Sergei Sidorenko: AMR and antibiotic consumption in Russia

1. Антимикробная резистентность и
потребление АМП среди людей (и животных):
Россия
Сергей Сидоренко
Детский научно-клинический центр инфекционных болезней
Кафедра медицинской микробиологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова,
Главный внештатный специалист Комитета здравоохранения по клинической микробиологии и
антимикробной резистентности
Санкт-Петербург

2. Конфликты интересов
• Гранты на исследования, участие в экспертных советах,
консультационные услуги, гонорары за лекции
• Пфайзер
• MSD
• Астеллас
• Сандоз
• Байер
• БиоМерье
• Алкеми-Фарма

3. Горячие точки резистентности
Грам(-) патогенов
Вызов Ответ
E. coli и др. Ампициллин
Аминогликозиды
Цефалоспорины I
P. aeruginosa Карбокси-, уреидопенициллины
Аминогликозиды
Цефалоспорины III
Бета-лактамазы широкого спектра Цефалоспорины II-IV
Фторхинолоны
Бета-лактамазы расширенного спектра Карбапенемы
Карбапенемазы Частично
Полимиксин
Тигециклин
Фосфомицин

4. Изменение парадигмы лечения Грам (-) инфекций
• При лечении тяжелых госпитальных инфекций, вызванных Грам(-) бактериями практически
полностью утратили свое значение
• Цефалоспорины
• Защищенные пенициллины и цефалоспорины
• Фторхинолоны
• Гентамицин
• БЛРС распространяются среди внебольничных патогенов
• Терапия основана на применении карбапенемов

5. Механизмы устойчивости к карбапенемам
Гены локализованы преимущественно на хромосомах, ограниченное внутри- и
межвидовое распространение
• Гиперэкспрессия AmpC хромосомных бета-лактамаз
• Нарушение экспрессии и/или структуры пориновых каналов
• Активное выведение
Гены локализованы на подвижных генетических элементах: быстрое внутри- и
межвидовое распространение
• Ферментативная инактивация – карбапенемазы

6. Карбапенемы и AmpC бета-лактамазы
Штаммы МПК, мкг/мл
Имипенем Эртапенем Меропенем
E. coli (дефект поринов) 0.25 1.0 0.032
E. coli + AmpC-B2 0.5 2.0 0.032
E. coli + AAC-1 0.5 2.0 0.5
E. coli + FOX-1 0.5 4.0 0.75
E. coli + DHA-1 2.0 16.0 1.0
E. coli + ACT-1 16.0 256.0 4.0
E. coli + CMY-2 32.0 256.0 8.0
Mammeri, H., AAC, 2010

7. Молекулярная классификация бета-лактамаз
(Ambler, R. P., 1980)
Классы А, С и D – сериновые
бета-лактамазы
• В активном центре фермента
аминокислота серин
• Карбапенемазная активность
выявляется у классов А и D
Класс В – металло-бета-
лактамазы
• В активном центре фермента
– атом цинка
• Металло-ферменты широко
распространены среди
эукариот
Основные различия по:
• Механизму гидролитической активности
• Чувствительности к ингибиторам

8. Название Класс Выделение/
публикация
Страна Первичный хозяин
KPC-тип A 1996
2001. AAC. Yigit, H., et al.
США Chromobacterium sp.
OXA-48-тип D
2001
2004. AAC. Poirel, L., et al.
Турция Shewanella xiamenensis
IMP-тип B 1988
1994. AAC Osano, E., et al.
Япония Не известен
VIM-тип B 1997
1999. AACV. Lauretti, L., et al.
Италия Не известен
NDM-тип B 2008
2009. AAC. Yong, D., et al
Индия/Швеция Не известен
Основные карбапенемазы

9. Спектр гидролитической активности основных бета-лактамаз и спектр
активности ингибиторов
Кла
сс
Энзимы Чувствительность к гидролизу Чувствительность к ингибиторам
Аминопен. Цеф I Цеф II Цеф III -
IV
Азтреона
м
Цефтоло
зан
Карбапе
немы
Клав Сульб Тазо Авибак
С AmpC ++ ++ ++ ++/- ++ - - - - - +
А TEM, SHV, широкого спектра ++ +/- - - - - - + + + +
TEM, SHV, CTX, расширенного
спектра
++ ++ ++ ++ ++ + - +/- +/- +/- +
КРС ++ ++ - ++ + ++ ++ +/- +/- +/- +
D OXA-48-типы ++ ++ +/- +/- - ++ + - - - +/-
OXA-типы Acinetobacter spp. ++ ++ +/- +/- - + ++ - - - +/-
B IMP ++ ++ ++ ++ - ++ ++ - - - -
VIM ++ ++ ++ ++ - ++ ++ - - - -
NDM ++ ++ ++ ++ - ++ ++ - - - -

10. Распространенность режимов терапии Enterobacteriaceae
устойчивых к карбапенемам
МВП Респ ИА КМТ ЦНС ИКр
Моно (50%) Pol 35.1 31.6 17.5 21.2 12.3 29.8
Tig 8.8 15.8 35.1 35.1 5.3 14
Amg 70.2 10.5 14 12.3 5.3 24.6
Fos 33.3 1.8 1.8 0 5.3 5.3
Caz/Avi 35.1 28.1 29.8 28.1 8.8 29.8
Два (92.1%) Pol+Tig 10 41 58.1 38.1 8.6 32.4
Pol+Carb 50.5 60 49.5 33.3 49.5 63.9
Tig+Carb 5.7 22.9 38.1 24.8 8.6 20
Tig+Amg 8.6 11.4 30.5 24.8 2.9 17.1
Amg+Fos 32.4 7.6 7.6 7.6 6.7 17.1
Три (63.2%) Pol+Tig+Carb 16.7 54.2 50 30.6 29.2 55.6
Pol+Tig+Amg 12.5 23.6 23.6 8.3 8.3 29.2
Pol+Tig+Fos 5.6 19.4 11.1 8.3 11.1 18.1
Pol+Amg+Fos 23.6 9.7 5.6 2.8 5.6 20.8
Carb+Carb+Pol 11.1 15.3 9.7 6.9 16.7 18.1
L. Papst et al. CMI. 2018

11. Возможности терапии
Карбапенемы
Полимиксины
Тигециклин
Аминогликозиды
Цефтазидим+авибактам

12. Новые определения EUCAST клинических критериев
чувствительности/устойчивости
www.eucast.org
S - Susceptible, standard dosing regimen: A microorganism is
categorized as Susceptible, standard dosing regimen, when
there is a high likelihood of therapeutic success using a
standard dosing regimen of the agent
S - микроорганизм рассматривается как Чувствительный
при стандартном режиме дозирования если в случае его
применения существует высокая вероятность
терапевтического эффекта
I - Susceptible, increased exposure: A microorganism is
categorized as Susceptible, increased exposure * when there is
a high likelihood of therapeutic success because exposure to
the agent is increased by adjusting the dosing regimen or by its
concentration at the site of infection
I - микроорганизм рассматривается как Чувствительный
при повышенной экспозиции * если в результате подбора
режима дозирования или концентрации препарата в очаге
инфекции существует высокая вероятность
терапевтического эффекта
R - Resistant: A microorganism is categorized as Resistant when
there is a high likelihood of therapeutic failure even when there
is increased exposure.
R - микроорганизм рассматривается как устойчивый если
даже при повышенной экспозиции существует высокая
вероятность неудачи
*Exposure is a function of how the mode of administration, dose, dosing interval,
infusion time, as well as distribution and excretion of the antimicrobial agent will
influence the infecting organism at the site of infection.
*Экспозиция является функцией того способ введения, доза, интервала,
длительность инфузии, а также распределение и экскреция антимикробного
агента повлияют на микроорганизм в очаге инфекции

13. Рекомендации по представлению результатов
• Представлять по категориям чувствительности: S, I и R.
• Избегать объединения категорий
• Если же объединение происходит
• то объединять только S и I
• никогда не объединять I и R

14. Критерии чувствительности к карбапенемам
Микроорганизм Дорипенем Эртапенем Имипенем Меропенем
S ≤ R > S ≤ R > S ≤ R > S ≤ R >
PK/PD 1 2 0.5 0.5 2 4 2 8
Enterobacterales 1 2 00.5 0.5 2 4 2 8
Proteus, Providencia, Morganella - - - - 4 4 - -
Acinetobacter 1 2 - - 2 4 2 8
Pseudomonas 1 2 - - 4 4 2 8
Анаэробы 1 2 0.5 0.5 2 4 2 8
H. infl. Менингит - - - - - - 0.25 0.25
S. pn. Менингит - - - - - - 0.25 0.25
www.eucast.org

15. Критерии чувствительности к меропенему
EUCAST до 2019
Чувствительные
.
www.eucast.org
РезистентныеПромежуточные

16. Критерии чувствительности к меропенему
EUCAST 2019
Чувствительные
Нормальная экспозиция = 1 г х 3 р. 30 мин инф Повышен
ная
экспозиц
ия
2 г х 3 р.
3 ч инф.
Резистентные
www.eucast.org

17. Режимы дозирования

18. Будущее
Выделены микроорганизмы: Klebsiella pneumoniae
Чувствительность: МПК меропенема = 4.0 мкг/мл
Рекомендуемая доза: по 2.0 г вв. 3-часовая инфузия х 3 рд

19. Устойчивость инвазивных изолятов к карбапенемам в
Санкт-Петербурге в 2018 г.
Патоген Выделено MerR
E. coli Всего, n 13 754 264 1.9%
Из крови, n (%) 317 (2.3%) 11 3.5%
K. pneumoniae Всего, n 15 074 5 559 36.9%
Из крови, n (%) 1 068 (7.1%) 540 50.1%
Данные МИАЦ и ДНКЦИБ

20. Устойчивость к карбапенемам среди K. pneumoniae в Санкт-Петербурга в 2016-
2018 гг.
Год Механизм устойчивости Частота
2011
Первое обнаружение карбапенемаз
NDM- и КРС-типа
< 0.1%
2016
Устойчивость к карбапенемам 9.2% 100%
NDM 57.0
МБЛ=77.7%
NDM+OXA-48 20.7
OXA-48 15.2 СБЛ=15.2%
Не связанный с карбапенемазами 7.1
2017
Устойчивость к карбапенемам 19.5% 100%
NDM 69.2
МБЛ=75.9%
NDM+OXA-48 6.7
OXA-48 24.1 СБЛ=24.1%
Не связанный с карбапенемазами -
2018 (n=172)
Устойчивость к карбапенемам 36.9% 100%
NDM 51.5
МБЛ=62.3%
NDM+OXA-48 9.2
NDM+KPC 0.8
NDM+OXA-48+KPC 0.8
OXA-48 6.2
СБЛ=8.5%KPC 0.8
OXA-48+KPC 1.5
Не связанный с карбапенемазами 29.2
Данные МИАЦ и ДНКЦИБ

21. Устойчивость Klebsiella spp. к карбапенемам в
Москве
Пять скоропомощных стационаров
• Май-сентябрь 2019
• 124 штамма устойчивых к карбапенемам
Металло-бета-лактамазы 41 (33.1%)
NDM 14
NDM+OXA 27
Сериновые бета-лактамазы 64 (51.6%)
KPC 1
KPC+OXA 4
OXA 59
Другие механизмы 19 (15.3%)
Собственные неопубликованные данные
N
центра
МБЛ,% СБЛ,%
1 42.1 57.9
2 28.6 71.4
3 45.0 55.0
4 45.0 55.0
5 54.2 54.8

22. МПК меропенема в отношении продуцентов
основных карбапенемаз
3 3
5
10
5 6
10
22
31
5
0
5
10
15
20
25
30
35
<=.001
0,002
0,004
0,008
0,016
0,032
0,064
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
>256
2
0 1
4
8
14 14 15
34
8
0
5
10
15
20
25
30
35
40
<=.001
0,002
0,004
0,008
0,016
0,032
0,064
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
>256
OXA-48 (n=173) NDM-тип (n=391)
32% 29%
3 3 3 3
15
12
29
32
0
5
10
15
20
25
30
35
<=.001
0,002
0,004
0,008
0,016
0,032
0,064
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
>256
KPC-тип (n=39)
12%
Собственные неопубликованные данные
Чувствительные по 1 х 3 рд
Чувствительные по 2 х 3 рд 3 ч инфузия
Устойчивые

23. МПК меропенема в отношении Klebsiella spp.,
продуцирующих несколько карбапенемаз
2 2 4
10
80
2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
<=.001
0,002
0,004
0,008
0,016
0,032
0,064
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
>256
NDM+OXA-48 (n=89)
18
82
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
<=.001
0,002
0,004
0,008
0,016
0,032
0,064
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
>256
NDM+KPC (n=17)
100
0
20
40
60
80
100
120
<=.001
0,002
0,004
0,008
0,016
0,032
0,064
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
>256
NDM+KPC+OXA-48 (n=2)
Собственные неопубликованные данные

24. Ассоциированная устойчивость продуцентов карбапенемаз
Карбапенемазы PolR TigR PolR + TigR GentaR QuinR
ОХА-48 (n=149) 14.2% 59.5% 11.5%
77.3% 78.9%
NDM (n=311) 10.9% 60.8% 8.4%
KPC (n=33) 21.2% 45.5% 3.1%
NDM + OXA-48 (n=93) 3.2% 35.5% 3.2%
Собственные неопубликованные данные

25. Изменение критериев EUCAST чувствительности к
тигециклину
1. Amendment of the Enterobacterales tigecycline breakpoints
Старые S ≤ 1 mcg/ml R > 2 mcg/ml
Новые S ≤ 0.5 mcg/ml R > 0.5 mcg/ml
2. Amendment of the breakpoints for Enterococcus spp.
Старые S ≤ 0.25 mcg/ml R > 0.5 mcg/ml
Новые S ≤ 0.25 mcg/ml R > 0.25 mcg/ml
3. Amendment of the breakpoints for Streptococcus groups A, B, C, G.
Старые S ≤ 0.25 mcg/ml R > 0.5 mcg/ml
Новые S ≤ 0.125 mcg/ml R > 0.125 mcg/ml
4. Разработка документов, обосновывающих использование для Enterobacterales со
сниженной чувствительностью доз выше, чем стандартные (200 нагрузочная доза, далее
по 100 мг в день)
www.eucast.org

26. EUCAST Критерии чувствительности к цефтазидиму/авибактаму
Микроб МПК, мкг/мл D, зоны (мм) 10+4 мкг
S R S R
Enterobacterales ≤8 >8 ≥13 <13
P. aeruginosa ≤8 >8 ≥17 <17
Acinetobacter spp - - - -
www.eucast.org

27. Распределение МПК CAZ/AVI и AZT/AVI в отношении
продуцентов OXA-48 (n=173)
Aztreonam/Avibactam
Ceftazidime/Avibactam
0
10
20
30
40
50
60
0,032
0,064
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
МПК, мкг/мл
Собственные неопубликованные данные

28. Распределение МПК CAZ/AVI и AZT/AVI в отношении
продуцентов NDM (n=391)
Aztreonam/Avibactam
Ceftazidime/Avibactam
0
10
20
30
40
50
60
70
МПК, мкг/мл
Собственные неопубликованные данные

29. Патотипы клебсиелл
Классические – cKp
• Чаще вызывают госпитальные
инфекции у пациентов с
коморбидностью
• Разнообразные проявления
• Множественная устойчивость
к антибиотикам
Гипервирулентные – hvKp
• Чаще вызывают
внебольничные инфекции у
здоровых людей
• Типичны – эндофтальмиты,
менингиты, абсцессы мозга,
абсцессы печени
• Сохраняют чувствительность к
антибиотикам
Russo TA, Marra СM. CMR, 2019

30. Gu D. et al. Lancet ID, 2018
5 летальных исходов при госпитальной пневмонии,
вызванной Kpn
• K. pneumoniae ST11 type
• Карбапенемаза КРС-2
• Положительный стринг-тест
• Положительный тест отмирания нейтрофилов
• 100% летальность личинок восковой моли
• Плазмида 170 kbp pLVPK-тип, несущая гены
вирулентности

31. Гипервирулентные Kpn в Санкт-Петербурге
ST
K-type
Источникe
Исход
Мышиныйсепсис
(LD50,CFU)
blaNDM-1
Основные гены вирулентности: дифференцировка cKp и hvKp (Russo
et al. 2018)
iucA
prmpA
prmpA2
peg344
iroB
ST395
K2
Рана Смерть 102 + + + + + -
Рана Смерть Nt + + + + + -
Моча Без изм. Nt + + + + + -
Моча Без изм. Nt + + + + + -
Б-А лаваж Смерть Nt + + - + + -
Кровь Без изм. Nt + + - + + -
Рана Без изм. 105 + + - + + -
Мокрота Без изм. 105 - - + - + -
K108 Рана Без изм. >106 - - - - + -
ST147
K20
UC Смерть 104 + + + + + -
Рана Смерть Nt + + + + + -
Моча Ухуд. Nt + + + + + -
Перитон. экс. Смерть Nt + + + + + -
Моча Ухуд. Nt + + + + + -
Перитон. экс. Без изм. Nt + + + + + -
Перитон. экс. Смерть Nt + + + + + -
Собственные данные

32. Полимиксин – спектр активности

33. Устойчивость к полимиксину
• Полная утрата ЛПС
• Мутации в генах pmr – кодирует двухкомпонентную сигнальную систему
• Сенсорная киназа (pmrA)
• Регулятор транскрипции (pmrB)
• Контроль этаноламинтрансферазы
• Добавление этаноламина к молекуле липида А – изменение
заряда внешней мембраны

34. Негативные тенденции – плазмидная устойчивость к
полимиксинам
Liu, Y. Y., et al. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human
beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis 2016, 16(2): 161-168.
El Garch, F., et al. mcr-1 is borne by highly diverse Escherichia coli isolates since 2004 in food-
producing animals in Europe. Clin Microbiol Infect 2016, 23(1): 51.e51-51.e54.
Poirel L., et al. MCR-2 mediated plasmid-borne polymyxin resistance most likely originates from
Moraxella pluranimalium. JAC 2017, 72 2947-2946
Wise MG, et al. Prevalence of mcr-type genes among colistin-resistant Enterobacteriaceae collected in 2014–2016
as part of the INFORM global surveillance program. PLoS One 2018;13:e0195281
• mcr-позитивные изоляты из России
Ageevets V. et al. IncX4 plasmids harbouring mcr-1 genes: Further dissemination. J Glob Antimicrob Resist. Jul
2019 13 (18).

35. Резистом полимиксин –резистентных изолятов
Antibiotics Isolates
Eco-49 (ST156) Eco-84 (ST359)
MIC, mg/L EUCAST
interpretation
Resistance genes Replicons MIC, mg/L EUCAST interpretation Resistance genes Replicons
Gentamicin 4 I aac(3) -IIa IncFIA
IncFIB
IncFII
IncI1
IncX4
4 I aac(3) -IId IncFIB
IncFIC(FII)
IncI1
IncX4
Amikacin 8 S 8 S
Meropenem <0.25 S - <0.25 S -
Imipenem 0.5 S 0.5 S
Cefotaxime <1 S blaTEM-1B >64 R blaCTX-M-1
blaTEM-1BCeftazidime <1 S 2 I
Ciprofloxacin >64 R mdf(A), gyrA
mutations: p.S83L,
p.D87N
32 R mdf(A), gyrA
mutations: p.S83L,
p.D87N
Tigecycline <0.12 S tet(B) 0.5 S tet(A)
Co-trimoxazole <1 S sul1 >128 R sul2, dfrA17
Polymyxin B 4 R mcr-1 4 R mcr-1
Macrolides nta - - nta - mph(A)
Ageevets V. et al./ J Glob Antimicrob Resist. Jul 2019 13 (18).

36. Структура и характеристика
плазмиды pMCR-1_Msc
Идентична у обоих штаммов, вероятно
конъюгативная.
Несёт только один ген приобретенной
резистентности к колистину.
Содержит 2 системы токсин-антитоксин
(определяют стабильность плазмиды даже
без селективного воздействия колистина).
«The roles of HicBA and a novel toxin–antitoxin-like system, TsxAB, in
the stability of IncX4 resistance plasmids in Escherichia coli»
Имеет фрагмент, отвечающий за
конъюгацию.

37.  Было выбрано 58 полных
последовательностей
плазмид из базы данных
GenBank.
 Проведён кластерный
анализ с помощью parSNP
алгоритма.
 Плазмида попала в кластер,
включающий ещё 7 ранее
описанных плазмид.

38. • Плазмида была полностью идентична плазмиде S. enterica, выделенной у индеек в
Германии и отличалась лишь одной нуклеотидной делецией от плазмиды E. coli,
выделенной от поросят в Эстонии в 2013 г (3 разных генетических линии в одном
свиноводческом комплексе, но с абсолютно идентичной плазмидой).
• Иные похожие плазмиды были выявлены у штаммов E. coli, в Швейцарии, Дании,
Франции и Корее.

39. Дальнейшие находки
• mcr-позитивные E. coli выделены
• В животноводческих хозяйствах Северо-западного региона РФ
• В кишечнике здоровых детей
• Обнаружены mcr-позитивные E. coli продуцирующие
карбапенемазы NDM-типа

40. Группы MRSA: современная классификация
Госпитальная среда
(Hospital – acquired
MRSA)
Популяция человека
(Community – acquired
MRSA)
Сельскохозяйственные
животные
(Livestock – associated
MRSA)
HA-MRSA
CA - MRSA
MSSA
LA-MRSA
H – CA - MRSA
HA – MRSA
in community
LA - MRSA
F. Vandenesch ESCMID educational course 2016, Lyon, France
носителиносители носители

41. CA-MRSA в России
• Не описано циркуляции важнейших международных клонов CA-MRSA : (ST8 - USA300, ST80, ST772);
• До 2007 в России не описывались MRSA (PVL+)
• 2007 - Первое сообщение о CA-MRSA, ST30-SCCmec IVc (PVL+); устойчивость только к бета-лактамам; ИКМТ
(Владивосток) [Baranovich T. et al Eurosurveillance, March 2007]
• 2007 – 2009 Владивосток [Baranovich T. et al CMI, 2009]:
•ST8-t826-SCCmec IVc (PVL-)
•ST30-t019-SCCmec IVc (PVL+)
• Красноярск – 4 летальных случая ВБП (2007-2008), связанных с ST8
• Описан уникальный ST8Kras вариант (геномная инверсия) [Wan T-W et al PloS one October 14, 2016]
o Гиперэкспрессия факторов вирулентности

42. Исследование назального носительства MRSA у здоровых
людей
Здоровые люди Quantity CI
Общее количество 2053
Количество (%) носителей S.aureus 426 (21%) 18,5 - 23,1
Количество (%) носителей MSSA 413 (20,1%) 17,5 – 22
Количество (%) носителей MRSA 13 (0,6%) 0,2-1
% MRSA среди S. aureus 3,1% 1 - 5
Gostev et al ECCMID 2016 O189
• работники (42±20 лет) сети продуктовых магазинов в Москве
• Отсутствие госпитализации в течение года

43. Клоны у носителей
• ST22 – t223 – SCCmec IVa (Gaza/Middle East carrier clone)
otst – положительные (ген обуславливает развитие токсического шока)
o2 изолята имели энтеротоксин B (seb)
oЧувствительность к не бета-лактамам
oBORSA фенотип (низкая МПК к OXA)
oСлучаи инфекций (ИКМТ, ВБП)
oВходят в субкластер ST22 (EMRSA15) – эпидемическая Западно-
Европейская генетическая линия
Gostev et al. Infect. Genetics. Evol. №9, 2017 Gostev et al ECCMID 2016 O189

44. Первые случаи инфекций LA-MRSA в России
• Единичные изоляты ST97 выделены при остеомиелитах в Санкт-Петербурге и
Кургане , а также при носительстве
o Низкие МПК к OXA
o Чувствительность к не b-lactam
• Единичные изоляты ST398
o Выделены в Санкт-Петербурге, Москве при остеомиелите, ИКМТ, носителей
o Устойчивость к FQ, AMINO, TET, ERY/CLI
Gostev et al Int J Antimicrob Agent 2015 (ISAAR 2015 P1-SP16)
Gostev et al. Infect. Genetics. Evol. №9, 2017

45. Линезолид резистентность
• Перекрестная резистентность с ванкомицином отсутствует
• Механизмы резистентности у MRSA – модификация мишени
• Мутации в мультикопийных генах 23S рРНК
• рРНК метилтрансфераза – метилирование 23S рРНК в положении А2503
• Локализованный на плазмиде ген cfr - chloramphenicol-florfenicol resistance
• Описаны вспышки

46. Клиническое значение коагулазоотрицательных стафилококков
(CNS)
• S.epidermidis, S.haemolyticus, S.capitis, S.hominis, S.lugdunensis, S.saprophyticus
• Инфекции у людей с имммуннодефицитом
• Катетер-ассоциированные инфекции кровотока (США: 250.000 случаев/год ):
o Смертность 1-25%
o Затраты 25000$ / случай
• Эндокардит при протезировании клапана 15 - 40% случаев
• Группа риска – неонатальный период:
o CNS: 31% от всех инфекций
o CNS: 73% неонатальных бактериемий
• Формирование биопленок
• Метициллинрезистентный фенотип
• Мультирезистентность
Nguyen TM, et al Front. Cell. Inf. Microb.
doi: 10.3389/fcimb.2017.00090 (2017)
Semin Immunopathol. 2012 March ; 34(2
201–214.

47. Оксазолидинон-устойчивые стафилококки в России
• 2014 – 2015 Москва, два изолята, центр A, ОРИТ, кровь
o S.epidermidis клон ST23 (mecA+), линезолид - R
• 2016 - 2017, Москва, 18 изолятов, центры A, B, D, ОРИТ, кровь
o S.epidermidis, клон ST22 (mecA+), линезолид - R
o S.hominis subsp. novobiosepticus, клон ST2 (mecA+), центры A, C, D, линезолид – R
• 2017, Москва, изоляты из центра E (ОРИТ)
o S.epidermidis (mecA), клоны ST22 и ST2, линезолид - R
• 2017 – 2018, Москва, центры A-E (+F), множество изолятов, линезолид – R,
o Обнаружение S. haemolyticus ST1 cfr+

48. Механизмы устойчивости к оксазолидинонам
Shaw KJ, et al Ann. N.Y. Acad. Sci. 1241 (2011) 48–70
Bender et al. JAC 2015 doi:10.1093/jac/dkv025
Линезолид Тедизолид
Мутации в 23S R R
cfr (плазмида) – метилирование 23S R S
cfr (хромосома) R R
cfrB (плазмида) R ?
Мутации в рибосом. белках (rpl) R ?
Эффлюкс (optrA) R R
Комбинация механизмов R R
CMI 2015, doi:10.1016/j.cmi.2015.08.007
JAC 2015, doi:10.1093/jac/dkv116

49. Мутации в рибосомальных белках – основной механизм устойчивости у
Московских изолятов
Species MLST Центры
МПК,
LNZ
МПК,
TDZ
23S
rRNA
rpl2 rpl3 rpl4 cfr
LRSE
2014 -15
ST23 A >32 2 G2576T
I22T,
V112T
L101V N158S -
LRSE
2016 - 18
ST2,
ST22
A,B,D,E,F >32 16-32
T2504A,
A2534T
I22T,
V112T
L101V,
G152D,
D159Y
N158S -
S.hominis
2016 - 18
ST2 A,C,D,E,F >32 4-8 G2576T V95I
M156T,
V154L
- -
S. haem,
2017
ST1 A >32 0,5 - - - - +
Рибосомальные белкиV PTC
Собственные данные

50. Молекулярная филогения LRSE
Бразилия
Германия
Германия, Франция,
Москва центры E, F
ref ATCC 12228
США, Москва
центры А,B и D
Франция, США
Москва (2014)
первые LRSE
(центр А), США
США
LRSE = 108 геномов
200 – 600 SNP
Собственные данные

51. Parsnp
Genomes = 76
Core = 80%
Вспышка (Бразилия,
Сан-Паулу)
Вспышка (Германия, Любек)
Москва,
центр F
Москва,
центр A
Cluster ST2
• Различие геномов (Москва VS
Германия, Бразилия)
• < 250 SNP
• Москва VS Москва
• < 100 SNP
Филогения LR - S. hominis
Собственные данные

52. Потребление
DDD/1000 населения
Maкс: 38.2
Мин: 7.7
Среднее: 17.9
Россия: 14.82
Дания: 17.4
WHO report on surveillance of antibiotic consumption:
2016-2018 early implementation. 2018

53. Outpatient antibiotic use
ESAC YEARBOOK 2009

54. Hospital use of antimicrobials
ESAC YEARBOOK 2006

55. НИИ СП
5000 карт
Отобраны для анализа 2 000 случаев назначения антибиотиков, данные внесены в
индивидуальные регистрационные карты
Елизаветинская
750 карт
Мариинская
2500 карт
Александровская
10 000 карт
Из 1978 индивидуальных регистрационных карт данные перенесены в единую базу
Всего изучено 18 250 мед. карт
Экспертная оценка ведущими специалистами Санкт – Петербурга обоснованности назначения
антибиотиков по базе данных и индивидуальным картам
Оценка обоснованности и адекватности назначения антибиотиков ТФОМС -2014
Собственные данные

56. Структура назначения антибиотиков в
ведущих стационарах СПб в 2014
Антибиотик
Количество назначений
(n=3736) % (100)
цефтриаксон 1062 28
метронидазол 581 16
ципрофлоксацин 535 14
цефазолин 458 12
цефотаксим 387 10
амикацин 288 8
гентамицин 113 3
ампициллин/сульбактам 75 2
амоксициллин/клавуланат 42 1
ампицилин 28 0,8
офлоксацин 24 0,7
фуразолидон 23 0,7
ванкомицин 22 0,7
цефатоксим 21 0,7
цефоперазон/сульбактам 19 0,6
доксициклин 18 0,6
меропенем 16 0,5
имипенем 13 0,4
амоксициллин 11 0,3 Собственные данные

57. Реальные цели назначения антибиотиков в 2014
Цели назначения
Количество
(n=3794)
% (100)
Эмпирическая терапия – без лабораторного
подтверждения
2502 67
Периоперационная профилактика 848 22
Направленная терапия – при известном возбудителе и его
чувствительности
264 7
Неизвестно 180 4
На одного пациента приходится 1.92 назначений антибиотиков
Собственные данные

58. Адекватность назначения при основных нозологических формах в
2014
Обобщенный диагноз Количество случаев
назначения, N (%)
Наиболее часто применяемые
антибиотики (>40%)
Операция/послеоперационное
состояние
174 (15) комбинация метронидазол +
бета-лактамный антибиотики
Острый пиелонефрит 163 (14) монорежим цефазолин
Внебольничная пневмония 110 (9) комбинация цефотаксим+
ципрофлоксацин
Мочекаменная болезнь 107 (9) монотерапия цефтриаксоном
Желчекаменная болезнь/ холецистит 68 (6) монотерапия цефтриаксоном
Панкреатит 66 (6) монорежим цефазолин
Синусит/ гайморит 63 (5) монотерапия цефтриаксоном
Злокачественное новообразование 49 (4) монотерапия цефотаксим
Беременность/выкидыш/роды 37 (3) комбинация
гентамицин+цефтриаксон
Госпитальные инфекции?
Необоснованное
профилактическое назначение?
в 74% либо не
адекватная, либо
избыточная терапия в 69% либо не адекватна
либо избыточная терапия
Собственные данные

59. Инфекции МВП - аудит антибактериальной терапии в
стационарах Санкт-Петербурга
65 Случаев острого пиелонефрита,
• Посев мочи – 27 (41%)
• Нет роста – 15
• Есть рост – 12
• Назначения
• Неадекватное: Цефазолин – 9 (13.8%),
• Необоснованно избыточное: Метронидазол +
ципрофлоксацин/цефотаксим/цефтриаксон/имипенем – 21 (32.3%)
• Национальные рекомендации – монотерапия фторхинолонами , цефалоспоринами III,
защищенными пенициллинами в зависимости от чувствительности
71 случай хронического пиелонефрита
Посев мочи – 10%

60. Отделения реанимации новорожденных
• Санкт-Петербург: 1507.4 ДАТ на 1000 пациентов/дней
• США: 342.0 ДАТ на 1000 пациентов/дней
• Санкт-Петербург: в среднем по 3.7 курсов на ребенка
• Индия: в среднем по 3.0 курса на ребенка

61. Динамика потребления антибиотиков в стационарах
Санкт-Петербурга
Абсолютные значения в DDD DDD по группам AWaRe
Гомон Ю.М. и соавт. КМАХ. 2019
AWaRe = Access, Watch, Reserve

62. Динамика потребления антибиотиков, для лечения
тяжелых инфекций
Гомон Ю.М. и соавт. КМАХ. 2019

63. Поросята одного опороса в возрасте 27 дней.
•Слева - поросята, получавшие антибиотики
•Справа - контрольные поросята, не получавшие антибиотиков
http://fermer.ru/node/53296

64. Заключение
• Среди Enterobacterales устойчивость к карбапенемам и продукция карбапенемаз
распространена преимущественно у Klebsiella spp.
• Разнообразие распространенных на территории РФ механизмов устойчивости к
карбапенемам практически исключает возможность эмпирической терапии без
дополнительных лабораторных исследований
• В учреждениях с высокой частотой распространения продуцентов карбапенемаз
целесообразно внедрять экспрессные тесты их детекции, до получения результатов
фенотипической оценки чувствительности
• Другие угрозы
• Гипервирулентная K. pneumoniae
• Устойчивость к полимиксинам
• Устойчивость к линезолиду