nonsmallcell akciğer kanserinde hedefe yönelik tedavilerin yeri

1. Hedefe Yönelik Tedavilerdeki
Gelişmeler Günlük Pratiğimizde
Neleri Değiştirdi?
Doç.Dr. Berna Kömürcüoğlu
Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi
Eğitim Araştırma Hastanesi
2016

2. Moleküler Analizlerle
“Bireyselleştirilmiş Tedavi “
Aynı “NSCLC” histolojik tanılı, ancak
farklı moleküler yapı ve biomarkerlara sahip hastalar grubu

3. 3
Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232–4235.
Histoloji Temelli Tedaviden
Hedeflenebilir Onkogenik Tedaviye
KRAS
EGFR
BRAF
HER2
PIK3CA
ALK
MET
Unknown
Adenokarsinomlarda mutasyon insidansı
SHK
BHK
Non-skuamöz
SkuamözEGFR WT
EGFR
Mut
Skuamöz
EGFR
Mut
KRAS Mut
ALK
Mut
Diğer Non-
skuamöz
WT
Skuamöz
2008
Today

4. Lung Cancer Mutation Consortium
Adeno Ca
www.nyas.org

5. Squamöz Hücreli Akciğer Ca

7. KHDAK Genotipleri
• EGFR mutasyonu
• ALK translokasyonu
• RAS mutasyonları: KRAS,
NRAS, HRAS
• KRAS: %20-25 olgu,
sigara ile ilişkili
• ROS 1 Translokasyonu:
En sık CD74, adeno ca,
genç ve nonsmoker
• HER 2 (ERBB2):
EGFR %1-2, nonsmoker,
kadın, genç
• BRAF mutasyonu:
%1-3, adeno ca, sigara ile
ilişkili
• Met amplifikasyonu: tirozin
kinaz HGF rspt, %6, sigara
ilişkili, kötü prognostik
• RET translokasyonu: genç,
nonsmoker, %1-2, adeno,
adenosquamöz ca
• PIK3A, AKT1, PTEN
alterasyonları: squamöz
histoloji ve sigara ile ilişkili,
PIK3A EGFR rezistansı
FGFR1 amplikasyonu, B-catenin mutasyonu, DDR2 mutasyonu, MEK1 mutasyonu
www.uptodate.com 2016

8. • 1007 olgu, 10 potansiyel onkogenik mutasyon araştırılmış
• Test teknik ve yöntemleri
• Olguların klinik-patolojik özellikleri,
• Epidemiyolojik ve prognostik verileri
 EGFR %22, KRAS %25, ALK %8.5, ERBB2 %2.4
• Sadece % 2.7 olguda ikili mutasyon izlendi ( PIK3CA, ALK, MET)
J Thorac Oncol 2015; 10(5): 768-777

9. • 1542 olgudan
• Ancak % 71 olguda doku yeterli ve analiz ,
• %48 olguda tam mutasyonel analiz yapılmış
%35 sitolojide
%26 küçük biyopsi materyallerinde
%5 cerrahi rezeksiyonlarda
DOKU
YETERSİZ
J Thorac Oncol 2015; 10(5): 768-777

10. • EGFR (+); kadın, asyalı,
nonsmoker, evre 4, kemik
metastazı
•ALK (+); nonsmoker,
karaciğer metastazı
•ERBB2 (+); Asyalılar,
nonsmoker
•Herhangi bir mutasyon (+);
kadın, Asyalı ,nonsmoker

12. EGFR

13. EGFR: Epidermal Growth Faktör Reseptörü
Kromozom 7
EGFR
Ekzon 1–16
Ekzon 17
Ekzon 18–24
Ekzon 25–28
EGFR transkript
Ekstraselüler
bölge
Transmembran
bölge
Tirozin-kinaz
bölge
Regulatör
bölge
EGFR protein
(170 kDa)
“EGFR; ligand bağlanması ile aktive olan “trans membran bir protein”

14. EGFR
• Spontan mutasyonlar
aktivasyonunu artırır
• Kuzey ABD ve Avrupa’da
%10-15,
• Doğu Asya’da %30-40 EFGR
mutasyonu saptanmakta
• Sigara içmemiş,
Asyalı, kadınlarda sık

15. EGFR
ATP
Ras-Raf-MAPK
Proliferation
Pi3K-AKT
Survival
Ligand
Extracellular domain
Trans-membrane domain
Tyrosine kinase domain
Tyrosine phosphorylation
EGFR internalisation
parçalanma/geri dönüşüm
Wild Type EGFR Mutant EGFR
Arteaga C. Cancer Cell 2006; 9: 421-423.
Gazdar AF et al. Trends Mol Med 2004; 10: 481-486.
Hendricks BS et al. Systems Biology 2006; 153: 457-466
Sordella R et al Science 2004; 305: 1163-1167.

16. EGFR Mutasyonları
Ekzon 1–16
Ekzon 17
Ekzon 18–24
Ekzon 25–28
18
19
20
21
% 85’i TK bölgesinde
L858R
T790M
Murray S et al.J Thorasic Oncology 2008,3:832-9

17. Akciğer Adeno Karsinomlarında
EGFR- TKI Duyarlılığı ve Direnciyle
İlişkili EGFR Mutasyonları
Nat Rev Cancer. 2007; 7: 169-81.

18. • Gefitinib: reversibl EGFR-TKI blokeri
• Erlotinib : reversibl EGFR-TKI blokeri
• 2.jenerasyon TKI;
• Afatinib: irreversibl EGFR blokajı ve ErbB blokeri
EGFR-TKI

19. Gefitinib
IRESSA
registration
Japan
ISEL
INTEREST
IPASS
2002 200920072005
IPASS: Clinically selected trial
in first line setting
ISEL, INTEREST: Unselected trials in
pre-treated setting
2003
EGFR protein expression
EGFR gene copy number
EGFR mutations
2004 2006 2008

20. Wuu YL. Asia Pac J Clin Oncol. 2012 Sep;8(3):232-43

21. IPASS
609
453 (74.4%)
608
497 (81.7%)
N
Events
HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p<0.0001
Gefitinib
Primary objective exceeded: Gefitinib demonstrated
superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of
PFS
Carboplatin /
paclitaxel
IRESSA
Median PFS (months)
4 months progression-free
6 months progression-free
12 months progression-free
5.7
61%
48%
25%
5.8
74%
48%
7%
609 212 76 24 5 0
608 118 22 3 1 0
363
412
0 4 8 12 16 20 24 Months
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0Probability
of PFS
At risk :
Objective response rate 43% vs 32% p=0.0001
Genel sağkalımda anlamlı farklılık yok!
Wu YL. Asia Pac J Clin Oncol. 2012 Sep;8(3):232-43

22. EGFR-TKI Çalışmaları
GEFITINIBERLOTINIB
Phase I
IDEAL I & II
BR.21
ISEL
Phase I
INTACT 1&2
TALENT&TRIBUTE
INVITE
INTEREST
IPASS
TRUST
Phase II

23. Erlotinib
• Optimal: 154 olgu, erlotinib & gem-carbo
PFS (13,1/ 4.6 ay)*, ORR %83- %36, OS anlamlı fark ϕ
• EURTAC: 174 olgu, erlotinib & gem-carb
PFS (9,7/ 5.2 ay)*, OS anlamlı fark ϕ
• Ensure: 270 olgu, erlotinib & gem-carbo
PFS (11 / 5.5 ay)*, OS anlamlı fark ϕ
* Anlamlı
Lee CK. J Natl Cancer Inst. 2013 1;105(9):595-605

24. Afatinib
• İrreversibl EGFR Blokeri ve ErbB blokajı
• Lux-Lung 3 Trial: afatinib & Pem-cis
Median PFS: (11.1 / 6.9 ay ), ORR % 56- %23
*TTP ve yaşam kalitesinde anlamlı fark
• Lux-Lung 6 Trial: afatinib & gem-cis
• PFS (11/ 5.6 ay), RR % 67- 23 , Exon 19 del OS
anlamlı farklı, tüm grupta OS fark yok
Özellikle TKI tedavisine edinsel direnç
EGFR Mut(+) 1. ve 2. hatta endikasyon aldı.
Lilebaum RC. www.Uptodate.com@ 2016

25. EGFR-TKI Yan Etki Profili
• Rash*
• Diare
• Bulantı
• Kusma
• Stomatit
• Halsizlik
• Anoreksi
• İnfeksiyon
– Düşük hematolojik yan etki profili
Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):521-9.
Brugger, et al. J Thorac Oncol 2009;4 :S348–9

26. • 13 faz III çalışma 2620 olgu EGFR-TKI ile platin
bazlı tedavi alan karşılaştırılmış
• EGFR (+) olgularda TKI ile progresyonsuz
sağkalım anlamlı farklılık (+)
• OS anlamlı fark yok!
Lee CK. J Natl Cancer Inst. 2013 1;105(9):595-605

27. Edinsel EGFR-TKI Rezistansı
• %50 exon 20“T790M” mutasyonu
• %5-20 Met amplifikasyonu
• IGF-1R, HER2/3, PI3K/AKT/mTOR, küçük hücreliye
transformasyon….
TKI rezistansından sorumlu
• Osimertinib: Edinsel EGFR-TKI rezistansında
etkin ilk ilaç. RR % 63-%21, PFS 10-3 ay
– Rociletinib
– HM61713
Lilebaum RC. www.Uptodate.com@ 2016

29. EGFR ve Hasta Seçimi
50
40
30
20
10
EGFRmutasyon(%)
n=2,880
Irk Cinsiyet Sigara hikayesi Histoloji
Hastanın EGFR TKI almasına karar verilirken
klinik karekteristikler
kullanılmamalıdır
Mitsudomi T, et al. Int J Clin Oncol 2006;11:190-8
Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361:947-57..

31. EML4-ALK
Füzyon Onkogeni

33. EML4-ALK Füzyon Varyantları
Sasaki .Eur J Cancer 2010; 46:1773-1780
*Varyasyonlar genelde EML-4 bölgesinde izlenir.
**Ayrıca ALK ile TRK füzyonu (TFG ve KIF5B ) tanımlanmıştır ancak çok nadirdir.

34. EML-4-ALK füzyon geni
• KHDAK % 4-7 ’sinde pozitif
• Gençlerde
• Hiç sigara içmemiş veya az içmiş kişilerde
• Adenokarsinom
• özellikle taşlık yüzük hücreli
• asiner form
• KRAS, EGFR mutasyonu genellikle
negatif
• Avrupa ve Asya halklarında benzer

35. EML4-ALK Füzyon Onkogeni
“Tanısal Süreç”
• FISH* (Tanıda Altın standart)
• IHC- Tarama testi
• RT-PCR…..Rutinde önerilmiyor

36. EML4-ALK Füzyon Onkogeni
“Tanısal Süreç”
• FISH: EML4-ALK füzyonunun saptanması için altın standarttır.
• Min. 50 tümör hücresi değerlendirilmeli,
• İki gözlemci tarafından değerlendirilen örnekteki tümör
hücrelerinin ≥ %15’inde ayrık kırmızı ve yeşil sinyaller
bulunması “Break-apart” pozitif sonuç anlamına gelmektedir.
Wild tip
Re-arrengement
(+)

37. • ALK inhibisyonu
• oral yolla kullanılan
tirozin kinaz inhibitörü
• 250 mg PO / BID
• MET
• ROS-1
N Engl J Med 2010 October 28; 363 (18): 1760-2.

38. PROFILE 1001
N 149 hasta/ 143 hastada yanıt değerlendirmesi
Tedavi almış veya almamış hastalar
Yanıt oranı %60,8 (95% CI: 52,3-68,9), 84 PR, 3 CR
Median yanıt süresi 49,1 hafta (95% CI: 39,3-75,4)
Median progresyonsuz sağkalım 9,7 ay (95% CI: 7,7-12,8)
6. Ayda genel sağkalım % 87,9 (95% CI: 81,3- 92,3)
12. Ayda genel sağkalım % 74,8 (95% CI: 66,4-81,5)
Lancet Oncol 2012 Oct; 13: 1011–19

39. Profile 1001

40. Crizotinib Yan Etki Profili
Lancet Oncol 2012 Oct; 13: 1011–19

41. Görsel Yan Etkiler
Işığın az olduğu koşullarda görme sınırlarında:
Sürekli görüntü
Gerçek bir ışık kaynağıyla bağlantılı görünmeyen ışık çakmaları
Yüksek kontrastlı görüntülerden “flipped registration” (örneğin şeritler)
“Işığın az olduğu durumlarda (alaca karanlık)
periferik görmede ışık izleri”

42. Profile 1005
N=400 (planlanan)
Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d.
Sürekli doz uygulama şeması
Uygunluk kriterleri:
Merkezi laboratuvar tarafından
ALK+ KHDAK
ECOG PS: 0–3
Daha önce ≥1 kemoterapi serisi
Stabil/kontrol altına alınmış
beyin metastazlarına izin
verilmiştir
Birincil sonlanım noktaları:
ORR, Güvenilirlik, Tolerabilite
İkincil sonlanım noktaları:
OS, TTR, DR, DCR, PK, biyomarkerler, PRO/HRQoL (EORTC QLQ30-C30 ve LC-13)
Tedavi

43. Kim DW, et al. Updated results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-
positive NSCLC. ESMO 2012.

44. PROFILE 1007: Çalışma tasarımı
Pemetreksed 500 mg/m2 veya
Dosetaksel 75 mg/m2
1. gün, q21d
Uygunluk kriterleri
• ALK-pozitif
ilerlemiş (IIIB/IV)
KHDAK
• ECOG 0-2
• Daha önce 1
basamak
kemoterapi almış
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
S
Y
O
N
Primer sonlanım noktası: PFS*
Sekonder sonlanım noktaları: OS; ORR, DCR, DR, güvenlilik, QoL, PK
Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d.
Sürekli tedavi
N=173
N=174
Krizotinib (PROFILE 1005)

45. N Engl J Med 2013;368:2385-94.

46. 7,7 vs 3 ay

47. 7,7
4,2
2,6
ay

48. Profile 1007

50. PROFILE 1014
Faz 3 çalışma, 1. basamakta crizotinib

52. PROFILE 1014
•OS :Genel sağkalımda anlamlı farklılık yok (olgu kayması ?)
•ORR crizotinib kolunda %74- %45

55. Crizotinib Tedavisine Direnç
• Asemptomatik oligoprogresif hastalıkta lokal
tedavi ve crizotinibe devam önerilmekte;
– Asemptomatik beyin metastazı (leptomeningial
hastalık dışı) SBRT yada cerrahi rezeksiyon
– < 4 az odakta (SSS dışı) lokal tedavi yada cerrahi
ile tedaviye devam edilebilir
• Sistemik progresyon, 2. hat ALK inhibitörleri
Ceritinib yada Alectinib kullanılabilir .
• Sistemik kemoterapi de bir seçenektir.
Welchart J Thorac 2012

56. Crizotinib Tedavisine Direnç

57. Ceritinib
• 2. jenerasyon ALK tirozin kinaz inhibitörü
• Crizotinibe duyarlı ya da dirençli tümörlerde etkili
• Crizotinibe direnç geliştiğinde yada
Crizotinibi tolere edemeyenlerde kullanılabilir.

62. Median survival
• Mutasyonel analizi (+) ve Hedefe yönelik tedavi(+)
 3.5 yıl*
• Hedefe yönelik tedavi alamayan grup  2.4 yıl*
• Herhangi bir onkogenik mutasyon (-)  2.1 yıl
*p=0.01

63. Akciğer Kanseri Tedavisine
Yön Veren ve Prognozu Belirleyen
Faktörler
Hastalığın evresi
Histopatolojik tip
Hastanın performansı
Mutasyonel analizler