1. HORMON RESEPTÖRLERİNİN KARSİNOGENEZDEKİ ROLÜ Ediz Demirpençe, MD, PhD HÜTF Tıbbi Biyokimya AD

2. Schmitt CA. ( 2003 ) Nat Rev Cancer 3, 286-295 . Kanser Hücresinin Davranış Özellikleri

3. Hücrede davranış değişikliği Normalden nitelik ve nicelik olarak farklı proteinler Gen ekspresyonu değişiklikleri Gen ekspresyonunun en önemli kontrol basamağı: TRANSKRİPSİYON

4. Reseptör Tirozin Kinazlar Büyüme Faktörlerinin Sinyal Yolu

6. Nükleer Reseptörlerin Modüler Yapısı C: DNA bağlama bölgesi (DBD) E: Ligand bağlama bölgesi (LBD) Aktivasyon fonksiyonu AF1 ve AF2 A/B C D E F DNADNADNADNA DNADNADNADNA HRE HRE: Hormone Responsive Element (enhancer) R R

7. Nasıl çalışır? HRE R R Yapısal gen _ Korepresör kompleksinde histon deasetilaz (HDAC) aktivitesi vardır Antagonist (-) HRE R R Yapısal gen (+) Koaktivatör kompleksinde histon asetiltransferaz (HAT) aktivitesi vardır Agonist

9. N: Nipple, TEB: Terminal end bud, D: Duct, A: Lobuloalveolar structures Hennighausen L, Robinson GW. Dev Cell 1: 467-475, 2001 Meme Gelişiminin Hormonal Kontrolü

10. Dokudaki en yüksek ER-PR içeriği ve proliferasyon hızı terminal yapılardadır. Farklılaşma oldukça reseptör içeriği ve proliferasyon hızı azalır.

13. Bazı östrojen metabolitleri serbest radikaller oluşturarak DNA’da hasar oluşturabilir -> doğrudan kanser oluşturucu etki

14. Levin ER. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295:R1425-R1430, 2008. Çekirdek-dışı Östrojen Reseptörleri

15. Levin ER. Mol Endocrinol 25(3), 2011 (doi:10.1210/me.2010-0284) HBEGF: Heparin-bound epidermal growth factor

16. Johnston SRD. Clin Breast Cancer 9:S28-S36, 2009. Reseptörlerin Karşılıklı Etkileşimi

17. Cortés J et al. Nat Rev Clin Oncol 201 0 ( doi:10.1038/nrclinonc.2010.185 ) Reseptörlerin Etkileşimi ve Hedeflenmiş Tedavi Yaklaşımı

18. EK BİLGİLER

19. Nükleer Reseptörlerin Filogenetik Ağacı Gronemeyer H., Gustafsson J. A., Laudet V. Nat Rev Drug Discov. 3:950-964, 2004.

20. Steroid Hormon Reseptörleri Reseptörlerin A/B, C ve E bölgelerindeki dizi benzerliği Glukokortikoid Reseptörüne (GR) oranlanıp % olarak verilmiştir.

21. Reseptörde İşlevlerin Bölgelere Göre Dağılımı Gronemeyer H., Gustafsson J. A., Laudet V. Nat Rev Drug Discov. 3:950-964, 2004.

22. Nükleer Reseptörlerin Etki Mekanizmasında Farklı Yollar Perissi V, Rosenfeld MG. Nat Rev Mol Cell Biol. 6:542 -554, 2005

23. Transkripsiyonu Düzenleyen Proteinler Perissi V, Rosenfeld MG. Nat Rev Mol Cell Biol. 6:542 -554, 2005

24. Tamoksifene Dirençli MCF-7 Hücrelerinde Çoğalma Hızı ve ER-PR Düzeyleri Badia E et al. Cancer Res . 6 0 : 4130-4138, 200 0

25. Meme Kanserinde AR Durumunun Diğer Reseptörlerle İlişkisi Park S et al. Ann Oncol . 20 11 (doi:10.1093/annonc/mdq678)

26. Bir protein değişir, herşey değişir 1543 Reseptör genleri 150 Protein fosfataz genleri 518 Protein kinaz genleri 1850 Transkripsiyon faktörü genleri 2,5 Protein başına ortalama translasyon sonrası değişiklik %40-60 Alternatif “splicing” yapılan genler ~ 25000 Genler 200 Hücre tipleri