İnflamatuvar bağırsak hastalıklarında tıbbi tedavi ve yan etkileri. Doç. Dr. Musa Aydınlı, Gaziantep İBH Okulu Sunumu - 8/2/2015

1. İBH’DA MEDİKAL TEDAVİ
VE YAN ETKİLERİ
Dr. Musa AYDINLI
08.01.2015

2. İBH tedavisi ile
• Hastalık uyutulabilir (remisyon)
• Hastalık uzun süreli uykuda tutulabilir (remisyonun
idamesi)
• Hastalığın organlara verdiği zarar iyileştirilebilir (derin
remisyon / mukozal iyileşme)
• Hastaların bir kısmında ilaçsız izlem mümkün olabilir
• Hastaların çoğunluğunda uzun süreli tedavi gerekir
• Hastalığı ortadan kaldıracak tedavi; geleceğin umudu

3. Hedefler
• Hastalığın uyutulması (remisyon)
• Uzun süreli uykuda tutulması (remisyonun
idamesi, steroidsiz)
• Derin remisyon (mukozal iyileşme)
• Hayat kalitesi
• İlaç yan etkilerinin azaltılması
• Malignite riskinin azaltılması

4. İMMÜN
YANIT
İMMÜN
REGÜLASYON
Bakteri
Virüs
Mantar Toksik
ajanlar
LÜMEN
MUKOZAL BARİYER
INNATE IMMÜN
SİSTEM
ADAPTİF IMMÜN
SİSTEM
Kalın barsakta >1000 tür, > 1014
adet bakteri bulunur

5. İMMÜN
YANIT
İMMÜN
DİSREGÜLASYON
Genetik olarak
duyarlı bir konak
Genetik olarak
duyarlı bir konak
Bilinmeyen
tetikleyici mekanizmalar
Bilinmeyen
tetikleyici mekanizmalar
SÜREGİDEN
İMMÜN
YANIT
DOKU HASARI
ORGAN
DİSFONKSİYONU
KLİNİK BULGULAR
KOMPLİKASYONLAR

7. ÜK mi? CH mi?
• ÜK ve CH ayrımı çok önemli
• İndetermine kolit (ÜK ? CH? ayrımı yapılamayan), CH gibi
tedavi edilir
• CH’de immün disregülasyon daha ağır
• Genel olarak CH’nin klinik sonuçları ÜK’ye göre daha ağır
• İlaç seçenekleri aynı ancak aralarında farklılıklar da mevcut
• Cerrahi tedavi ÜK’de tedavi edici (küratif) son seçenek
• Cerrahi tedavi CH’de genellikler hastalığı iyileştirici (palyatif)
en son seçenek

8. ÜK mi?
Genel kural olmamakla birlikte
•Kalın barsaklar dışındaki sindirim organlarınızda ülser yoksa
•Tüm kalın barsak tutulduğunda, terminal ileumda iltihap
olabilir, derin ülser olmaz
•Kalın barsak tutulumu kesintisiz ise
•En belirgin yakınma kanlı ishal ise
•Barsaklarda daralma, tıkanıklık yoksa
•Barsaklar ile diğer komşu barsaklar arasında, idrar torbası, cilt
veya vajen arasında köprü (fistül) yoksa
•Makat çevresinde barsakla ilişkili dışarı akıntı, apse (perianal
fistül) yoksa

9. CH mi?
Genel kural olmamakla birlikte
•Kalın barsaklarınız dışında, ince barsaklar, oniki parmak barsağı,
mide, yemek borusu gibi sindirim organlarınızda ülser varsa
•Tutulan barsaklarda sağlam alanların arasında, yama tarzında,
derin ülserler varsa
•En belirgin yakınmanız şiddetli karın ağrısı ve kilo kaybı ise
•Barsaklarda daralma, tıkanıklık varsa
•Barsaklar ile diğer komşu barsaklar arasında, idrar torbası, cilt
veya bayanlarda vajen arasında köprü (fistül) veya makat
çevresinde dışarıya akıntı, apse (perianal fistül) varsa

11. İBH tedavisi
• 5-ASA türevleri
• Steroidler
• İmmunmodulatuar ilaçlar
Azatiyopürin / 6-merkaptopürin / Metotreksat
• Siklosporin
• Biyolojik tedaviler, Anti-TNF tedavi
İnfliksimab, adalimumab, golimumab, sertolizumab
pegol
• Cerrahi tedavi (ameliyat)

12. ÜK tedavisi için dikkate alınmalı
• Tutulumun genişliği ve şiddeti
• Klinik bulgular
• Laboratuvar testleri (CRP, Sedimentasyon,
Hemoglobin, fekal kalprotektin)
• Hafif – orta –ağır hastalıkHalen aldığı tedavi, daha
önceki tedavilere alınan yanıt, yan etkiler
• Hastanın yaş, cinsiyet, yandaş hastalıkları
• Hastanın beklentisi

13. İBH tedavi piramidi
Biyolojik tedavi
Ağır
Hafif

14. 5-ASA
Steroid
Anti-TNF
Siklosporin
Hastalık
şiddeti
Ciddi
Orta
Hafif
5-ASA
AZA/6-MP
5-ASA
Anti-TNF
AZA/6-MP
İndüksiyon
İdame
Cerrahi
Basamak tedavisi

15. AZA/6-MP/MTX
Sistemik kortikosteroidler
Antibiyotik (CH)
5-ASA (ÜK)
Topikal steroid
Cerrahi
Ostomi (İB)
Anti-TNF
Cyc A, Natalizumab
Anti-TNF (erken)
Orta
agresif/Güç
tx
Çok agresif/
Tedavilere dirençli
Komplike
olmayan /
Kolay tx
Tedavide
ilk adım
doğru
basamaktan
başlamalı
Bireyselleştirilmiş tedavi

16. Yerleşim - ÜK
• Proktitis: Rektuma sınırlı
• Proktosigmoiditis: Rektum ve sigmoid kolona sınırlı
• Sol taraf veya distal kolitis: Sigmoid, inen kolon,
splenik fleksuraya kadar
• Ekstansif (yaygın) kolitis: Transvers kolon tutulmuş
ancak çekum tutulmamış
• Pankolitis: Çekum tutulmuş
HAFİF – ORTA - AĞIR
16

18. ÜK endoskopik aktivite
18
Özellik Değerlendirme Puan
Granülarite
Yok 0
Var 2
Vaskülarite
Normal 0
Azalmış 1
Kaybolmuş 2
Frajilite
Yok 0
Dokunmakla kanama 2
Spontan kanama 4
Mukozal hasar (mukus,
fibrin, eksuda, erozyon,
ülser)
Yok 0
Hafif 2
Belirgin 4
Toplam 12
Rachmilevitz endoskopik aktivite indeksi (remisyon < 4 puan)

19. ÜK klinik aktivitesi
19
Kriterler Hafif Orta Şiddetli
Kanlı dışkılama sayısı < 4
Hafif ve şiddetli
arası
> 6
Nabız / dk Normal > 90
Vücut sıcaklığı ºC Normal > 37.8
Hemoglobin grdl Normal < 10.5
Sedimentasyon mmsa Normal > 30
Hastalık aktivitesi için Truelove – Witts kriterleri

20. 5-ASA
• 5-Amino salisilik asit = Mesalamin = Mesalazin
• Salofalk®, Asacol®, Pentasa®
• Tablet, lavman, köpük, fitil
• Sulfasalazin (5-ASA + Sulfapiridin)
• Salazopyrin-EN ® tablet

21. 5-ASA
• 1942 yılından beri
• Sülfasalazine intolerans %20, yan etki %10-45
• Sulfasalazin dozunun %40’ı mesalamin
• Sulfasalazin eklem yakınması olan hastalarda etkili
• Sulfasalazini tolere edemeyen hastaların %80’i
mesalazini tolere edebilir
• Mesalaminin yan etki profili daha iyi, ancak yan
etkisiz değil

22. 5-ASA
• Hafif-orta ÜK’de etkili (%50-80 klinik remisyon)
• Şiddetli ÜK’de etkisi ?
• İndüksiyon + idame tx + mukozal iyileşme
• Lokal 5-ASA, lokal steroidden daha etkili
• Kombine mesalazin daha etkili
• Etki 4 hafta içerinde beklenir
• Etkisi dozla birlikte artar
• ÜK ilişkili kolon kanseri önleyici (kemopreventif etki)

23. Sık (> 10 %) Seyrek (1-10 %) Nadir (< 1 %)
Sulfasalazin
Ateş
Döküntü
Başağrısı
Bulantı
Erkek infertilitesi
Pankreatit
Kolit alevlenmesi
Pnömonitis
Hepatit
Nötropeni
Hemoliz
Agranulositoz
Otalji
Mesalamin
Sulu diyare
(olsalazin)
Ateş
Döküntü
Pankreatit
Kolit alevlenmesi
Pnömonitis
Perikarditis
Nefritis
Trombositopeni
5-ASA yan etkileri

24. Budesonid
• Lokal steroid
• Entocort lavman®
• Hafif – orta distal ÜK’de budesonid 2.3 mg lavman
• Etki 2-4 haftada görülür, 8 hafta içerisinde kesilir
• Karaciğerde ilk geçiş eliminasyon oranı yüksek,
sistemik etkileri daha az ancak yok değil
• Remisyon indüksiyonunda kısa süreli uygun
24

25. Kortikosteroidler
• Prednizolon
• Deltacortril ® 5 mg tablet
• Fluokortolon
• Ultralan ®5-20 mg tablet
• Metil prednizolon
• Prednol ®4 – 16 mg tb
• Prednol ® 40 mg ampül intravenöz
25

26. Kortikosteroidler
• 5-ASA yanıtsız hafif-orta İBH remisyonun sağlanmasında
1.sıra tedavi
• Ağır, hastaneye yatan hastada iv
• Kısa sürede, birkaç günde etkilidirler
• Hastalığın uyutulmasında kullanılır, İBH’da hastalığın
uykuda tutulmasında kullanılmaz
• Remisyon idamesinde yerleri yoktur, yan etkileri çoktur
• Kullanım süresi uzadıkça yan etki sıklığı artar
• Bazı yan etkilerini ortadan kaldırmak mümkün
olmayabilir
26

27. Steroid yan etkileri
• Cilt, yumuşak doku
Cushingoid görünüm, aydede yüz,
buffalo hörgücü, sivilce, kıllanma,
ödem, ciltte çizgilenme
• Psikiyatrik
Uykusuzluk, ajitasyon, depresyon,
psikoz
• Nörolojik
Sinir harabiyeti
• Kas ve kemikler
Kas harabiyeti, kemik başı nekrozu,
kemik erimesi
• Endokrin
Şeker, böbreküstü bezi baskılanması
ve atrofisi
• Bağışıklık
Beyaz kan hücrelerinde azlma,
infeksiyonlara meyil
• Kalp
Hipertansiyon
• Göz
Katarakt, göz tansiyonu

28. Steroid dozu
• 40-60 mg oral prednizolona eşdeğer
• > 60 mg ek klinik yarar sağlamaz, YE sıklığı ↑
• 40-60 mg oral prednizolon
• Tam dozda 1 aydan fazla kullanma
• Steroidler asla aniden kesilmez
• 1-2 haftada bir 5 mg azaltılmalı
• Toplam 3 aydan fazla kullanma
28

29. Kortikosteroidler
• Remisyon indüksiyonunda çok etkili, mortaliteyi
belirgin ↓
• Parenteral KS gereken hastalarda uzun dönem
remisyon oranı daha düşük % 50
• Steroid yanıtsızlığı şiddetli hastalığı gösterir, cerrahi
tedaviye gereksinimin işaretidir
• Steroid bağımlı, steroid dirençli veya bir yılda iki kez
KS tx ihtiyacı olanlar immunmodulatuvar tx almalı ve
anti-TNF açısından değerlendirilmeli
29

30. ÜK steroid tx
Populasyon tabanlı kohort, Olmsted County, 1970–1993 (n:183)
Steroid alanların
% 39’u
1 yıl içerisinde
kolektomiye gitmiş
Faubion WA et al. Gastroenterology. 2001;121:255.

31. CH
n = 173
Steroid
n = 74 (43 %)
TY: 43 KY: 19 YØ: 12
(58 %) (26 %) (16 %)
ÜK
n = 185
Steroid
n = 63 (34 %)
TY: 34 KY: 19 YØ: 10
(54 %) (30 %) (16 %)
1970 – 1993 arası
Kohort
1 Yıl sonunda
Remisyon 24 (32 %)
Steroide bağımlı 21 (28 %)
Cerrahi 28 (38 %)
Remisyon 24 (32 %)
Steroide bağımlı 21 (28 %)
Cerrahi 28 (38 %)
Remisyon 31 (49 %)
Steroide bağımlı 14 (22 %)
Cerrahi 18 (29 %)
Remisyon 31 (49 %)
Steroide bağımlı 14 (22 %)
Cerrahi 18 (29 %)
Faubion et al. 2001
İBH’da kortikosteroidler
Cosnes J. Inflamm Bowel Dis, 2002.

32. İmmunmodulator tedavi
• Azatiyopürin
• Imuran® 25 mg tablet
• İmuran® 50 mg tb
• 6-merkaptopurin
• Purinethol® 50 mg tablet
• Metotreksat
• Methotrexate ®, Emthexate® 2.5 mg tablet

33. İmmunmodulator tedavi
• İmmunsupresif, AZA (6-MP)
• Steroidler kesildikten 3 aydan erken relaps
• 3 ay içerisinde <10 mg inilemiyor (steroid
bağımlılığı)
• Etkili dozda (0.75 mg/kg) 4 haftalık steroide
yanıt yok (steroid direnci )
• Bir yılda >2 kez steroid ihtiyacı

34. Azatiyopürin
• Orta ve ağır İBH
• 50 mgg başlayıp 1.5-2.5 (3) mgkggün
maksimum
• Yanıt 2 ayda başlar, etkileri yavaştır, hastalığın
uyutulmasında etkili değildir
• 6 ayda maksimum yanıt
• İdame tx + mukozal iyileşme

35. Azatiyopürin
• Hastaların %50-70’inde klinik remisyonda etkili
• %15 intolerans, %15 yanıtsız
• KS refrakter veya bağımlı hastaların % 51’inde
steroidsiz klinik remisyon (mesalamin %21)
• %5-10’u tedavi altında relaps

36. Azatiyopürin yan etkiler
• Karaciğer testlerinde bozukluk
• Myelosupresyon BK<3.000, Plt<50.000 ilaç
kesilmeli
• Hipersensitivite (ateş, döküntü, artralji)
• İnfeksiyonlar
• Lenfoma x4 risk artışı
• Fetal toksisite
• Pankreatit
36

37. Kalsinörin inhibitörleri
• Siklosporin, takrolimus, sirolimus
• İmmünosit aracılı bağışıklığın, IL2 inhibisyonu
ile potent inhibitörü
• YE ↑ nedeniyle tedaviye dirençli, kolektomi
adayı olan hastalarda kullanılmış
• Akut şiddetli, steroide dirençli hastalıkta AZA
etkisi çıkana kadar veya elektif cerrahi öncesi
köprü tedavisi
37

38. Siklosporin A
• Kan düzeyi takip edilmeli
• Ciddi yan etki sıklığı % 12
• İki büyük seride % 1.8-2.8 ölüm oranı
• Tedaviye dirençli 604 hastada yanıt oranı %70
• Ancak uzun dönemde %47’si kolektomiden
kurtulmuş
38

39. Siklosporin A yan etkileri
Parestezi (% 26)
Hipertrikozis (%13)
Hipertensiyon (%11)
Bulantı-kusma (%6)
Renal yetmezlik (%6)
Başağrısı (%5)
İnfeksiyon (%3)
Hepatotoksisite (%2.6)
Gingival hiperplazi (%2)
Epilepsi (%1)
Anafilaksi (%0.3)
39

40. Biyolojik tedaviler, Anti-TNF
• İnfliksimab (Remicade®) iv, hastanede
• Adalimumab (Humira®) ciltaltı injeksiyon
• Sertolizumab pegol
• Golimumab
• Konvansiyonel tedaviye dirençli ülseratif kolit
• Tedaviye yanıt 12. hafta, idamede etkili
• Mukozal iyileşme etkili

41. Chimeric
monoclonal
antibody
Human
recombinant
antibody
Humanized
Fab’
fragment
Infliximab Adalimumab Certolizumab
pegol
PEG
PEG
VHVL
CH1
No Fc
IgG1 IgG1
Mouse
Human
PEG = Polyethylene glycol
Anti-TNF

42. Anti-TNF yan etkiler
• Latent Tbc (PPD≥5 mm, Quantiferon (+) INAH
profilaksisi, Tbc öyküsü, 9 ay – yeni gelişecek
Tbc’den korumaz)
• İnfeksiyonlar özellikle Tüberküloz (verem),
SLE, multipl skleroz, optik nörit demyelinizan
hastalık, lenfoma, malignite, kalp yetmezliği
(NYHA>2 kontrendike) değerlendirilmeli
• Hepatosplenik T-hücreli lenfoma

43. CH için dikkate alınmalı
• Tutulum yeri , genişliği, şiddeti
• Lüminal, fistülizan ve fibrostenozan davranış
• Aktif hastalık / remisyon / mukozal iyileşme
• Halen aldığı tedavi, daha önceki tedavilere alınan
yanıt, yan etkiler
• Komplikasyonlar, cerrahi
• Hastanın yaş, cinsiyet, yandaş hastalıkları
• Hastanın beklentisi

44. Crohn hastalık aktivitesi indeksi
• Semptomatik remisyon (CDAI < 150)
Kendiliğinden veya medikalcerrahi tedavi ile
asemptomatik olan hastalar (steroid tx altında
olmadan)
• Hafif (CDAI : 150-220)
Ayaktan hasta, oral diyeti dehidratasyon, toksisite,
abdominal hassasiyet, kitle, obstrüksiyon
olmaksızın
tolere edebilen hastalarveya > 10 % kilo kaybı

45. Crohn hastalık aktivitesi
• Orta (CDAI : 220-450)
Hafif-orta hastalık grubunda olup tedaviye yanıtsız
hastalar veya ateş, belirgin kilo kaybı, karın ağrısı ve
hassasiyeti, aralıklı bulantı-kusma, anemi olanlar
• Ağır (CDAI > 450)
Steroid veya biyolojik ajanlara (infliksimab, adalimumab,
sertolizumab pegol, natalizumab) rağmen yakınmaları
kontrol altına alınamayan, yüksek ateş, ısrarlı kusma,
obstrüksiyon, apse, peritoneal bulgular, kaşeksi

46. Yerleşim - CH
Yerleşim Sıklık %
İleokolonik 35
Kolon 32
İnce barsak 28
Perianal 18
Gastroduodenal 1 - 4

47. İlk tanı sırasında %90 inflamatuvar; 20. yılda %70
perforan, %18 fibrostenotik, %12 inflamatuvar

48. Crohn
• İlk tanı sırasında %70 inflamatuvar, %17 darlıkla
giden, %13-15 fistülizan
• Tanıdan 10 yıl sonra %20, 20 yıl sonra %40 ameliyat
gerekir
• Birkez cerrahi geçiren hastada 10 yılda ikinci cerrahi,
oranı % 30
• CH’de ÜK’ye göre AZA, Anti-TNF daha erken
başlanmalı

50. CH kötü prognoz
• Yaş < 40 y
• Sigara içimi
• Endoskopide şiddetli lezyonların varlığı
• Başlangıçta steroid gerekliliği
• Perianal hastalık (fistül)
• Serolojik testler (ASCA, OmpC, Cbir1)

51. 5-ASA
• 5-ASA, CH da seyri üzerine etkisi yok veya çok az
• CH hastaları 5-ASA kullanmalı mı?
• Hafif ileoçekal veya kolonik CH tedavisinde
• Kolon tutulumunda en azından kolorektal kanser
riskini azaltmak için öneriliyor
• Kolonik tutulumlu CH’de SZP etkisi daha iyi

52. Budesonid
• Budesonid kapsül, Budenofalk®
• Barsakta etkili olduktan sonra %90’ı karaciğerde
yıkılır, sistemik dolaşıma çok azı geçer
• Hafif-orta ileoçekal CH’de etkili, 8-16 haftadan sonra
2-4 haftada bir 3 mg azaltılarak kesilir
• Prednizolon kadar etkili değil
• Yan etkileri sistemik steroide göre daha az
• Budesonid 6 mgg 6 ay etkili, daha uzun etkisi yok

53. Orta CH
• Steroid + immunomodulator
• 1 yılın sonunda < 14’ü remisyonda
• Steroid + immunomodulatuvar tx rağmen aktif
hastalık; daha önceden steroid refrakter,
bağımlı veya intolerans; anti-TNF
• Erken IFX + AZA > IFX
• Erken IFX vs konvansiyonel tx; 65 hasta 26
haftada % 60 remisyonda vs % 35.9

54. Şiddetli CH
• Steroid iv ve Anti-TNF
• Anti-TNF ± immunomodulator (cerrahi ve
hastaneye yatış 1 yılda % 30 daha düşük)
• Anti-TNF özellikle CRP ↑, inflamasyon(+)
• Cerrahi eşiği ileoçekal bölgeye lokalize CH’da
diğer tutulumlara göre daha ↓, lokalize
hastalıkta iyi bir seçenek

55. Ekstansif ince barsak CH
• Amaç ince barsakları korumak > 100 cm İB
• ERKEN Steroid + immunomodulatuar
• ERKEN anti-TNF (etkinlik adalimumab CH < 2
yıl remisyon % 60, > 2 yıl % 40); IFX ve
certolizumab pegol ile de gösterilmiş
• Beslenme desteği
• Cerrahi, strikturoplasti

56. Fistülizan CH
• Perianal fistüllerde antibiyotik metronidazol
(siproflokzasin) etkinliği açısından kanıt ?
• İmmunmudülatuvar AZA6-MP etkili
• 4-10 hafta (6-12 ay), nüks sık (%78)
• Antibiyotik ve AZA yanıtsız aktif drene olan tüm Crohn
fistüllerinde anti-TNF düşünülmeli (yanıt %33-56)
• SZP5-ASA, kortikoseroid fistüllerde etkisiz, hatta zaralı
olabilir
• Cerrahi

57. Biyolojik tedaviler, Anti-TNF
• İnfliksimab (Remicade®) iv, hastanede
• Adalimumab (Humira®) ciltaltı injeksiyon
• Sertolizumab pegol
• Konvansiyonel tedaviye dirençli inflamatuar ve
fistülizan CH
• Fibrostenozan (tıkayıcı) CH’de verilmemeli
• Tedaviye yanıt 12. hafta

58. İnfliksimab
• Kimerik fareinsan monoklonal TNF-α
antikoru, infüzyon reaksiyonu
• Orta-ağır hastalıkta konvansiyonel tedaviye
dirençli hastalıkta etkili
• Steroid dozunun azaltılmasında, AZA6-MP
etkisi çıkana kadar olan dönem tedavisinde
• CH dirençli fistüllerde
• 5 mgkg 0, 2, 6, 14, 22, 30 …

59. Adalimumab
• İnsan monoklonol antikoru
• İnliksimaba benzer
• İnfliksimaba yanıtsız veya tolere edemeyen
hastalarda da etkili
• 40 mg s.c. flakon
• 160 mg indüksiyon, 2.haftada 80 mg, 2
haftada bir 40 mg s.c. …

60. Anti-TNF
• Latent Tbc, infeksiyonlar, demyelinizan
hastalık, lenfoma, malignite, kalp yetmezliği
değerlendirilmeli
• Etkinlik ve yan etki profili benzer
• Bulunabilirlik, uygulama yolu, hastanın tercihi,
maliyet ve ulusal kılavuzlar

61. Gebelik ve İBH
• Kategori A
• Kategori B
Metronidazol (2,3)
Mesalamin
Sulfasalazin
Steroidler
İnfliksimab
Adalimumab
• Kategori C
Siproflokzasin
Budesonid
• Kategori D
Azatiyopürin
6-merkaptopürin
• Kategori X
Metohotreksat

62. T E Ş E K K Ü R L E R