Mikhail Eidelstein: Resistance of key gram-negative pathogens of nosocomial infections in Russia: Enterobacterales, Pseudomonas, Acinetobacter (RUS)

1. Антибиотикорезистентность основных
грамотрицательных возбудителей
нозокомиальных инфекций в России:
Enterobacterales, Pseudomonas, Acinetobacter
М.В. Эйдельштейн
НИИ антимикробной химиотерапии (НИИАХ)
ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России

2. Национальные и международные системы
мониторинга антибиотикорезистентности
Отдельные примеры…
Система (программа) мониторинга Поддержка
Antimicrobial resistance interactive database (EARS-Net) European Centre for Disease
Prevention and Control, ECDC
Central Asian and Eastern European Surveillance of
Antimicrobial Resistance (CAESAR)
World Health Organization, WHO
Global Antimicrobial Resistance Surveillance System (GLASS) World Health Organization, WHO
Second Generation Surveillance System (SGSS) Public Health England, PHE, UK
CDDEP ResistanceMap Center for Disease Dynamics,
Economics & Policy, CDDEP, USA
BSAC Resistance Surveillance Programme British Society for Antimicrobial
Chemotherapy, UK
Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) Merck Sharp & Dohme Idea Inc.
SENTRY Antimicrobial Surveillance Program JMI Laboratories
Antimicrobial Testing Leadership and Surveillance (ATLAS) Pfizer Inc.
● Сбор данных из локальных центров ● Сбор изолятов и централизованное тестирование

3. Многоцентровые исследования антибиотико-
резистентности нозокомиальных возбудителей в России
● NPRS (1997-99) – только Грам (-) в ОРИТ
● RESORT (2002-03) – только ОРИТ
● REVANSH (2005-08) – все НИ
● MARATHON (2011-19-…)
● APEX (2006-18) – карбапенемазопродуцирующие
Acinetobacter, Pseudomonas, Enterobacterales XDR)
 Сбор изолятов и данных в виде ИРК
(100-150 в год из каждого стационара)
 Централизованное тестирование в лаборатории НИИАХ
НИИ антимикробной химиотерапии (НИИАХ)
Межрегиональная ассоциация по клинической
микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ)

4. СПИСОК ВОЗ ПРИОРИТЕТНЫХ
БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ДЛЯ
ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ И
СОЗДАНИЯ НОВЫХ АНТИБИОТИКОВ
ПРИОРИТЕТ №1: КРИТИЧЕСКИ ВЫСОКИЙ УРОВЕНЬ
 Acinetobacter baumannii (Р к карбапенемам)
 Pseudomonas aeruginosa (Р к карбапенемам)
 Enterobacteriaceae (Р к карбапенемам, ЦС III)
ПРИОРИТЕТ №2: ВЫСОКИЙ УРОВЕНЬ
 Enterococcus faecium (Р к ванкомицину)
 Staphylococcus aureus (Р к метициллину, У/Р к ванкомицину)
 Helicobacter pylori (Р к кларитромицину)
 Campylobacter spp. (Р к фторхинолонам)
 Salmonellae (Р к фторхинолонам)
 Neisseria gonorrhoeae (Р к цефалоспоринам, фторхинолонам)
ПРИОРИТЕТ №3: СРЕДНИЙ УРОВЕНЬ
 Streptococcus pneumoniae (НЧ к пенициллину)
 Haemophilus influenzae (Р к ампициллину)
 Shigella spp. (Р к фторхинолонам)
ВОЗ, Женева, 27 февраля 2017 г.

5. 23.0 26.1
19.1 18.0 17.6
10.0
10.9
13.0 13.8 17.2
9.2
12.4
15.8 20.5
23.28.5
10.2
7.6
11.1
14.2
21.8
19.1
18.1
11.9
8.7
11.9
5.6
6.7 6.2
6.1
2002-04
(n=4574)
2006-08
(n=3026)
2010-12
(n=1819)
2013-14
(n=3880)
2015-16
(n=5731)
P. aeruginosa
A. baumannii
K. pneumoniae
E. coli
S. aureus
Enterococcus
Другие виды
Изменение доли (%) основных бактериальных возбудителей
в этиологии нозокомиальных инфекций в РФ
Данные многоцентровых исследований НИИАХ / МАКМАХ. http://AMRmap.ru

6. Enterobacterales

7. Устойчивость нозокомиальных изолятов
энтеробактерий к различным антибиотикам
МАРАФОН 2015-16: 27 городов РФ
http://AMRmap.net/?id=Vq8od251Z021Z10

8. Динамика устойчивости нозокомиальных изолятов
энтеробактерий к ЦС III-IV в РФ (1997-2016)
http://AMRmap.net/?id=CXht909qv46qv10
Цефтазидим (N=9001) Цефотаксим (N=9001)
Цефепим (N=8801)
http://AMRmap.net/?id=LI0Ne26oK49oK10
http://AMRmap.net/?id=YMqsy122k512k10

9. Карбапенемы?

10. Динамика устойчивости нозокомиальных изолятов
энтеробактерий к карбапенемам в РФ (2002-2016)
http://AMRmap.net/?id=XUWSl39b635b614
http://AMRmap.net/?id=GnAfB17NI36NI14
http://AMRmap.net/?id=twlVq46YU36YU14
Имипенем (N=7410) Меропенем (N=7392)
Эртапенем (N=7392)
У Р

11.  Металло--лактамазы (MBL):
 Класс B: VIM, IMP, NDM, SPM,
GIM, SIM, AIM, KHM, TMB, DIM, FIM,..
 Сериновые карбапенемазы:
 Класс A: KPC, GESGlu170Ser/Asn, NMC, SME, IMI
 Класс D: группа OXA-48 (Enterobacterales)
группы OXA-23
OXA-24/40
OXA-58
OXA-143
Приобретенные карбапенемазы Грам(-) бактерий
(Acinetobacter spp.)

12. Распространениe карбапенемазо-
продуцирующих энтеробактерий (CPE) в РФ
2006-16: CPE изоляты (n=927) из 23 городов
http://AMRmap.net/?id=IK3IM53md31md19; http://AMRmap.net/?id=ek4ck467K327K19

13. Резистентность CPE к различным антибиотикам
http://AMRmap.net/?id=XH5Xy49Ok59Ok19

14. Москва
2016
Смоленск
2015
Новосибирск
2013, 2015
Челябинск
2015
Омск
2014Тольятти
2013 Улан-Удэ
2016
Плазмидная устойчивость к колистину (mcr) в РФ
Ретроспективный анализ (изоляты из коллекции НИИАХ, 2013-2016 гг.)
 Клинические изоляты E. coli mcr-1 (n=11 / 2293):
нозокомиальные (n=6), внебольничные (n=5)
 Сочетанная резистентность к ЦСIII-IV (n=7), ФХ (n=10)
Azizov I. et al. ECCMID 2019

15. ST11(NDM)
ST11(OXA-48)
ST14(VIM)
ST15(NDM)
ST15(OXA-48)
ST17(OXA-48)
ST23(OXA-48)
ST29(VIM)
ST45(NDM)
ST48(NDM)
ST48(OXA-48)
ST70(OXA-48)
ST101(OXA-48)
ST147(NDM)
ST147(OXA-48)
ST218(OXA-48)
ST258(KPC)
ST307(OXA-48)
ST336(OXA-48)
ST377(OXA-48)
ST383(NDM)
ST383(OXA-48)
ST395(NDM)
ST395(NDM+OXA-48)
ST395(OXA-48)
ST437(NDM)
ST437(OXA-48)
ST895(OXA-48)
ST1160(NDM)
ST1160(NDM+OXA-48)
ST1440(OXA-48)
ST2499(OXA-48)
ST3228(OXA-48)
ST3229(OXA-48)
Москва 1 1 1 1 1 3 2 1 7 2 11 2 4 23 1
Краснодар 1 2 2 4 1 1 4 1 9 2 1
Ижевск 10
Омск 1 1 1 13
Казань 6
Ростов-на-Дону 5
Смоленск 2 1
С.-Петербург 2 1 1 1 1 1 3 3 1 1 7
Томск 1 1 2 1 2
Наб. Челны 1 12
Тюмень 1 1
Якутск 1
Петрозаводск 1 2
Мурманск 1
OXA-48 NDM VIM OXA-48+NDM KPC
Edelstein et al., P1292,ECCMID 2017; https://bigsdb.pasteur.fr/klebsiella/
Генотипы CP K. pneumoniae в стационарах
разных городов
ST23 Ser. K1
OXA-48+CTX-M-15
Гипервирулентный и
множественно
резистентный штамм

16. «Классические» нозокомиальные штаммы
K. pneumoniae (cKp)
 клональные группы (CG) 258, 14, 15,..
 обычно возбудители нозокомиальных инфекций
 как правило MDR
 множественные гены резистентности в составе
плазмид (включая гены ESBL и карбапенемаз)
«Гипервирулентные» штаммы K. pneumoniae (hvKp)
 CG23, 380, 375, 86,.. (капсульные серотипы K1, K2, K5, K16, K20, K54, K57)
 тяжелые внебольничные инфекции
(абсцесс печени и других органов у пациентов без предрасполагающих
факторов, метастатическое распространение в другие локусы)
 гены вирулентности в составе хромосомных островов патогенности
и плазмид
 обычно сохраняют чувствительность ко многим АБ
K. pneumoniae: РЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ВИРУЛЕНТНОСТЬ
Разные штаммы – разные эволюционные стратегии?
Bialek-Davenet, et al. Emerg Infect Dis. 2014;20:1812-20

17. K. pneumoniae – СУПЕРПАТОГЕН: ПРИОБРЕТЕНИЕ
ПЛАЗМИД РЕЗИСТЕНТНОСТИ ГИПЕРВИРУЛЕНТНЫМ
ШТАММОМ ST23
 Циркуляция в РФ
«гипермукоидных» штаммов
сер. K1, K2, K20 и K57
 Преобладание ST23 (сер. K1)
 Первое описание в РФ штамма
ST23 (сер. K1), несущего две
плазмиды резистентности с
генами blaCTX-M-15 и blaOXA-48

18. Acinetobacter baumannii

19. Acinetobacter baumannii
 Оппортунистический возбудитель, способный
вызывать различные нозокомиальные
инфекции, прежде всего, ВАП
 Значительно реже вызывает инфекции вне стационара
 Один из наиболее проблемных возбудителей, обладающих
множественной лекарственной устойчивостью, представитель
группы «ESKAPE»
(глобальное распространение XDR и появление PDR штаммов)

20. Устойчивость нозокомиальных изолятов
A. baumannii к различным антибиотикам
МАРАФОН 2015-2016: 26 городов РФ
http://AMRmap.net/?id=Z1DBe21LV50LV05

21. Динамика устойчивости к карбапенемам нозокомиальных
изолятов A. baumannii в РФ (1998-2016)
http://AMRmap.net/?id=1SKWy20QS13QS06http://AMRmap.net/?id=EP80Y44Wb19Wb06

22. http://AMRmap.net/?id=DPpG1425X355X06 http://AMRmap.net/?id=1SKWy20QS13QS06
Распространениe карбапенемазо-
продуцирующих изолятов A. baumannii в РФ
1998-2016: CP изоляты (n=1823) из 34 городов

23. Глобальное распространение устойчивости к карбапенемам у
A. baumannii: роль международных клонов “высокого риска”
Международная клональная линия 2 (ICL2) – CC92Oxf / CC2Pas
 объединяет наибольшее число описанных изолятов с устойчивостью к
карбапенемам
Международная клональная линия 1 (ICL1) – CC109Oxf / CC1Pas
 вторая по частоте встречаемости карбапенеморезистентных изолятов
группа
Распространены в большинстве стран на всех континентах, часто несут
гены приобретенных карбапенемаз (группы OXA-23, OXA-24/40 и OXA-58, VIM, IMP,..)

24. БД и веб-платформа для анализа данных SNP-типирования
http://snpt.antibiotic.ru
A. baumannii
(SNPTAb)
P. aeruginosa
(SNPTPa)
Данные SNP-типирования 2887 изолятов из
России, Беларуси и Казахстана
+ SNP-профили 172 изолятов из 17 стран
Данные SNP-типирования 814 изолятов из
России
+ SNP-профили 3139 изолятов из 51 страны

27. ICL2
ICL1
CC944Oxf
Основные клоны,
связанные с
распространением
карбапенемаз

28. Изменение доли трех доминирующих линий и отдельных генотипов в
популяции клинических штаммов A. baumannii в РФ (2013-2017)
http://snpt.antibiotic.ru; Shek E. et al. ECCMID 2017
25.8 25.1
15.2 13.8
6.3
6.5
6.6
3.8
17
22.7
6.9 5.1
5.9 3.2
3.4
4.9
2013-2015
(n=1040)
2016-2017
(n=1071)
SNP-type 12
SNP-type 5
SNP-type 19
SNP-type 35
SNP-type 23
SNP-type 21
SNP-type 7
SNP-type 4
SNP-type 76
SNP-type 20
SNP-type 26
SNP-type 44
SNP-type 8
SNP-type 17
SNP-type 16
SNP-type 1
% %
59.3
54.4
17.8 24.6
15.7 11.9
2013-2015
(n=1040)
2016-2017
(n=1071)
ICL1
CC944-Oxf
ICL2
p=0.025
p=0.0001
p=0.0114
% %

29. CC944 в 26 гродах России и Беларуси
?

30. Pseudomonas aeruginosa

31. Pseudomonas aeruginosa
 Встречается повсеместно, в разных экологических
нишах: в водной среде, у растений, животных и
человека
 Способна вызывать различные острые и хронические
инфекций, в особенности, у лиц с ослабленным иммунитетом и
пациентов с муковисцидозом
 Один из наиболее частых возбудителей нозокомиальных
инфекций
 Наряду с A. baumannii – наиболее проблемный возбудитель в
контексте множественной антибиотикорезистентности,
представитель группы ESKAPE

32. Устойчивость нозокомиальных изолятов
P. aeruginosa к различным антибиотикам
МАРАФОН 2015-2016: 27 городов РФ
http://AMRmap.net/?id=jKOlO307X077X10

33. Динамика устойчивости нозокомиальных изолятов
P. aeruginosa к основным -лактамам в РФ (2002-2016)
http://AMRmap.ru/

34. http://AMRmap.net/?id=XzSBI346w026w14; http://AMRmap.net/?id=YXMiP48aw16aw14
Dissemination of carbapenemase-producing
P. aeruginosa in Russia
2002-2016: CP isolates (n=1752) from 39 cities

35. Устойчивость MBL-продуцирующих изолятов
P. aeruginosa к различным антибиотикам
1829 изолятов из 45 городов РФ (2002-2018 гг.)
VIM (n=1818), IMP (n=10), NDM (n=1)
http://AMRmap.ru/?id=hdgch08iW31iW10

36. Периодическое появление,
быстрое распространение
и смена успешных клонов
ДЛЯ P. aeruginosa ХАРАКТЕРНА ЭПИДЕМИЧЕСКАЯ
ПОПУЛЯЦИОННАЯ СТРУКТУРА

37. Эпидемическое распространение P. aeruginosa
ST235 VIM-2 в России, Беларуси и Казахстане
В 2002-2010 гг. 96,5% МБЛ+
штаммов принадлежали к
эпидемическому клону
ST235 VIM-2

38. ST235 / СС235 – наиболее проблемный
международный клон «высокого риска»
 Глобальное
распространение. Частота
встречаемости варьирует
в разных странах
 Исключительная
способность к
приобретению различных
генов резистентности,
включая гены
карбапенемаз практически
всех типов, описанных у
P. aeruginosa
 Высокая вирулентность
(T3SS ExoU+)

39. 1.5%
22.9%
43.1%
37.6%
29.8%
1997-99
(n=540)
2002-04
(n=1012)
2006-07
(n=779)
2011-13
(n=574)
2015-16
(n=1243)
Изменение доли СС235 в популяции нозокомиальных
штаммов P. aeruginosa в РФ за 18 лет
Данные SNP типирования 4148 изолятов
p=0.0487
p=0.0005
Edelstein et al. P1835. ECCMID 2012
Sheck et al. O0753. ECCMID 2018

40. VIM carbapenemase
GES-5 carbapenemase
Carbapenemase (-)
ExoU (Leu-447)
ExoU (Pro-447)
ExoU (-)
РасстояниеХэмминга
4.82
3.6
2.4
1.2
0.0
128
129
45
47
46
125
39
58
85
165
100
122
127
5
9
114
135
59
124
57
117
138
109
156
154
155
152
162
167
168
161
110
158
2
3
6
8
31
32
116
131
10
134
132
133
141
142
35
91
38
123
60
139
50
51
84
86
166
157
159
160
33
40
41
34
121
42
44
137
144
12
21
75
63
64
15
72
150
49
66
126
52
118
105
107
130
102
146
53
136
54
55
83
169
1
71
17
4
18
43
26
95
62
14
103
36
13
16
92
93
106
101
99
56
67
82
87
7
11
30
119
89
90
108
147
94
98
96
48
140
68
145
143
80
81
163
74
88
22
73
37
61
104
19
20
23
24
29
77
164
25
113
115
69
70
28
76
79
120
27
111
112
78
149
151
97
153
65
148
Ca-se.
%
ExoU,
%
0
53
106
159
212
Nизолятов
СС235
СС654
СС245
CC244
CC234
CC357
CC111
CC313
Данные SNP-типирования 925 изолятов (169 SNP-типов) из 35 городов РФ (1997-2016)
Распространенность клонов, ExoU и карбапенемаз
Sheck et al. O0753. ECCMID 2018

41. CC235 CC244
CC654
CC111
CC234
Что мы видим сейчас?

42. ГЕОГРАФИЧЕСКОЕ РАСПРОСТРАНЕНИЕ ОСНОВНЫХ
КЛОНОВ «ВЫСОКОГО РИСКА» В РФ
2015 г.:
СС654 (VIM+)
в 9 городах
http://snpt.antibiotic.ru

44. Амикацин
Ципрофлоксацин
Имипенем Меропенем
Цефтазидим
Цефепим
935 изолятов, 169 генотипов
Распределение МПК антисинегнойных препаратов
для различных клонов P. aeruginosa
http://snpt.antibiotic.ru  http://amrmap.ru
CC235 CC244CC654 CC234 CC357CC245
Основные клоны, связанные с множественной резистентностью: