2. Гормоны
Функция гормонов
1905, Уильям Бейлисс, др.-греч. - возбуждаю, побуждаю
биологически активные вещества
вырабатываются в специализированных клетках желёз
внутренней секреции
поступающие в кровь
связываются с рецепторами клеток-мишеней
и оказывают регулирующее влияние на обмен веществ
4. Классификация гормонов
По месту синтеза
По химической структуре
По растворимости (гидрофильные, липофильные)
По функции
• катаболические/анаболические
• гипогликемические/гипергликемические
• ускоряющие липолиз/липогенез
Белки, пептиды Производные аминокислот Стероиды
10. G-белки
Gs – активируют аденилатциклазу (или канал)
GI – ингибируют аденилатциклазу (или канал)
Gq – активируют фосфолипазу С
Go – белок
рецептора
обоняния
11. •Антидиуретический (почки)
•Гонадолиберин (синтез и секреция )
•Кортиколиберин (синтез и секреция АКТГ)
•АКТГ (синтез и секреция кортизола)
•ТТГ (синтез и секрецция Т4)
•Лютеинизирующий гормон (стимулирует созревание
фолликулов и овуляцию у женщин; продукция
тестостерона и сперматогенез у мужчин)
•ФСГ (стимулирует созревание фолликула у женщин;
сперматогенез у мужчин)
•Паратгормон (PTH1-рецептор в почках и костях, PTH2
в ЦНС)
•Кальцитонин (СR в кишечнике, костях, почках и мозге)
•Глюкагон (печень) и адреналин
Gs
12. Сигналы, активирующие образование цАМФ,
работают с Gs белками :
Гормоны гипоталамуса (кроме статинов)
Гипофиза (кроме СТГ )
Кальцитонин
Паратгормон
Глюкагон
Адреналин (β-R)
Сигналы, тормозящие образование цАМФ, работают
с Gi белками:
Адреналин (α-R)
Ацетилхолин
Соматостатин
Ангиотензин II
13. Нарушение функции G-белков
Холерный (и коклюшный) токсин активирует GS в
энтероцитах, угнетая его ГТФ-азную активность → не
угнетается аденилатциклаза, что приводит к избытку
Порт-о-Пренс
Гаити, 12.01.2010 г.
15. Структурным аналогом цГМФ является Sildenafil
(Виагра)ингибирует цГМФ-фосфодиэстеразу
Courtesy: Roger Miesfeld
цГМФ (cGMP) – вторичный мессенджер
16. Инозитолфосфатный механизм:α1-
адренорецептор
•Белок кальмодулин - имеет 4
центра для связывания Са2+
•Комплекс [кальмодулин] -[4 Са2+
]
не обладает ферментативной
активностью, но взаимодействие
комплекса с различными белками и
ферментами приводит к их
активации
•Гидролиз фосфолипазой С липида
мембраны фосфатидилинозитол-4,5-
бисфосфата (ФИФ2) до инозитол-
1,4,5-трифосфат (ИФ3) и ДАГ
•ДАГ активирует ФЛС
•ИФ3 открывает в Са2+
канал ЭПР
Неакт.
гликогенсинтаза
17. Gαq/11
Gαq/11 стимулирует ФЛС для которой вторичные
мессенджеры: ДАГ и ИФ3
Антидиуретический гормон (синтез и секреция
глюкокортикоидов, индуцирует вазоконстрикцию в
почках V1)
Тиреолиберин (синтез и секреция ТТГ)
ТТГ (небольшое количество синтезируется и
секретируется ТТГ)
Ангиотензин II (синтез и секреция альдостерона)
Гонадолиберин (синтез и секреция ФСГ и ЛГ)
20. Синтезированный в эпифизе мелатонин секретируется в
кровь и спинномозговую жидкость — ликвор, пройдя через
которую, накапливается в гипоталамусе.
Мелатонин: N-ацетил-5-
метокси триптамин
Мелатонин
25. СТГ простой белок 1 TMS- R
ЛГ простой белок 1 TMS- R
АКТГ пептид (39 АК) 7 TMS- R
ТТГ гликопротеин 7 TMS- R
ЛТГ, ФСГ гликопротеины 7 TMS- R
Химическая природа и рецепторы гормонов
аденогипофиза
26. 3. JAK-белок фосфори-
лирует ТИР в STAT-
белках
1. СТГ вызывает димери-
ризацию R
2. Димер фосфорили-
руется и связывается
с JAK-белком, обладающим
ТИР-киназной активностью
СТГ
JAKJAK
4. STAT-белки димери-
зуются и активируют
транскрипцию генов.
Рецепторный путь СТГ
27. JAK фосфорилирует IGF1 и IGF2 (Insulin-like Growth
Faсtors – cоматомедины) → МАП-киназный путь
СТГ влияет на метаболизм как самостоятельно, так и
через синтезируемых под его влиянием факторов ро-
ста – IGF
28. Влияние СТГ на метаболизм клетки
Продолжительное действие СТГ и IGF:
↑ липолиза и глюконеогенеза,
↓ транспорта глюкозы в клетку,
↑ транспорта аминокислот в клетку и ↑ активно-
сти ДНК-полимеразы, синтеза белков в кости,
хряще, внутренних органах.
Срочный эффект (инсулиноподобный → IGF):
↑ липогенеза и гликолиза
https://www.youtube.com/watch?v=WMVEGAVdEoc – Аннимация по гормонам
Адренорецепторы - гликопротеины, включающие в свой состав различные углеводные фрагменты. Гликозилированию подвергаются расположенные в области N-конца остатки аспарагиновой кислоты.
β-Адренорецепторы встречаются практически во всех тканях организма. Количество β-адренорецепторов, приходящееся на клетку, варьирует от 300 до 4000.
Центр связывания адреналина образован аминокислотными остатками третьего, пятого и шестого доменов. Другой функционально важный центр - область взаимодействия с G-белками, участвующими в формировании клеточного ответа. Остатки серина и треонина в области третьего внутреннего домена и С-конца адренорецептора могут фосфорилироваться под действием протеинкиназы А или специфической киназой р-адренорецептора. Фосфорилирование приводит к изменению конформации рецептора и снижению сродства к G-белку или препятствует связыванию с G-белком.
α-Ацренорецепторы различают по локализации (например, гепатоциты имеют α1-рецепторы, адипоциты - α2-адренорецепторы) и механизму трансформации биологического сигнала. Эффекторные системы, связанные с α1- и α2-адренорецепторами, включают G-белки разного типа - Gplc-белки (G-белок стимулирующий) и Gi-белки (G-белок ингибирующий) и соответственно ферменты - фосфолипазу С или аденилатциклазу
Без жилья осталось 3 млн
50 тыс погибло
Соотношения этих двух форм фермента в различных тканях разное. Например, в клетках тонкого кишечника 90% гуанилатциклазы находится в мембранах, а в лёгких и печени - лишь 20%. Цитозольная и мембранносвязанная гуанилатциклазы различаются не только по локализации, но и по молекулярной массе, активности, способу регуляции.
Цитозольная форма гуанилатциклазы состоит из двух субъединиц (α и β) и содержит в своём составе простетическую группу - гем. В области гема связывается активатор этой формы гуанилатциклазы - оксид азота (NO), образующийся из аргинина под действием фермента синтазы оксида азота (см. раздел 9).
Мембраннсювязанная гуанилатциклаза - трансмембранный гликопротеин. Внутриклеточный домен гуанилатциклазы проявляет каталитическую активность, внеклеточный домен служит рецептором. Присоединение активатора к рецептору вызывает изменение конформации в мембранном и цитозольном доменах и, как следствие, активацию гуанилатциклазы. В тканях человека присутствуют 3 типа мембранносвязанных гуанилатциклаз, в активации которых принимают участие специфические регуляторы - предсердный натрийуретический фактор (ПНФ), натрийурети-ческий пептид из мозга и кишечный пептид гуанилин.
В клетках тканей выявлены 3 основных типа внутриклеточных рецепторных белков, с которыми взаимодействует цГМФ: цГМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа G), цГМФ-регулируемые ионные каналы и цГМФ-регулируемая фосфодиэстераза, специфичная к цАМФ (катализирует превращение цАМФ в АМФ).
цГМФ играет важную роль в регуляции Са2+-гомеостаза в различных типах клеток. Повышение концентрации цГМФ приводит к понижению концентрации Са2+ как в результате активации Са2+-АТФ-аз, так и за счёт подавления
рецепторзависимого поступления этого иона в цитоплазму клетки. Эти эффекты опосредованы действием протеинкиназы G на мембранные белки, участвующие в обмене Са2+.
В работе фосфоинозитидного механизма передачи сигналов в клетке-мишени принимает участие специальный кальций-связывающий белок - кальмодулин. Это низкомолекулярный белок, состоящий из отрицательно заряженных аминокислот (Глу, Асп) и поэтому способный активно связывать Са+2. Одна молекула кальмодулина имеет 4 кальций-связывающих участка. После взаимодействия с Са+2 происходят конформационные изменения молекулы кальмодулина и комплекс “Са+2-кальмодулин” становится способным регулировать активность (аллостерически угнетать или активировать) многие ферменты - аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, Са+2,Мg+2-АТФазу и различные протеинкиназы.
α1 adrenergic receptors are coupled to a heterotrimeric G protein containing Gαq
activates the enzyme phospholipase C (PLC) through a mechanism very similar to Gαs stimulation of adenylate cyclase activity
Рецепторы с тирозинкиназной активностью
Тирозиновые протеинкиназы - ферменты, фосфорилирующие специфические белки по тирозину, подразделяют на 2 типа - мембранные (рецепторные) и цитоплазматические. Внутриклеточные тирозиновые протеинкиназы принимают участие в процессах передачи сигнала в ядро. Рецепторные тирозиновые протеинкиназы участвуют в трансмембранной передаче сигналов.
Примером рецепторной тирозиновой протеинкиназы может служить рецептор инсулина (рис. 5-31). Рецептор инсулина - тирозиновая протеинкиназа, фосфорилирующая белки по ОН-группам тирозина.
Рецептор состоит из двух α- и двух β-субъединиц, связанных дисульфидными связями и нековалентными взаимодействиями, α- и β-Субъединицы - гликопротеины с углеводной частью на наружной стороне мембраны. Вне мембраны на её поверхности находятся α-субъединицы. Центр связывания инсулина образован N-концевыми доменами α-субъединиц. β-Субъединицы пронизывают мембранный бислой и не участвуют в связывании инсулина.
Каталитический центр тирозиновой протеинкиназы находится на внутриклеточных доменах β-субъединиц. В отсутствие гормона инсулиновые рецепторы не проявляют тирозинкиназной активности. Присоединение инсулина к центру связывания на α-субъединицах активирует фермент, причём субстратом служит сама тирозиновая протеинкиназа (β-субъединицы), т.е. происходит фоСфорилирование β-субъединицы по нескольким тирозиновым остаткам. Фосфорилирование β-субъединиц происходит по механизму межмолекулярного трансфосфорилирования, т.е. одна β-цепь фосфорилирует другую β-цепь той же молекулы рецептора. Это, в свою очередь, приводит к изменению субстратной специфичности тирозиновой протеинкиназы; теперь она способна фосфорилировать другие внутриклеточные белки. Активация и изменение специфичности обусловлены конформационными изменениями рецептора инсулина после связывания гормона и аутофосфорилирования.
Ключевой белок, фосфорилируемый тирозиновой протеинкиназой, - субстрат инсулинового рецептора-1 (от англ, insulin receptor substrate, IRS-I). Фосфорилированный IRS-I активирует ферменты, например тирозиновую фосфопротеинфосфатазу,
• Изменение конформации b -субъединиц повышает их каталитическую (тирозинкиназную) активность. Происходит аутофосфорилирование b -субъединиц по нескольким остаткам тирозина.
• Фосфорилирование b -субъединиц приводит к изменению заряда, конформации и субстратной специфичности фермента Тир-ПК.
• Тир-ПК фосфорилирует определенные клеточные белки по тирозину, которые получили название субстратов рецептора инсулина. В свою очередь эти белки участвуют в активации:
• фосфопротеинфосфатазы (ФПФ), которая отщепляет Н3РO4 от фосфорилированных остатков серина и треонина в белках;
• фосфодиэстеразы, которая превращает цАМФ в АМФ и цГМФ в ГМФ;
• тирозиновой протеинфосфатазы, которая дефосфорилирует b -субъединицы рецептора инсулина;
• регуляторных белков ядра, поэтому может повышаться или снижаться экспрессия генов определенных ферментов.
• ГЛЮТ-4 – переносчиков глюкозы в инсулин-зависимых тканях, поэтому повышается поступление глюкозы в клетки мышц и жировой ткани;