou
předmětem vynálezu, jsou zvláště: kyselinä fenoxyoctová a její deriváty vzniklé
substitücí jádře (zvláště kyselina para- ' -chlorfenoxyoctová, kyselina 2-methyl-
chlorfenoxyoctová, a kyselina. 2,4-dichlorfenoxyoctová, kyselina alfanaftyloctová,
kyselina betanaftoxy

4. |
:
2 . 100549
octová, kyselina betaindolyloctová a kyseliny fosfonové a fosfinové jim odpovídající.
· Podle tohoto způsobu připravujeme nové sloučeniny tím, že se v bezvodém
organickém prostředí uvede v reakci jedna molekula halogenidu, zejména chloridu,
kyseliny, která je regulátorem růstu rostlin, zvláště kyseliny pchlorfenoxyoctové, s
jednou molekulou betadimethylaminoethanolu v přítomnosti činidla fixujícího vytvořenou
kyselinu halogenvodíkovou, zvláště přidáním jedné molekuly dimethylaminoethanolu,
nebo s jednou nebo dvěma molekulami Ndimethylethylendianninu. - -
Způsobem podle vynálezu můžeme zejména připravovat nové
betadimethylaminoethylnaté estery ręakcí halogenidů, zejména chloridů,
kyselin s betadimethylaminoethanolem nebo s některým z jeho derivátů
alkylovaných na ethylovém řetězci, v bezvodém organickém prostředí a v přítomnosti
činidla fixujícího vytvořenou kyselinu halögenvodíkovou, zvláště v přítomnosti přebytku
dimethylaminoethanolu, nebo také působením na vlastní kyseliny halogenidem,
zejména dimethylaminoethylchloridem v organickém prostředí, kde aminová skupina
chloro
vaného derivátu se chová jako fixační činidlo pro kyseliny. halogenvodíkové. Můžeme tedy
například uvést v reakci chlorid kyseliny para- .
-chlorfenoxyoctové s betadimethylaminoethanolem v molekulárním poměru 1:2 v prostředí
benzenu, za teploty) varu zpětného toku po dobu jedné hodiny nebo kyselinu
parachlorfenoxyoctovou s chloridem betadimethylaminoethylchloridem v isopropanolu za teploty
varu zpětného toku po dobu jedné hodiny.
Co se týče amidů svrchu uvedeného vzorce, můžeme je připravit reakcí halogenidů,
zejména chloridů kyselin s Ndimethylethylendiaminem v molekulárním poměru 11 nebo 1:2
(podle toho, chcemeli získat přímo hydrochlorid amidu nebo zásaditý amid), v organickém
bezvodém prostředí. V případě poměru, 12 vzniká zároveň s amidem
hydrochlorid dimethylaminoéthylaminu, který z organického prostředí oddělíme, abychom potom isolovali
amid.
Adiční soli kyselin se mohou připravovat působením zvolené kyseliny na basický èster nebo basický amid
v ekvimolekulárním poměru. Shora definované estery a amidy, zvláště ve formě udaných solí, jsou,
obecně řečeno, látky vykazující velkou farmakologickou aktivitu, zvláště jako lokální anestetika. -
Z nich se betadimethylaminoethylnatý ester kyseliny parachloro

5. fenoxyoctové vyznačuje zejména jako psychoanaleptikum a prostředek proti únavě se
vzpružujícím účinkem na nervovou soustavu, jak dokázaly četné farmakologické a klinické
zkoušky, provedené s hydró
- chloridem. Vykazuje spíše postupně se zvyšující účinek než okamžitý
efekt, přičemž získané výsledky byly určitější při opakovaném podání
dávek. . . .
Hydrochlorid betadimethylaminoethylnätého esteru kyseliny parachlorfenòxyoctové
je bílý prášek velmi dobře rozpustný ve vodě, tvořící vodné roztoky; jejichž pH je meżi ,3
až 3,4. . . . . . . . . .
i Farmakoloģické studium této sloučeniny přineslo s sebou taķé studium její
toxicity (akutní otrava u myší po podání nitrožilném, ústním a do dutiny břišní;
prudká otrava, u králíka po nitrožilném podání;
chronická otrava u krysy po podání žaludeční sondou še sledováním
váhové křivky, zkouškņu krevního obrązu, a änatomicko-patologickým
zjištěním, studium: stimulačního účinků na ústřední nervstvo
(křeče u ryb, vzeštüp samoúplňé aktivitymyší, snížení prahu pro
křečové záchvaty: vyvolané Mētrazólem u myší a umocnění
ústředního

7. účinku adrénalinu u králíka) a studium účinku proti únavě tzkouška nuceným plováním u myší.
Při klinickém zkoumání byl podáván hydrochlorid betadimethyl
aminoethylnatého esteru kyseliny parachlorfenoxyoctové ústně v kapslích, z nichž
každá obsahovála po 100 mg této látky; denní dávka byla od 100 do 400 mg při
jednotlivých dávkách po 100 mg.
, Srovnávací zkoušky ukázaly vynikající přednòsti i co do intensity i có do doby trvání účinku
před paraacetamidobenzoátem betadimethylaminpethanolu, který byl před časem navrhován
jako psychoanaleptický lék; vzhledem k efedrinu se ukázal být hydrochlorid
betadimethylaminoethylesteru kyseliny parachlorfenoxyoctové nejen účinnějším, ale je také
prost vedlejších nepříjemných účinků (vysoký tlak, tachykardie atd.), jaké jsou možné u
efedrinu.
Také v případě narkolepsie, pro kterou se ukázal být dimethyl
aminoethanol naprosto neúčinným a která mohla být léčena jen vel
kými dávkami efedrinu, majícími vzápětí nepříjemné následky, byli nemocní osvobozeni od své spavosti
třemi jednotlivými dávkami každý den, kde byl aplikován též hydrochlorid betadimethylaminoethylesteru
kyseliny parachlorfenoxyoctové. · · -
. . Tato sloučenina může být také podána jinak než ústně, zejména v nitrožilných a
nitrosvalových injekcích, ve formě. 5 až 10%ního vodného roztoku, eventuálně stabilisovaného
na určitém pH nebo isotonisovaného. -
Některé sloučeniny betadimethylaminoethylnaté s amidovou funkční skupinou prokázaly velmi
význačný místně umrtvující účinek. Zejména hydrochlorid parachlorfenoxy-
Ndimethylaminoethylacetamidu má alespoň stejný místně umrtvující účinek jako xylokain, přičemž jeho
jedovatost je o něco nižší. Ve srovnání s prokainem je účinnější a méně jedovatý.
Následující příklady osvětlují způsob přípravy výše definovaných sloučenin:
Výchozím roztokem je roztok chloridu kyseliny parachlorfenoxyoctové (připravený například reak cí
jedné molekuly kyseliny s dvěma molekulami thionylu chloridu za tepla) v trojnásobném objemu
bezvodého benzenu; k tomuto roztoku se přidá betadimethylaminoethanol v poměru dvou molekul na
jednu molekulu chloridu, směs se zahřívá se zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, zfiltruje se, aby
se oddělil vytvořený hydrochlorid dimethylaminoethanolu, a z filtrátu se odpaří benzen pod tlakem od 15
do 25 mm rtuti, aby byl získán zásaditý ester. -
Ten se rozpustí ve směsi etheru a acetonu, aby se změnil na hydrochlorid, a sráží se
proudem bezvodé kyseliny chlorovodíkové.
Po překrystalování v bezvodém isopropanolu má takto připravený hydrochlorid bod tání
128° C. .
Podle pravidel daných uvedeným příkladem lze připravit betadi
methylaminoethylnaté estery jiných kyselin stimulujících vzrůst rostlin, .
zejména těch, které byly uvedeny výše, a též soli, vytvořené z různých basických esterů
a z kyseliny chlorovodíkové, jako i jiné kyseliny přijatelné z farmaceutického hlediska.
Zatím co kyselý maleát dimethylaminoethylnatého esteru kyseliny pchlorfenoxyoctové

8. tajë při 123° C,
s vínan i citronan tají okolo 100° ve své krystalické vohë.
Rozpustí ses 205 g (1 molekula) chloridu kyseliny pchlorfenoxy* - - «» -

10. 130
140
150
4 100549
octové v 600 cm3 chloroformu, zvlášť se rozpustí ještě 88 g (1 molekula)
Ndimethylethylendiaminu ve 300 cm3 téhož rozpustidla. Vlije se dru.
hý roztok. do prvního a směs sé nechá stát 48 hodin při 20, čímž se vysráží hydrochlorid
monobetadimethylaminoethylamidu kyseliny parachlorfenoxyoctové; ten se odstředí a nechá
překrystalovat v absolutním ethanolu; bod tání C.
Stejným způsobem lze připravit hydrochloridy bétadimethylaminoethylamidů jiných
kyselin, které jsou regulátory růstu rostlin. Zdvojením množství dimethylethylendiaminu
se vyrobí sraženina jejich hydrochloridu a po jejím oddělení odstředěním lze odstranit
rozpouštědlo z filtrátu pro isolaci zásaditého monoamidu, který je pak možno pře
měnit v účinkem kterékoliv svrchu uvedené kyseliny.
Předmětpatentu
1. Způsob přípravy esterů betadimethylaminoethylnatých a
monobetadimethylaminoethylamidů, vyznačující se tím, že se v bezvodém organickém prostředí
uvede v reakci jedna molekula halogenidu, zejména chloridu, kyseliny, která je regulátorem
růstu rostlin, zvláště kyseliny , pchlorfenoxyoctové, s jednou molekulou
betadimethylaminoethanolu v přítomnosti činidla fixujícího vytvořenou kyselinu
halogenvodíkovou, zvláště přidáním jedné molekuly dimethylaminoethanolu, nebo s jednou
nebo dvěma molekulami Ndimethylethylendiaminu.
2. Způsob podle bodu 1. vyznačující se tím, že se uvede v reakci kyselina s halogenidem, zejména s
chloridem, betadimethylaminoethylnatým, čímž se obdrží příslušný ester. · -
* * severografia, n. p, závod 03 · · · * · · · ·