1. Bir Olgu Sunumu Eşliğinde Triple Negatif Meme Kanserli Hastaya Yaklaşım Dr. Kadri Altunda ğ Hacettepe Ü niversitesi Onkoloji Enstitüsü Medikal Onkoloji B ilim Dalı Ankara Meme Hastalıkları Derneği 16 Aralık 2010, Ankara

2. Olgu 63 ya, kadın, bekar, emekli memur Aile hikayesi: Anne endometrium ca 75 yda ve kolon ca 81 yda, Teyze endometrium ca 70 yda, teyze kızı meme ca 50 yda, teyze oğlu prostat ca 70 yda 10.2008: sağ ÜDK da kitle, Trucut bx: IDC, GIII, LVI, ER (-), PR (-), HER-2 (-) Sağ MKC + AD (T2N1M0) Adjuvan AC x 4 + Paklitaksel x 12 hftlık + Radyoterapi

3. Olgu 6.2010: Sırt ve kalça ağrısı, Kemik sintigrafisi: Yaygın kemik metastazları BT: Multipl akciğer ve karaciğer metastazları, beyin metastazı yok Palyatif radyoterapi IV kemoterapiyi kabul etmedi. Kapesitabin + zoledronat başlandı. 3 kür kapesitabin sonrası akciğer metastazları kayboldu ve karaciğer metastazlarında regresyon. 11.2010: Altıncı kür kapesitabin sonrası başağrısı- Beyin MRI- multipl metastaz, BT : Sistemik hastalıkta progresyon Kranial radyoterapi 15.12. 2010 da exitus

4. Meme Kanseri Heterojen Bir Hastalıktır Tek Kompleks Hastalık 5 Farklı Hastalık

5. Meme Kanseri Gen Profili ER(-) ER(+) So r lie et al. PNAS 2001; 98:10869-10874

6. Sotiriou C and Pusztai L. N Engl J Med 2009;360:790-800 Meme Kanserinde Moleküler Sınıflama ve Klinikopatolojik Özellikler

7. Nielsen et al. Clin Cancer Res 2004 “ Basal Like” Meme Kanserlerinin Gen ve İmmünhistokimyasal Profili

8. Gen Profiline Göre Meme Kanser i Altgrupları Luminal A - ER + , düşük/orta gradlı Luminal B - ER + , yüksek gradlı, HER2 + HER2 + - HER2 aşırı ekspresyonu, ER +/- , yüksek gradlı Bazal hücre benzeri -Triple negatif - ER - , PR - , HER2 - , yüksek gradlı

9. “ Tripl Negati f ”  “Basal-like” Gen Ekspresyon Profili (basal?) ER-, PR-, HER2- (cyclin D1-, CK5/6/17+, EGFR+, vimentin+, nestin+…) “ ” “ Tripl negati f ” İ mm ü nohisto kimyasal profil Tripl negatif meme kanserlerinin ~ % 10-20 si ba zal değildir …. ? Parker J, et al. JCO 2009, Rakha EA, et al. Breast Cancer Res Treat 2009

10. TR i PL NEGAT İF KANSERLER BA Z AL- HÜCRE BENZERİ KANSERİ METAPLAST İK MED ÜLLER A . B .

11. Basal-Like Breast Cancer (ER, PR, HER2-Negative) Bazal Hücre Benzeri Meme Tümörü Karsinogenezi Basal-like Tumors

12. 496 meme kanserli hasta-IHC ye göre altgruplara ayrılmış % 40 ’ı Afr o -Ameri k an, % 50 ’si premenop ozal Carolina Meme Kanser Çalışması Carey LA et al, JAMA 2006

13. P=0.0001 Carey LA et al, JAMA 2006 Irk ve Yaşa Göre Meme Kanser Altgrupları N Basal-like HER2+ (ER-) Luminal A Luminal B Premenop oz al Afr o -Ameri k an 97 % 39 % 9 % 36 % 9 Postmenop ozal Afr o -Ameri k an 99 % 14 % 7 % 59 % 16 Premenop ozal Afr o -Ameri k an olmayan 164 % 16 % 6 % 51 % 18 Postmenop ozal Afr o -Ameri k an olmayan 136 % 16 6% % 58 % 16 TOTAL 496 % 20 7% % 51 % 16

14. Basal Hücre Benzeri Meme Kanseri ve BRCA1 Mutasyonu = BRCA1+ Sorlie T et al. PNAS 20 03 Basal-like = BRCA2+ BRCA1 mutasyonu gösteren kanserlerin çoğu basal-like ve TNMK BLBC lerinin bir kısmında BRCA1 mutasyonu var. Diğer BLBC de mutasyon olmaksızın BRCA1 gen promoter bölgelerinde metilasyon -> İnaktif BRCA1

15. Tripl Negatif Meme Kanserlerinde BRCA 1 Mutasyon sıklığı Kandel MJ et al. ASCO 2006

16. Triple negatif Meme Kanseri Sporadik meme kanserlerinin % 10-15’i Tripl negatif meme kanserlerinin %80’i bazal hücre benzeri moleküler karakter gösterir Daha çok vücut kitle indeksi yüksek genç kadınlarda ve siyah ırkta (premenopozal) görülür BRCA-1 mutasyonuna bağlı gelişen meme kanserlerinin %80-90’ı Tripl negatif meme kanserlerinin %11.3 ünde BRCA-1 mutasyonu vardır Banerjee et al. J Clin Pathol 2006 Brenton et al. J Clin Oncol 2005 Kandel MJ et al. ASCO 2006

17. TN Meme Kanseri : Klinik Özellikler ve Rekürrens Özellikleri Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13 : 4429-4434

18. TN Meme kanseri : Klinik Özellikler ve Rekürrens Özellikleri Amaç TN and non-TN meme kanserlerinin klinik özelliklerini , doğal seyirlerini karşılaştırmak 1987-1997 yılları arasında tanı almış 1601 meme kanserli hasta TN: 180 hasta (%11.2) – Kemo % 49 hasta Non-TN: 1421 hasta (%88.9) – Kemo % 26 hasta Median takip : 8.1 yıl Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13 : 4429-4434

19. Tripl-Negati f Meme Kanseri : Klinik Özellikler Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13 : 4429-4434 Tripl Negati f Non-Tripl Negati f p Ort. yaş 53.0 57.7 <0.0001 Grad 3 % 66 % 28 <0.0001 T < 2.0 cm % 36.5 % 62.7 <0.0001 Nod po zitif %54.6 % 45.6 0.02

20. TN Meme Kanseri : Re kürrens TN ve non-TN arasındaki lokal rekürrens Benzer (%12); p=0.77 Uzak rekürrrensler farklı Hazard oranı- TN: 2.6 95% CI, 2.0-3.5; p<0.0001 Rekürrense kadar geçen süre TN: 2.6 yıl Non-TN: 5.0 y ıl ; p<0.0001 Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13 : 4429-4434

21. Triple-Negati f ve Diğer Meme Kanserlerinde Uzak Metastaz Oranları Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13 ; 4429-4434

22. TN Meme Kanseri : Rekürrens Özellikleri TN ve non-TN meme kanserinde rekürrens özellikleri TN 3. yılda tepe yapıyor , sonra azalıyor Uzak rekürrens : % 34 Non-TN Zamanla değişmeyen rekürrens hızı Uzak rekürrens : % 24 Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13 : 4429-4434

23. TN Meme Kanseri : Sağkalım Ölüm Hazard oranı- TN: 3.2 95% CI, 2.3-4.5; p<0.001) TN: % 42 vs non-TN % 28, p<0.0001 Rekürrens sonrası ölüme kadar geçen medyan süre TN: 9 ay Non-TN: 20 ay , p=0.02 Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13(15)4429-4434

24. Meme Kanseri Spesifik Sağkalım TN vs Non-TN Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13 : 4429-4434

25. T ripl Negatif Meme Kanseri Doğal Seyir Tarama mamografilerinde atlanabiliyor ( İnterval kanserler) Tümör boyutu ile nodal durum arasında ilişki zayıf Tanı sonrası rekürrens riski yüksek Özellikle ilk 1-3 yılda Artmış viseral ve beyin metastazı riski Uzak metastaz sonrası ölüm riski yüksek Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007; Hines S, et al. Annals Oncol 2008; Liedtke C, et al. J Clin Oncol 2008

26. Dana-Farber Triple-Negative Series – Recurrence Sites Lin NU et al. Cancer 2008;113(10):2638-45. Site(s) of Metastatic Disease at Diagnosis of Metastasis Patients (n = 116) N % Lung/pleura 48 41 Liver 34 29 Bone 28 24 Breast/chest wall 28 24 Soft tissue/distant lymph nodes 25 22 Regional lymph nodes 17 15 CNS 16 14

27. HÜTF TRİPL NEGATİF MEME KANSERİ ÇALIŞMALARI 928 meme kanserli hastanın retrospektif analizi-triple negatif meme kanserlerinin demografik, klinik ve patolojik özellikleri TN meme kanserinde EGFR amplifikasyon- 63 hastada 1 hastada amplifikasyon, 9 vakada polizomi TN meme kanserinde - ERCC1 ekspresyonu TN meme kanserinde lenfojen ve hematojen yayılımı gösteren (CD 34 ve D240) markırlarla yapılan çalışma TN meme kanserinde CEA ve CA 15-3 düzeyleri

28. Triple-negatif Meme Kanserli Hastaların Epidemiyolojik, Demografik ve Patolojik Özellikleri Sercan Aksoy, Ömer Dizdar, Hakan Harputluoğlu, Yavuz Özışık, Gülten Tekuzman, Kadri Altundağ Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Medikal Onkoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye II. Tıbbi Onkoloji Kongresi 26-30 Mart 2008, Antalya

29. METOD ve HASTALAR Çalışmamıza Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Medikal Onkoloji Bölümü’ne 2006-2007 yıllarında ardışık olarak başvuran 205 meme kanserli hasta alındı. Hastaların tümör patoloji preparatlarından immünhistokimyasal boyama ile ER, PR ve HER-2 çalışıldı. ER < %5 , PR < %5 ve HER2 negatif (IHC 1+ , IHC2+ ve FISH-) olan hastalar ‘’triple- negatif’’ olarak tanımlandı.

30. S ONUÇLAR Aksoy et al. Ann Oncol 2007 Tripl Negatif Diğerleri p n (%) 24 (%1 1.7 ) 181 (%8 8.3 ) Ortanca yaş 45.5 (aralık, 26-73) 48 (aralık, 20-78) 0.35 M. Durumu Pre Peri Post 15 (% 62.5 ) - 9 (%37.5) 7 9 (%4 4.1 ) 7 (%3.4) 95(%52.5) 0.0 7 LN Metastazı Var Yok 8 ( %33.3 ) 16 ( %66.7 ) 107 ( %62.6 ) 64 ( %37.4) 0.008 Grad I-II III 9 (% 40 . 1 ) 13 (%59.1) 55 (% 70.9 ) 48 (%29.1) 0. 0 14 OK kullanımı Evet Hayır 10 ( %41.7 ) 14 ( %58.3 ) 34 ( %19.3 ) 141 ( %80.7 ) 0.019

31. Metastatik Tripl Negatif Meme Kanserli Hastalarda CEA ve CA 15-3 Seviyelerinin Başlangıç Değerlerine Göre Değişimi UKK 2009, ASCO 2009, Dede et al, Med Oncol 2010 Tripl (-) (Ortalama ± SD) Non Tripl(-) (Ortalama ± SD) P değeri Tanı anında CEA (ng/mL) 2,5 ± 5,9 4,0 ± 16,4 0.35 Tanı anında CA 15-3 (U/mL) 23,7 ± 14,6 37,1 ± 117,0 0.021 Metastatik CEA (ng/mL) 3,2 ± 3,8 29,6 ± 106,4 0.022 Metastatik CA-15-3 (U/mL) 46,9 ± 46,3 203,2 ± 534 0.008

32. Tripl Negatif Meme Kanseri Patolojik özellikler Yüksek gradlı, p53 mutasyonu sık Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım daha kötü X kromozom anormalliği (Xi kaybı) sık Caveolin-1 ekspresyonunda artış,  -basic- (  B) Crystallin seviyesinde artış CHEK2*1100delC mutasyonu sık? Androjen reseptör ekspresyonu Richardson et al. Cancer Cell 2006 Rodriguez-Pinilla et al. Clin Cancer Res 2006 Moyano JV et al. J Clin Invest 2006

33. Caveolin-1 ve Tripl Negatif Meme Kanseri Caveolin-1 tümör supressör, meme myoepitelyal markırıdır Caveolin-1 ekspresyonu bazal hücre benzeri meme kanserinde artar Albumine bağ l ı paklitaksel (Abraxane) caveolin-1 e bağlanarak tümör hücresi içinde aktivite gösterir Altundag et al. Breast Cancer Res Treat 2006 Pinilla SMR et al. Breast Cancer Res Treat 2006

34. albumin e - bağlı pa k litaxel Hücre zarı Küçük damar lümeni Caveolin-1 gp60 gp60 albumine bağlı paklitaxeli yakalar Caveola: G p60 re s ept örüyle birlikte alb ü min e bağlı pa k litaxel hücre içine alınır Albümine bağlı paklitaxel tümör hücresi içinde depo edilir T ü m ö r Interstitium Albümine bağlı Paklitakselin Farmakokinetiği

35. Triple Negatif Meme Kanser Hücrelerine Dasatinib in etkisi Oral src ve abl protein inhibitörü İmatinib’ e dirençli KML de ve bcr-abl (+) ALL de kullanılıyor. src çeşitli solid malignansilerin patogenezinde rol alıyor Caveolin 1 ile src aktivasyonu arasında ilişki var Dasatinib yalnızca tripl negatif meme kanser hücre dizilerinde etkili Finn et al. Breast Cancer Res Treat 2007

36. Finn et al. Breast Cancer Res Treat 2007

37. Brenton, J. D. et al. J Clin Oncol; 23:7350-7360 2005 Meme Kanseri Altgruplarının Sağkalım Profilleri

38. Aksoy ve ark. UTOK 2010 Meme Kanseri Altgruplarının Sağkalım Profilleri- Hacettepe Luminal A Luminal B HER-2 Overexpressing Tripl negatif

39. Meme Altgruplarında Tedavi Seçenekleri Endo krin T edavi Trastuzumab Kemoterapi Luminal A Evet Hayır Evet Luminal B Evet Evet / Hayır Evet HER2 Hayır Evet Hayır Bazal Hayır Hayır Evet

40. TNBC de Güncel Hedefler Cleator S et al. Lancet Oncology 2007;8:235-244 Hedef R asyonel Tedavi DNA DNA aberra syonları (BRCA1 muta syonu ) , DNA onarım mekanizmasındaki bozuklukluklar Kemoterapi - Çift zincir DNA kırıkları , platin analogları , topoi zomeraz I ve II inhibit örleri PARP1 BRCA1 disfonksiyonu PARP inhibit örleri EGFR Artmış ekspresyon (%50 – %70) Cetuximab, erlotinib c-kit Artmış ekspresyon (%31) İ matinib Src Artmış ekspresyon , dasatinib ’e hassasiyet Dasatinib

41. P<0.001 1 Rouzier et al, Clin Cancer Res 2005; 2 Carey LA et al, SABCS 2004 P=0.003 Altgruplar a Göre Neoadjuvan Tedavilerle Elde Edilen pCR Oranları Rejim Altgrup T-FAC 1 (N=82) AC-T 2 (n=107) Luminal A/B 2/30 (%7) 4/62 (%7) Normal 0/10 (0) NA HER2+/ER- 9/20 (%45) 4/11 (%36) Ba z al hücre benzeri 10/22 (%45) 9/34 (%26)

42. TN vs Non-TN Meme Kanseri ve Neo-adjuvant Kemoterapiye Cevap 1118 hasta- T-FAC neo-adjuvan kemoterapi rejimi almış 863 (%77) non TN pCR = % 11 255 (%23)TN pCR = % 22 Genel Sağkalım Liedtke C, et al. J Clin Oncol 2008;26:1275-1281 P aradox… çok iyi cevap ama daha kötü sağkalım ?

43. CALGB 9344 Adjuvan AC ve Paklitaksel çalışması

44. Hayes et al. ASCO 2006

45. TRİPL NEGATİF MEME KANSERİ BRCA gen mutasyonu veya disfonksiyonu DNA Çift zinzir kırığı tamirinde bozukluk ( Homolog rekombinasyon bozukluğu) Platine Duyarlılık

46. BRCA1 D isfonksiyonunda Spesifik Tedavi Rasyoneli Kennedy R et al. J Nat Cancer Inst 2004;96(22):1659-68 .

47. BRCA1+/TN MK de Platin Duyarlılığı : Neoadjuvant Kemotarapiye Pat olojik Cevap BRCA1+: 102 BRCA1+ hasta 1 CDDP 75 mg/m 2 x 4 R etrospe ktif çalışma trial (CDDP alanların ~ % 70 ’i T1-2, % 50 ’si N0) Tripl negati f : 28 TN MK li hasta 2 CDDP 75 mg/m 2 x 4 Prospe ktif çalışma trial 2/2 BRCA1+ pCR 1 Byrski T et al. J Clin Oncol 2010;28(3):375-9. 2 Silver D et al. J Clin Oncol 2010;28(7):1145-53. Re jim N pCR CMF 14 1 (%7) AC 23 5 (%22) FAC 28 6 (%21) AT 25 2 (%8) Cisplatin 12 10 (%83) pCR to CDDP 6 (%21) Klinik CR 14 (%50) Klinik PR 10 (%36) Stab il hastalık 5 (%17)

48. TNMK de Platinum Bazlı Neoadjuvan Polikemoterapi Plat inum bazlı kemoterapi rejimleriyle yüksek pCR – Platininin rolü? Çalışma Re jim pCR Sikov, JCO 2009 TCarbo x 16 hafta % 67 (8/12) Chang, ASCO 2008 TCarbo x 4 % 50 (5/10) Torrisi, Cancer Chemo/ Pharmacol 2008 ECFx4-Tx3 % 40 (12/30) Frasci, Ann Oncol 2009 PET x 8 hfta % 62 (46/74)

49. Intergroup/CALGB-40603 Triple Negative Neoadjuvant Trial Breast imaging Blood MUGA Tumor biopsy SURGERY Breast imaging Blood MUGA Breast imaging Blood Dose-dense AC RT prn Bevacizumab N = 400 ER/PR/HER2- Stage II-IIIB Paclitaxel ± Carboplatin Paclitaxel ± Carboplatin www.clinicaltrials.gov, November 2010.

50. Tripl Negatif Meme Kanserinde Adjuvan Tedavi? NCIC-CTG MA.5 Çalışması R etrospe ktif değerlendirme, küçük çalışma Cheang M et al. Proc ASCO 2009;Abstract 519. Biolo jik Altgruplar CEF CMF N 5-y ıl OS N 5-y ıl OS p - değeri Luminal A 62 % 93 71 % 90 Luminal NOS 36 % 94 26 % 85 Luminal B 61 % 71 65 % 71 Luminal B (HER2+) 21 % 71 27 % 44 <0.001 HER2+/ER- 20 % 55 23 % 30 Core Basal 35 % 51 35 % 71 <0.0001 TNP Non-Basal 9 % 65 20 % 63

51. TNMK de EGFR inhibisyonu : BALI-1 RR iki katı daha fazla , PFS 2.5 kat daha iyi . Aktif? Çoğunlukla evre IV hastalıkta birinci basamak tedavi : CDDP 75 mg/m 2 q3 hafta x 6 kür ± cetuximab. Crossover ’a izin verilmiş . Baselga J et al. Proc ESMO 2010;Abstract 2740. Cisplatin + Cetuximab Cisplatin (CDDP) N 115 71 Cevap Oranı % 20 (%13-28) % 10 (%4-21) PFS (radiogra fik ) 3.7 ay (2.8-4.3) 1.5 ay (1.4-2.8)

52. TNBC de Potansiyel Hedefe Yönelik Tedaviler Hücre siklüsü Tran skripsiyonel kontrol MAP kinaz yolağı Akt yolağı EGFR tirozin kinaz c -KIT t irozin kinaz Hücre ölümü DNA Onarım yollları An j iogen ez Cleator S et al. Lancet Oncology 2007;8:235 Mi krotübül stabiliz asyonu Bevacizumab Abraxane-Ixabepilon Cetuximab Erlotinib-Gefitinib Sunitinib Dasatinib MAPK inhibitörleri PARP inhibitörleri, Trabectedin

53. Kemoterapötik Ajanlar : Çift Zincir DNA Kırıkları Kennedy R et al. JNCI 2004; 96:1659-1668 Alk illeyiciler DNA interstrand cross-links  double strand (DS) DNA breaks Siklofosfamid Platin analogları DNA adductları oluşturur Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin Topoi zomeraz I inhibitörleri DNA repli kasyon fork ta arrest Etoposid İ rinotecan Topotecan Mitoxantrone Topoi zomeraz II inhibitörleri DNA interstrand cross-linking, generation of O 2 free radicals Doxorubicin Epirubicin Bleom isin Dire kt DNA hasarı  DS DNA kırıkları

54. Tübülin İnhibitörleri

55. Phase II Genomics Study of Ixabepilone as Neoadjuvant Treatment for Breast Cancer Baselga J et al. J Clin Oncol 2009;27(4):526-34.

56. Hormon ve HER2 Re septör Durumuna göre Neoadjuvant Ixabepilon sağlanan pC R (Meme) Oranları Baselga J et al. J Clin Oncol 2009;27(4):526-34 . Neoadjuvant ixabepilone bütün altgruplarda olduğu gibi TNMK de de aktif bir tedavi Hasta Altgrupları To plam Hasta Cevap veren hastalar % Bütün hastalar 161 29 18 ER-negati f 72 21 29 ER/PR-negati f 61 20 33 ER/PR/HER2-negative 42 11 26

57. Study Design for CA 163-046 and CA 163-048* Ixabepilone (Ixa) 40 mg/m 2 IV over 3 hr d1 q3wk + Capecitabine 1,000 mg/m 2 BID 14 days q3wk * Phase III trials with similar design. Data pooled (n = 443) Rugo HS et al. Proc SABCS 2008;Abstract 3057 . Capecitabine (Cape) 1,250 mg/m 2 BID 14 days q3wk Locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) Pretreated or resistant to taxanes and anthracyclines R Eligibility

58. Results: Pooled Analysis of Patients with Metastatic TNBC Rugo HS et al. Proc SABCS 2008;Abstract 3057. (Poster) Median PFS (months) Median PFS HR = 0.63 (95% CI, 0.52 to 0.77) p < 0.0001 Response Rate (%) ORR Median OS (months) Median OS HR = 0.87 (95% CI, 0.71 to 1.07) p = 0.1802 Ixa + Cape (N = 213 for OS) (N = 191 for ORR and PFS) Cape (N = 230 for OS) (N = 208 for ORR and PFS) 4.2 (95% CI: 3.6-4.4) 1.7 (95% CI: 1.5-2.4) 10.3 (95% CI: 9.1-11.8) 9.0 (95% CI: 6.7-10.6)

59. EGFR İnhibitörleri

60. Birinci Basamak Metastatik TNBC Tedavisinde Cetuximab Carey L et al. J Clin Oncol 2008;26(15s):43s (abstr 1009) O’Shaughnessy J et al. Breast Cancer Res Treat 2007;106:S32 (abstr 308) Fakat her iki çalışmada da PFS de iyileşme yok: TBCRC PFS : 1.4 ay vs 2 ay, US Oncol PFS : 5.1 ay vs. 4.7 ay TBCRC Çalışma 001 US Oncology Re jim Cetuximab Carboplatin/ Cetuximab Irinotecan/ Carboplatin Irinotecan/ Carboplatin + Cetuximab N 31 71 33 39 ORR 2 (%6) 13 (%18) 10 (%30) 19 (%49)

61. Anjiogenez İnhibitörleri

62. Comparison of Subgroup Analyses of PFS from Three Phase III Studies of Bevacizumab in Combination with Chemotherapy in Patients with HER2-Negative Metastatic Breast Cancer O’Shaughnessy J et al. Proc SABCS 2009;Abstract 207. (Poster)

63. Improvement in PFS with Addition of Bevacizumab (B) in E2100, AVADO and RIBBON-1 O’Shaughnessy J et al. Proc SABCS 2009;Abstract 207. (Poster) * B 7.5 mg/kg, 15 mg/kg (doses were also used in the other two trials); † Capecitabine/B; Taxane/anthracycline/B Patient Subgroup Improvement in PFS, months (HR) E2100 (n = 722) AVADO* (n = 736) RIBBON-1 † (n = 1,237) Overall (Hazard Ratio, HR) 5.5 (0.48) 0.8 (0.70); 0.9 (0.61) 2.9 (0.69); 1.2 (0.64) Triple-negative (HR) 5.3 (0.49) 0.8 (0.69); 2.8 (0.53) 1.9 (0.72); 0.3 (0.78) Neoadjuvant/adjuvant taxane (HR) 7.3 (0.33) 4.2 (0.62); 1.9 (0.43) 4.5 (0.62); 2.4 (0.65) Age ≥ 65 (HR) 4.3 (0.67) 0.8 (0.76); 0.8 (0.68) 2.9 (0.69); 1.6 (0.83)

64. BEATRICE: TN MK de Adjuvan Bevacizumab Faz III Çalışması Operabl meme kanseri ER-neg, PR-neg, HER2-neg N = 2530 Standard adjuvant kemoterapi * * ant rasiklin  ta ksan veya tek başına taksan Primer sonlanım noktası : DFS Standard adjuvant kemoterapi * + Bevacizumab x 1 yıl 15 mg/kg q 3 hfta

65. SUN 1077: Phase II Trial of Sunitinib Malate vs Standard of Care In Pre-treated Triple-Negative Advanced Breast Cancer Patients with ER-negative, PR-negative, and HER2- negative advanced breast cancer N=200 1:1 SUNITINIB 37.5 mg oral 1 x daily Standard-of-Care Chemotherapy Regimens PER CYCLE (3 WEEKS) Capecitabine 1000*-1250 mg/m 2 oral 2 x daily on days 1-14 OR Vinorelbine 25-30 mg/m 2 IV 1 x weekly OR Vinorelbine 60-80 mg/m 2 oral 1 x wkly OR Paclitaxel 175-200 mg/m 2 IV day 1 OR Paclitaxel 80-90 mg/m 2 IV 1 x weekly OR Gemcitabine 800-1250 mg/m 2 IV days 1 and 8 * Patients >65 years of age http://clinicaltrials.gov Trial design Endpoints Study sites Treatment FPFV Multinational, multi-center, randomized, open label Primary: PFS Secondary: safety, ORR, OS, QoL, PK, biomarker US, EU 2 nd line or 3 rd line Enrolling

66. Poly (ADP-Ribose) Pol imeraz (PARP) İnhibitörleri

67. PARP İnhibitörlerinin Etki Mekanizması O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Platin DNA adduct ve çapraz bağlanma ile DNA hasarı yapar . PARP1 Upregülasyonu (Base-excision repair) 3. PARP1 İnhibisyonu : Çift Zincir Kırığı Hücrenin sağkalımı Hücre ölümü BRCA1 BRCA2 P t Pt Pt Pt P t CG CG CG GC TA AT T A CG CG TA AT T A CG CG A T T TA GC A G C C G G PARP1 PARP1 BSI-201 PARP1 C

68. PARP1 Upregulation in Breast Cancer IDC Subtypes * Defined by percentage of samples exceeding the 95% UCL of normal tissue distribution. O’Shaughnessy J. TNBC 101 Research To Practice Webinar, 2010. % PARP1 Upregulation* IDC subtype Normal

69. TNBC de Faz II BSI-201 (İniparip) Çalışması 1:1 Çok merkezli Açık çalışma O'Shaughnessy J, et al. SABCS 2009. Abstract 3122. Metastati k TNBC N = 120 R Gemcitabine (1000 mg/m 2 , IV, d 1, 8) Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8) BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11) Gemcitabine (1000 mg/m 2 , IV, d 1, 8) Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8) Yeniden Evrelendirme 2 kürde bir

70. TNBC de Faz II BSI-201 Çalışması BSI-201 + Gem/Carbo (n = 57) Median PFS = 6.9 months Gem/Carbo (n = 59) Median PFS = 3.3 months P < 0.0001 HR = 0.342 (95% CI, 0.200-0.584) O'Shaughnessy J, et al. SABCS 2009. Abstract 3122.

71. Final Efficacy Results of the Phase II Trial of Iniparib (BSI-201) in Combination with Gemcitabine/Carboplatin for Patients with mTNBC * Not adjusted for multiple interim analyses. CBR, clinical benefit rate; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival O’Shaughnessy J et al. Proc ESMO 2010;Abstract LBA11. Clinical Variable Gem/Carbo (n = 62) Iniparib/Gem/Carbo (n = 61) p -value* ORR 32.3% 52.5% 0.023 CBR 33.9% 55.7% 0.015 Median PFS 3.6 mos 5.9 mos 0.012 Median OS 7.7 mos 12.3 mos 0.014

72. Phase III Trial of Gemcitabine/Carboplatin with or without Iniparib in Patients with mTNBC E stimated enrollment = 420 (closed) Primary or mBC which is ER-, PR- and HER2- by IHC or FISH No prior gemcitabine, carboplatin, cisplatin or iniparib Eligibility Gemcitabine + Carboplatin Gemcitabine + Carboplatin + Iniparib R www.ClinicalTrials.gov, November 2010.

73. NSABP-B-48 Neoadjuvant Phase III Trial Design Target accrual = 540 Weekly Paclitaxel  Doxorubicin + Cyclophosphamide 1 2 3 4 NSABP Breast Protocols, November 2010. Docetaxel + Cyclophosphamide  Carboplatin + Gemcitabine Docetaxel + Cyclophosphamide  Carboplatin + Gemcitabine + Iniparib Weekly Paclitaxel  Doxorubicin + Cyclophosphamide + Iniparib • Operable TNBC • Node negative Eligibility R

74. Oral Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitor Olaparib in Patients with BRCA1 or BRCA2 Mutations and Advanced Breast Cancer: A Proof-of-Concept Trial Tutt A et al. Lancet 2010;376(9737):235-44.

75. BRCA- Mutasyonu Gösteren Metastatik Meme Kanserinde Olaparib Tutt A et al. Lancet 2010;376(9737):235-44 . Cevap 400 mg BID* (n = 27) 100 mg BID* (n = 27) ORR, n (%) 11 (41) 6 (22) CR, n (%) 1 (4) 0 (0) PR, n (%) 10 (37) 6 (22) Median PFS, mos (range) 5.7 (4.6-7.4) 3.8 (1.9-5.6)

76. BRCA- Mutasyonu Gösteren Metastatik Meme Kanserinde Olaparib : PFS Olaparib 400 mg: 5.7 mos (95% CI: 4.6-7.4) Pts at Risk, n 27 26 17 8 5 0 22 13 6 1 400 mg Median PFS PFS (Days) 0 Freedom from Progression (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 50 150 250 350 450 100 200 300 400 Olaparib 100 mg: 3.8 mos (95% CI: 1.9-5.5) 27 25 10 0 0 0 17 4 0 0 100 mg

77. Diğer “Drugable” Hedefler PTEN, phosphatase and tensin homolog mTOR, mammalian target of rapamycin TGF-  , transforming growth factor-beta TRAIL, tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand Hedef / Yolak İlaç Andro j en re s ept örü Bicalutamide PTEN kaybı mTOR inhibit örü TGF-  TGF-  antagonist leri TRAIL TRAIL re s ept ö r agonist leri

78. Published Guidelines for the Management of TNBC NCCN: No specific algorithm NCCN Guidelines 2010, v.2 ESMO: No specific algorithm Cardoso F et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl):v15-v19; Aebi S et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl):v9-v14; Balmana J et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl):v20-v22. St Gallen: No specific algorithm Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2009;20:1319-29.

79. Tripl Negatif Meme Kanseri Farklı klinik ve patolojik özellikler Yüksek gradlı ve proliferasyon indeksli ER-, PR-, HER2- Sağkalımı diğer altgruplara göre daha kötü Tedavi seçenekleri kısıtlı Yeni tedavi seçenekleri araştırılmalı