1. ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ( N SCLC –SCLC) ΞΕΝΟΦΩΝ ΒΑΚΑΛΗΣ Δντής Ακτινοθεραπευτικού τμ 401 Γενικού Στρατιωτικού Νοσοκομείου Αθηνών
2.
3. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures–1999 . ΣΥΧΝΟΣ, ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Incidence Mortality
9. Για να καταστραφούν πλήρως όγκοι μεγέθους τέτοιου που συνήθως συναντούμε στον βρογχογενή καρκίνο, απαιτούνται δόσεις 80-100 Gy δηλαδή δόσεις που μέχρι πριν λίγο καιρό ήταν αδύνατον να δοθούν χωρίς βλάβες των πέριξ υγιών ιστών και καταστροφή βασικών οργάνων της περιοχής. ΑΚΘ ως μοναδική θεραπεία σε αρχικά στάδια
29. Radiotherapy for Stage III NSCLC Altered Fractionation Schedules CHART (Saunders 1997,1999): 2y-survival 29% vs. 20% Severe dysphagia 19% vs. 3% ECOG 2597 (Belani 2005): No statistical significance reached Central Cancer Treatment Group (Schild 2002): No statistical significance in terms of TTP, OS, Toxicities
30.
31. RT-Planning – Defining the GTV Knowledge of anatomy LN levels (American College of Surgeons)
32. RT-Planning – Defining the GTV Integrating PET Value of PET for PT : Atelectasis – reduction of irradiated volume Value of PET for LN staging : Sensitivity 79% Specificity 91% Negative predictive value 95% Positive predictive value 80% (hot spots still require verification) Value of PET for Metastases: metastases detected in10-15% of surgical candidates
33. RT-Planning – Defining the GTV Impact of PET on RT planning PTV increased in 64% (detected nodes) decreased in 36% (exclusion of atelectasis) (Erdi 2002) Average reduction of PTV by 29% Average reduction of V 20 by 27% (Vanuytsel 2000) Interobserver variability reduced: mean ratio of GTV without PET: 2.31 mean ratio of GTV with PET: 1.56 (Caldwell 2001)
36. RT-Planning – Defining the GTV PET είναι πολύ χρήσιμο εργαλείο για το σχεδιασμό της Ακτινοθεραπείας Γίνονται νεότερες μελέτες για το αν ο ακριβέστερος σχεδιασμός της ΑΚΘ με τη βοήθεια του PET μεταφραστεί σε αυξημένη επιβίωση
37. RT-Planning – Defining the CTV 2. Subclinical lymph nodes (ENI) From large .... “ Old“ Standard … (Perez 1997)
38. RT-Planning – Defining the CTV 2. Subclinical lymph nodes (ENI) .... to small ! …“ New“ Trend (IMRT 2007)
39. RT-Planning – Defining the PTV Reducing respiration induced errors: Size of movement dependent on: - tumour location in the lung - fixation to adjacent structures - lung capacity and oxygenation - patient fixation and anxiety Average movement in normal breathing: - Upper lobe 0 - 0.5 cm - Lower lobe 1.5 - 4.0 cm - Middle lobe 0.5 - 2.5 cm - Hilum 1.0 - 1.5 cm Steppenwoolde 2004
40. ΑΚΘ ως μοναδική θεραπεία σε προχωρημένα στάδια Οι νέες τεχνικές όπως IMRT μπορούν να δώσουν καλύτερα αποτελέσματα μόνο αν λαμβάνουν υπ’όψη τους και την κίνηση του πνεύμονα με την αναπνοή δηλ με την τεχνική IGRT
47. Advances in RT planning & delivery 3D CRT PET PET-CT Cone-beam CT 4DCT
48. Impact of V 20 on toxicity & survival SWOG 0023 analysis (Gaspar L. 2006) 12 mo 24 mo Median survival 10 % 4 % Radiation pneumonitis ≥ Grade 3 V 20 >35% V 20 ≤ 35%
49. Impact of V 5 on toxicity after CT-RT Relative volumes of lung receiving more than a threshold dose of 5 Gy (rV5) was the most significant factor associated with treatment-related pneumonitis. 1-year actuarial incidences of G≥3 pneumonitis in group V5 ≤42% = 3% And in group V5 >42% = 38% respectively ( p = 0.001). 223 patients treated with concurrent CT-RT at MDAH (Wang S, 2007)
50.
51.
52. 4DCT based respiration-gated RT Radiation beam ‘on’ Treatment beam fixed in space and gated to turn on only when the target (or surrogate signal) comes into the pre-planned area
53.
54.
55. Phase III Trial of Chemoradiation ± Surgery in Stage IIIA pN2 Patients (INT 0139) Resection if no progression, then PE x 2 (n = 202) Complete chemoradiotherapy to 61 Gy with PE x 2 (n = 194) INDUCTION CHEMORADIOTHERAPY Cisplatin 50 mg/m 2 IV days 1, 8, 29, 36 + etoposide 50 mg/m 2 IV days 1–5, 29–33 (PE) + RT to 45 Gy starting day 1 Albain KS, et al. J Clin Oncol. 2005;23:16S. Abstract 7014. 10.5 22.2 12.8 23.6 0 5 10 15 20 25 Median PFS Median OS Months CT/RT/S CT/RT P = .017 HR 0.77 (0.62 –0.96) P = .24 HR 0.87 (0.70 –1.10) 5-y PFS 22.4% 11.1% 5-y OS 27.2% 20.3%
56. INT 0139: Overall Survival of the Lobectomy Subset vs Matched CT/RT Subset Overall Survival (%) 0 25 50 75 100 Months from Randomization 0 12 24 36 48 60 / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / P = .002 CT/RT/S 57/90 CT/RT 74/90 Deceased/Total Median survival 34 mo 22 mo 5-y OS 36% 18% CT/RT/S CT/RT CT/RT/S CT/RT Albain KS, et al. J Clin Oncol. 2005;23:16S. Abstract 7014. Courtesy of Dr. K. Albain.
57. Take Home Message Induction chemotherapy does not improves OS and PFS
58.
59. Εισαγωγική Χ/Θ-Α/Θ + Εγχείρηση στους όγκους Pancoast 84%(4) 87% 35 93% III A (N 0 ) Wright Cameron D.(Massachusetts G.H.) 2002 50% 44%(5 ετής) 56% 116 80% T 3- T 4 N 0-1 SWOG 9416 200 7 3 ετής επιβίωση pCR Ασθενείς Εγχ. Στάδιο Μελέτη Ετος
60.
61.
62.
63.
64.
65. PORT for Stage II or III NSCLC (SEER Database) N = 7465; Hazard ratio (HR) <1 = improved overall survival. Lally BE, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2998-3006. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology. Conclusion In a population-based cohort, PORT use is associated with an increase in survival in patients with N2 nodal disease but not in patients with N1 and N0 nodal disease. Multivariate Analysis Overall Survival Disease-Specific Survival HR 95% Cl P HR 95% Cl P 1.176 1.005–1.376 .0435 1.361 1.134–1.633 .0009 1.00 (Ref) 1.00 (Ref) 1.097 1.015–1.186 .0196 1.082 0.990–1.182 .0822 1.00 (Ref) 1.00 (Ref) 0.855 0.762–0.959 .0077 0.850 0.748–0.967 .0133 1.00 (Ref) 1.00 (Ref) Nodal Stage N0 Radiotherapy Observation N1 Radiotherapy Observation N2 Radiotherapy Observation
66.
67.
68.
69. Μετεγχειρητική ΑΚΘ Stage I + II NSCLC 54Gy after R1-Resection to the bronchial stump 60-66Gy after R2-Resection No postoperative RT after R0-Resection
93. Συχνότητα εγκεφαλικών μεταστάσεων στα 3 έτη No PCI: 58.6% PCI: 33.3% Απόλυτη μείωση συχνότητας εγκεφαλικών μεταστάσεων κατά 25.3% SCLC – Πλήρης Ανταπόκριση N Engl J Med 1999;341:476-84
94. 3ετής Επιβίωση No PCI: 15.3% PCI: 20.7% Απόλυτη αύξηση της επιβίωσης κατά 5. 4 % SCLC – Πλήρης Ανταπόκριση N Engl J Med 1999;341:476-84
95.
96.
97.
98. SCLC Εκτεταμένη Νόσος N Engl J Med 2007;357:664-72 Συχνότητα Συμπτωματικών Εγκεφαλικών Μεταστάσεων στους 12 μήνες PCI: 14.6 % No PCI: 40.4 % Απόλυτη μείωση συχνότητας εγκεφαλικών μεταστάσεων κατά 25.8%
99. SCLC Εκτεταμένη Νόσος N Engl J Med 2007;357:664-72 Ολική Επιβίωση Μέση Επιβίωση PCI: 6.7 μήνες No PCI: 5.4 μήνες αύξηση επιβίωσης 1 έτους από 13.3% σε 27.1
103. Komaki R et al / Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:263-267, 1998 NSCLC Ποιοι μπορεί να ωφεληθούν από την PCI ? Ασθενείς σταδίου ΙΙΙ με μεγάλη επιβίωση Brain 18 % 15 % 9 % 6 % Μέση επιβίωση (μήνες) 12.6 8.3 6.2 3.3 Μέση επιβίωση (μήνες) 12.6 8.3 6.2 3.3
105. LA-NSCLC Τυχαιοποιημένες Μελέτες Τοξικότητα: Δύο μελέτες αναφέρουν απουσία απώτερης τοξικότητας ( RTOG, MD Anderson) H RTOG αναφέρει ως μοναδική οξεία παρενέργεια την αλωπεκία. Η SWOG δεν περιγράφει καμία σημαντική τοξικότητα. Ποιότητα Ζωής: Καμία μελέτη δεν μέτρησε την ποιότητα ζωής
106. LA-NSCLC Υπό Εξέλιξη Τυχαιοποιημένη Μελέτη RTOG L-0214 A Phase III Comparison of Prophylactic Cranial Irradiation in Patients with Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
107. RTOG L-0214 Σχεδιασμός CR, PR ή Σταθερή Νόσος μετά την ολοκλήρωση ριζικής θεραπείας για NSCLC σταδίου ΙΙΙΑ & ΙΙΙΒ Δ Ι Α Σ Τ Ρ Ω Μ Α Τ Ω Σ Η 1. Ιστολογικός τύπος 2. Στάδιο 3. Θεραπεία Τ Υ Χ Α Ι Ο Π Ο Ι Η Σ Η Σκέλος 1 PCI: 2 Gy/fr 15 Συνεδρίες Συνολική Δόση 30 Gy Σκέλος 2 Παρακολούθηση Διαστρωμάτωση Ιστολογικός τύπος: Πλακώδες vs Μη Πλακώδες Στάδιο: ΙΙΙΑ vs IIIB Θεραπεία: Χειρουργείο vs Όχι Χειρουργείο
108. RTOG L-0214 Έναρξη από 2003 >1000 ασθενείς Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Επιβίωση Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Τοξικότητα PCI Επίδραση PCI στην Ποιότητα Ζωής Συχνότητα Εγκεφαλικών Μεταστάσεων
109.
110.
111.
Editor's Notes
Εγιναν προσπάθειες στο παρελθόν για θεραπεία με υψηλές δόσεις με τεχνική 3 D
OS at 5years in operable patients was 90% for T1 and 84% for T2 tumors when treated to BED of > 100 Gy Onishi et al. Cancer 2004
OS at 5years in operable patients was 90% for T1 and 84% for T2 tumors when treated to BED of > 100 Gy Onishi et al. Cancer 2004
Until the 1990s, the standard therapy for Stage III NSCLC was chest radiotherapy alone. Chest radiotherapy produced expected median survival of 9-10 months with about 5% of patients surviving 5 years or more. This randomized trial conducted by the CALGB showed that two cycles of cisplatin-based chemotherapy preceding chest RT improved survival with median survival increased to 14 months and 5-year survival to 17%. Subsequent randomized trials and meta-analyses confirmed these results, and combined therapy is recommended in the ASCO guidelines.
A meta-analysis used data from 11 randomized clinical trials which compared radiotherapy with radiotherapy plus cisplatin-based chemotherapy in patients with locally advanced NSCLC. 1 The graph shows the hazard ratio (relative risk of death) and confidence intervals for each of the 11 trials. The square represents the mean hazard ratio for each trial, and the outer and inner bars show the 95% and 99% confidence intervals. The size of the square represents the size of the trial. The center of the diamond represents the overall hazard ratio from all the trials combined, and its ends represent the 95% confidence interval. The majority of the trials reported a hazard ratio of <1 (to the left of the solid vertical line), indicating superior survival in the groups treated with radiotherapy plus chemotherapy. The overall hazard ratio was 0.87, indicating a 13% lower risk of death for the patients receiving combination treatment (p=0.005). Combined chemotherapy and radiotherapy is an appropriate treatment for patients with good performance status and weight loss of <5%. However, radiotherapy alone may be more appropriate for patients with stage III NSCLC with poor performance status or weight loss of 5% or more during the preceding 3-6 months. 2 1. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Br Med J 1995; 311: 899-909. 2. Juretic A, et al. Ann Oncology 1999; 10 (suppl. 6): S93-S98.
Standard Dose Extended Volume:
υ
υ
υ
υ
This study was from the NCI-C published by a prominent member of this panel; Dr Murray. 332 pts treated by CAV/EP alternating chemo were randomized to: Early TRT with the second EP cycle of chemo vs. TRT with the 6 th cycle which also was an EP PCI was offered at the end of therapy 308 were eligible; median F-up was 5 years This study was positive for early TRT across the board with better PFS, OS in median and survival at 5 yrs with a S5 for early TRT arm reaching 20% which at the time (and remains actually) very impressive It seems that this benefit was primarily due to a reduction in brain recurrence
The second study is from Japan (JCOG) published by Takada in 2002. Similar enrollment and trt. Here chemo was exclusively EP and TRT was 45 Gy bid using a hyper-fractionated accelerated regimen CR pts also received PCI also using a bid regimen The results were also in favor of early TRT but with a smaller difference between the 2 arms S5 yrs was also good for the early TRT at 23% But brain recurrences were not sig. different as was observed with the NCI-C trial
Early chest radiotherapy leads to a higher incidence of severe leucopenia, while in the late chest radiotherapy arm a trend for more thrombocytopenia
υ
And this is the graphic representation
After CT, pts with CR outside the chest and CR/PR in the chest thoracic RT
Η αύξηση της επιβίωσης των ασθενών με περιορισμένη νόσο και η επακόλουθη αύξηση της συχνότητας των εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς με κατά τα άλλα καλή πρόγνωση, σε συνδυασμό με την αναποτελεσματική αντιμετώπιση των συμπτωματικών εγκεφαλικών μεταστάσεων, οδήγησαν στην πραγματοποίηση πολλών κλινικών μελετών για τον καθορισμό του οφέλους της προφυλακτικής ακτινοθεραπείας του εγκεφάλου σε αυτούς τους ασθενείς. Τα αποτελέσματα αυτών των κλινικών μελετών συνδυάστηκαν σε δύο μετα-αναλύσεις. Η πρώτη (8) πραγματοποιήθηκε το 1999 και περιελάμβανε 7 αναδρομικές μελέτες σύγκρισης της προφυλακτικής ακτινοθεραπείας εγκεφάλου με ομάδες ελέγχου οι οποίες δεν ακτινοβολήθηκαν, συγκεντρώνοντας συνολικά 987 ασθενείς.
Αυτά τα αποτελέσματα αντιστοιχούν σε μια απόλυτη μείωση του ποσοστού εμφάνισης εγκεφαλικών μεταστάσεων κατά 25.3%
Η δεύτερη μετα-ανάλυση (9) δημοσιεύτηκε το 2001 και περιελάμβανε 12 κλινικές μελέτες, με 1547 ασθενείς. Σύμφωνα με τους συγγραφείς η προηγούμενη μετα-ανάλυση δεν είχε ερευνήσει επαρκώς το θέμα της τοξικότητας της προφυλακτικής ακτινοβόλησης του εγκεφάλου. Έτσι οι παρενέργειες ήταν μια από τις παραμέτρους που προσπάθησαν να αναλύσουν στην εργασία τους.
Παρ’ όλα αυτά φαίνεται εύλογο να είμαστε όσο πιο προσεχτικοί γίνεται κατά τη χορήγηση προφυλακτικής ακτινοθεραπείας στον εγκέφαλο. Έτσι η PCI είναι προτιμότερο να δίδεται μετά το πέρας της χημειοθεραπείας, ώστε να μην αθροίζεται η τοξικότητα των δύο θεραπειών, και να χρησιμοποιούνται μικρότερα ημερήσια κλάσματα που ως γνωστόν προκαλούν λιγότερες απώτερες βλάβες στους φυσιολογικούς ιστούς. Τέλος, αν και σπάνια ακολουθείται πλέον αυτή η τακτική, δεν πρέπει ποτέ να γίνετε η θεραπεία με το ένα πεδίο την μία μέρα και με το άλλο πεδίο την άλλη. Σε κάθε συνεδρία πρέπει να γίνονται και τα δύο πεδία αλλιώς το βιολογικό ισοδύναμο της δόσης είναι αρκετά μεγαλύτερο.
Όπως είδαμε μέχρι αυτό το σημείο οι μελέτες έχουν αναντίρρητα αποδείξει το όφελος της PCI στην μείωση των εγκεφαλικών μεταστάσεων στους ασθενείς με SCLC , καθώς και όπως φάνηκε σε δύο μετα-αναλύσεις το όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με περιορισμένη νόσο και πλήρη ανταπόκριση στην χημειο-ακτινοθεραπεία. Παρόλο που στις μετα-αναλύσεις συμπεριλαμβανόταν μικρός μόνο αριθμός ασθενών με εκτεταμένη νόσο, φαίνεται ότι τα αποτελέσματα της PCI είναι παρόμοια και για τους ασθενείς αυτής της ομάδας που παρουσίασαν πλήρη ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία. Ποιο μπορεί να είναι το όφελος της PCI για τους ασθενείς με εκτεταμένη νόσο και μερική μόνο ανταπόκριση στην χημειοθεραπεία σχεδιάστηκε για να δώσει απάντηση μια πρόσφατη μελέτη φάσης ΙΙΙ της EORTC (18). 248 ασθενείς με εκτεταμένη νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ή όχι PCI μετά από οποιαδήποτε ανταπόκριση στην χημειοθεραπεία.
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν οι συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικών μεταστάσεων, η οποία και ήταν κατά 25.8% μικρότερη στην ομάδα που έλαβε PCI ( p<0.001). Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση, η ολική επιβίωση και η ποιότητα ζωής των ασθενών που έλαβαν PCI.
Η ολική επιβίωση ήταν επίσης μεγαλύτερη στην ομάδα που έλαβε PCI, με μέση επιβίωση 6.7 μήνες έναντι 5.4 μηνών στην ομάδα ελέγχου ( p=0.003) . αύξηση επιβίωσης 1 έτους από 13.3% σε 27.1
Λαμβάνοντας υπ’ όψιν όλα αυτά τα δεδομένα το NCCN στις οδηγίες του για την αντιμετώπιση του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα προτείνει ως κατηγορία 1 την χορήγηση PCI σε όλους τους ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση στην θεραπεία, ανεξαρτήτως αρχικού σταδίου και αφήνει στην κρίση του θεράποντος ιατρού την χορήγηση PCI σε ασθενείς με μερική ανταπόκριση. Από την άλλη θεωρεί ότι η PCI δεν ενδείκνυται σε ασθενείς με αυξημένη ταυτόχρονη νοσηρότητα, με χαμηλό PS (3-4) και διαταραγμένη διανοητική κατάσταση.
Υψηλή επίπτωση- παρότι με τα νέα πρωτόκολλα με συνδυασμό ακτινοθεραπείας/χημειοθεραπείας έχουμε καλύτερη επιβίωση διάμεση 25 μήνες-3ετής 30-35%, μείωση εξωκρανιακών μεταστάσεων αλλά όχι εγκεφαλικών ( Cox 1999 RTOG Data)
Από την ανάλυση των κλινικών μελετών της RTOG φαίνεται ότι οι ασθενείς με την μεγαλύτερη επιβίωση παρουσιάζουν τα μεγαλύτερα ποσοστά εγκεφαλικών μεταστάσεων (18% και 15% για τις κλάσεις Ι και ΙΙ σε σύγκριση με 9% και 6% για τις κλάσεις ΙΙΙ και Ι V ). O ι ασθενείς των κλάσεων Ι και ΙΙ είναι αυτοί που είχαν Karnofsky score από 80-100 και δεν παρουσίαζαν πλευριτική συλλογή. Komaki R et al: Failure patterns by prognostic group determined by recursive partitioning analysis (RPA) of 1547 patients on four Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) studies in inoperable non–small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:263-267, 1998
Πρόσφατες μελέτες έχουν πετύχει πολύ καλά αποτελέσματα με το συνδυασμό χημειοθεραπείας, ακτινοθεραπείας και χειρουργείου, με μέση επιβίωση σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο από 15 έως 20 μήνες. Αυτές οι μελέτες αναφέρουν τον εγκέφαλο ως ένα από τα πιο συχνά σημεία υποτροπής. Τα συνολικά ποσοστά υποτροπής στο ΚΝΣ κυμαίνονται από 21% έως 54%, ενώ το ΚΝΣ είναι το πρώτο σημείο υποτροπής σε ποσοστό 15% έως 30%.
