Regolazione del ciclo celllulare Correlazione tra tumori e "acceleratori" e "freni" della crescita cellulare

1. GENETICA E CANCRO
Liceo Scientifico M.Curie Prof.ssa A.D. Greco
Prof. T. Giannuzzi

3. Il cancro è una malattia
genetica delle cellule somatiche
I cariotipi delle cellule tumorali
mostrano anomalie sia nel
numero che nella struttura dei
cromosomi
Esistono traslocazioni tumore-
specifiche nei linfomi, leucemie
e sarcomi
GENETICA E CANCRO
La tumorogenesi è il risultato
finale di eventi genetici che
portano alla perdita del
controllo della crescita
I tumori solidi presentano
cariotipi molto complessi
L’esempio più emblematico è
il cromosoma Philadelphia
nella Leucemia Mieloide
Cronica.

4. EZIOLOGIA
La natura somatica delle mutazioni
spiega la ragione per la quale il cancro
non è ereditario
Esistono delle eccezioni: in alcune famiglie,
chiamate “cancer families”, è presente una
segregazione mendeliana del cancro
In queste famiglie sono presenti
mutazioni germinali di geni implicati nella
regolazione della crescita cellulare

5. GENI E AMBIENTE
Sebbene il cancro abbia una componente genetica ormai
provata, fattori ambientali possono essere causa di
mutazioni dei geni che regolano la crescita cellulare
Sostanze chimiche e agenti fisici possono essere causa
di cancro es. fumo di sigarette e tumore al polmone,
asbesto e mesotelioma

6. GENI E CANCRO
1)Proto-oncogeni (fattori di
crescita e loro recettori,
trasduttori del segnale e fattori
di trascrizione)
2)Oncosoppressori (Regolatori
del ciclo cellulare, dell’apoptosi e
geni coinvolti nei meccanismi di
riparazione del DNA)
Al contrario di malattie
monogeniche in cui una singola
mutazione in un singolo gene è
causa di malattia, perché il
cancro si sviluppi è necessario
che più geni siano mutati
Mutazioni a carico dei geni che codificano le svariate molecole
che partecipano al ciclo cellulare possono alterare la regolare
crescita della cellula e consentirle di proliferare in modo eccessivo
sviluppando tumori. I geni interessati appartengono a due gruppi :

7. Sistema di controllo del ciclo cellulare
Dal punto di vista molecolare il
controllo si attua mediante la
fosforilazione di proteine chiave che
innescano o regolano gli eventi
chiave del ciclo.
La fosforilazionne è
caatalizzata da proteine
Kinasi sempre presenti
nelle celle proliferanti, ma
attivate solo in momenti
definiti e disattivate subito
dopo.

8. CICLINE
L’attivazione delle proteine kinasi è dovuta ad un altro gruppo di
proteine, le cicline che, a differenza delle kinasi, non sono sempre
presenti, nelle cellule proliferanti, ma vengono prodotte
ciclicamente. Quando sono presenti, si legano alle kinasi formando
dei complessi enzimatici costituiti da una subunità regolativa (la
ciclina) e da una subunità catalitica (la proteina kinasi), detti proteine
chinasi ciclina dipendenti o complessi CdK.
Nelle cellule di Mammiferi la regolazione del ciclo cellulare coinvolge almeno 8
cicline diverse e almeno 6 CdK.
Il ciclo cellulare è scandito da onde di attività di chinasi ciclina-dipendenti
regolate dalla sintesi periodica delle relative cicline

9. Regolazione del ciclo cellulare da parte del complesso Cicline/cdk

10. Regolazione del ciclo cellulare da parte del complesso Cicline/cdk
La progressione lungo il ciclo cellulare degli Eucarioti puo' essere
modificata da molti fattori proteici, che includono molecole che agiscono
attraverso recettori localizzati nella membrana plasmatica, o recettori
intracellulari.
Questi controlli sono essenziali per gli organismi pluricellulari, in quanto
servono al coordinamento della divisione cellulare nello sviluppo e nel
mantenimento dei vari organi.
Una alterata regolazione del ciclo cellulare per una modificazione di una
delle proteine coinvolte nel controllo del ciclo, puo' generare il cancro,
una situazione in cui la cellula perde la sua normale proliferazione
cellulare ed il suo comportamento e' alterato.
In questo caso il gene che codifica per la proteina mutata responsabile
della alterazione del ciclo viene chiamata oncogene, mentre il gene
normalmente presente nelle cellule (codificante per la forma normale di
questa proteina) viene definita proto-oncogene.

11. ONCOGENI
EFFETTO DOMINANTE
Una mutazione in una sola copia del gene è
sufficiente a conferire un vantaggio
proliferativo
I proto-oncogeni codificano per
proteine coinvolte nel controllo della
crescita cellulare. Mutazioni in questi
geni determinano la loro attivazione
costitutiva.

12. L’attivazione dei proto-oncogeni
•Amplificazione: la cellula contiene copie in soprannumero di un oncogene strutturalmente
normale (es. ERBB2);
•Mutazioni puntiformi: sostituzione di un nucleotide con un altro (es. gene H-RAS);
•Modificazione del promotore:L’inserzione del virus comporta quindi una inserzione di DNA
virale, con attivazione delle proprie sequenze regolatrici, in prossimità di geni umani che
subiscono una regolazione trascrizionale virale.
•Traslocazione: inserimento di sequenze enhancer, proteine di fusione
che induce la trascrizione con
una maggiore frequenza

14. I proto-oncogeni sono normali geni cellulari
implicati nel controllo della crescita cellulare.
Le mutazioni possono convertire i proto-
oncogeni in oncogeni attivati che
sovraintendono la crescita delle cellule
tumorali.
Il loro bersaglio è localizzato in differenti
compartimenti e funzioni della cellula , come
nei recettori per la crescita cellulare, nei fattori
di crescita cellulare, nel sistema di trasduzione
intracellulare, nelle proteine che regolano il
ciclo cellulare e nei fattori di trascrizione.
La proteina RAS codificata dall’oncogène è
una versione iperattiva di quella normale e
può scatenare la sequenza di trasduzione del
segnale anche in assenza del fattore di
crescita.
Proto-oncogeni

15. Il cromosoma Philadelphia
Il gene di fusione ABL-BCRproduce una proteine che non risponde
più ai normali controlli e porta alla
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

18. Cancro al colon

19. Cancro al colon

21. •La più frequente neoplasia maligna tra le donne di tutte le età;
•Principale causa di morte nella popolazione femminile oltre i 35 anni d’età(la
probabilità aumenta intorno al periodo di menopausa e cresce con l’età);
•L’età è il principale fattore di rischio, assieme ad altre circostanze come la
predisposizione familiare(BRCA1/BRCA2, nel <10% casi), storia riproduttiva(età prima
gravidanza), obesità, cattiva alimentazione ed esposizione a raggi X(radioterapia di
tumori vicini alla mammella, no mammografie);
Breast Cancer

22. Nel 1994-1995sono stati
identificati due geni responsabili
della suscettibilità al cancro della
mammella: BRCA1, sul cromosoma
17, e BRCA2sul cromosoma 13.
Gli individui portatori di mutazioni
a carico di uno dei due geni hanno
un rischio maggiore di insorgenza
di tumore alla mammella o tumore
ovarico ad un certo punto della
loro vita.
BRCA1 e BRCA2 sono ritenuti due geni oncosoppressori
Questi due geni sono coinvolti :
•nell’espressione estesa a tutti i tessuti;
•nella interazione con proteine che riparano il
DNA e nella regolazione della trascrizione.

23. Geni onco-soppressori

24. Mutazione di un protoncogene provoca
la trasduzione stimolatrice del segnale
Mutazione di un oncosoppressore provoca la
trasduzione inibitrice del segnale

26. p53
La p53, anche conosciuta come proteina tumorale
53 (gene TP53), è un fattore di trascrizione che regola il ciclo
cellulare e ricopre la funzione di soppressore tumorale.
Il gene umano che codifica la p53 è TP53. Il gene umano è
collocato sul cromosoma 17 esattamente in 17p13.1.
La sua funzione è particolarmente importante negli organismi
pluricellulari per sopprimere i tumori nascenti. Le mutazioni più
frequenti che disattivano la p53 nel cancro rendono la proteina
incapace di legarsi alle specifiche sequenze di riconoscimento
sul DNA, non attivando la trascrizione del gene.
ll papillomavirus umano (HPV), codifica la proteina E6
la quale lega p53 inattivandola. La P53 viene
indirizzata verso la distruzione nel proteosoma. Il
risultato è una divisione cellulare priva di controllo

27. P21: PROTEINA INIBITRICE DELLE CdK

29. I freni molecolari P53 e Rb
fungono da onco-
soppressori.
In presenza di un danno al
DNA (provocato in questo
caso da radiazioni , si attiva il
gene che produce p 53 e di
conseguenza aumenta il
livello di p21 che blocca il
ciclo in G1 dando tempo di
riparare il DNA danneggiato.

30. Alcune sostanze mutagene
(nell’esempio i prodotti del fumo di
tabacco come il benzopirene )
inducono mutazioni nel gene p53
che esprime una proteina mutata e
perciò incapace di produrre p21.
Non si ha l’inibizione del ciclo che
procede con la divisione cellulare e
la trasmissione del DNA danneggiato
alle cellule figlie.
Diolo epossido (derivante dal benzopirene)
che modifica il DNA

31. GENI ONCOSOPPRESSORI
Gene oncosoppressore:
Un gene oncosoppressore èun gene la cui
presenza contrasta l’insorgenza di tumori.
Quando una cellula non è in grado di produrre
un gene oncosoppressore, in quanto entrambi
gli alleli che lo codificano sono alterati, va
incontro alla trasformazione tumorale, e
cresce senza controlli.
Le funzioni di questi geni vanno in genere
ricercate nella capacità di impedire a una
cellula con delle anomalie acquisite nel DNA di
riprodursi.
Tra gli esempi più noti di geni oncosoppressori
si ritrovano i geni Rbe BRCA1, implicati
rispettivamente nello sviluppo del
retinoblastoma e del tumore della mammella.

32. BIBLIOGRAFIA
Campbell, Reece, Taylor, Simon
Il nuovo Immagini della biologia – LINX
L. Alberghina, F. Tonini
Biologia – A. Mondadori Scuola