Dokumen tersebut membahas tentang proses metabolisme obat di dalam tubuh, termasuk reaksi fase I (reaksi fungsionalisasi seperti oksidasi, reduksi, hidrolisis), reaksi fase II (reaksi konjugasi seperti glukuronidasi, sulfatasi, asetilasi, metilasi), dan proses ekskresi obat melalui paru-paru dan ginjal. Faktor seperti struktur kimia obat, sifat fisikokimia, dan enzim pemetabolisme me
4. 4
Pentingnya studi metabolisme obat
Menilai efikasi/kemanjuran dan keamanan
obat
Merancang pengaturan dosis
Menaksir kemungkinan terjadi resiko atau
bahaya toksisitas
Mengevaluasi toksisitas
Dasar penjelasan terjadinya proses toksik,
seperti karsinogenik, teratogenik, dan nekrosis
jaringan
5. 5
2 jalur obat menimbulkan efek biologis
Obat aktif masuk ke peredaran darah,
berinteraksi dengan reseptor respon biologis
Prodrug masuk ke peredaran darah,
mengalami metabolisme menjadi obat aktif,
berinteraksi dengan reseptor respon biologis
6. 6
Tujuan metabolisme
Mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif
dan tidak toksik (bioinaktivasi atau
detoksifikasi), mudah larut dalam air, dan dapat
diekskresikan dari tubuh.
Hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih
toksik dibanding senyawa induk (biotoksifikasi).
Hasil metabolit beberapa obat memberikan efek
farmakologis berbeda dari senyawa induk.
9. Hasil metabolit efek farmakologis
berbeda dari senyawa induk
Iproniazid obat perangsang sistem saraf
pusat (SSP), dimetabolisme dalam tubuh
menjadi isoniazid antituberkulosis
9
12. Klasifikasi metabolisme
Reaksi Fase I (Reaksi fungsionalisasi)
a) Reaksi oksidasi
b) Reaksireduksi
c) Reaksi hidrolisis
Reaksi Fase II (Reaksi konjugasi)
a) Reaksikonjugasi
• Konjugasiasam glukuronat
• Konjugasisulfat
• Konjugasidengan glisin dan glutamin
• Konjugasidenganglutation atau asam
merkapturat
b) Reaksiasetilasi
c) Reaksi metilasi
12
13. 13
Fase 1: a. Reaksi oksidasi
Banyakobat mengalamireaksi oksidasi
denganbantuan sitokrom P-450
Reaksioksidasi meliputi:
Hidroksilasi aromatik
Hidroksilasi alifatik
Epoksidasi
Dealkilasi
Pembentukan oksida
Desulfurasi
Deaminasi
Oksidasi alkohol
Sitokrom P-450/ CYP merupakan keluarga besar enzim berjenis hemeprotein
yang berfungsi sebagai katalis oksidator pada lintasan metabolisme steroid, asam
lemak, xenobiotik, termasuk obat, racun dan karsinogen
25. 25
Fase 1: b. Reaksi reduksi
Mempunyaiperanminordibandingkanreaksi oksidasi.
Banyak melibatkkan enzim-enzim NADPH-CYP-450
reduktase.
Berperan penting pada metabolisme senyawa yang
mengandung gugus karbonil (R-C=O, aldehid dan
keton),nitro (NO2), dan azo (R-N≡N-R)
Reaksireduksi meliputi:
Reduksialdehid dan keton
Reduksi nitro
Reduksi azo
28. 28
Fase 1: c. Reaksi hidrolisis
Pemutusan ester atau amida menjadi asam
karboksilat dan alkohol (atau amin) melalui
esterase atau amidase
Reaksi hidrolisis meliputi:
Deesterifikasi
Deaminasi
29. Fase 1: c. Reaksi hidrolisis
Amida umumnya dihidrolisis lebih lambat dari
ester
Ex: hidrolisis prokain lebih cepat dibanding prokainamida
29
30. 30
Fase 2: a. Konjugasi
Reaksi konjugasi asam glukuronat
Konjugasi dengan asam glukuronat
(glukuronidasi) merupakan konjugasi umum
dalam metabolisme.
Hampir semua obat mengalami konjugasi ini,
karena:
Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat
berinteraksi secara enzimatik dengan asam
glukuronat.
Tersedianya D-asam glukuronat dalam jumlah cukup
pada tubuh.
31. 31
Fase 2: a. Konjugasi
Reaksi konjugasi asam glukuronat
Pembentukan β-glukuronida melalui 2 tahap
reaksi, yaitu:
1. Sintesis UDPGA (asam uridin-r’-difosfo-α-
D-glukuronat)
merupakan suatu koenzim aktif
2. Pemindahan gugus glukuronil dari
UDPGA ke substrat.
dikatalisis enzim mikrosom UDP-glukuronil
transferase, yang terdapat pada hati dan jaringan
lain, seperti: ginjal, usus, kulit, paru, dan otak
39. 39
Reaksi konjugasi sulfat
Utamanya terjadi pada senyawa yang
mengandung gugus fenol dan kadang terjadi
pada senyawa alkohol, amin aromatik, dan
senyawa N-hidroksi
Jumlah sulfat yang tersedia dalam tubuh agak
terbatas dan digunakan terutama untuk
konjugasi beberapa senyawa endogen, seperti
steroid, katekolamin, dan tiroksin.
40. 40
Reaksi konjugasi sulfat
Proses konjugasi sulfat melalui 2 tahap, yaitu:
1. Aktivasi sulfat anorganik menjadi PAPS
(koenzim 3-fosfo-adenosin-5’-fosfosulfat).
2. Pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke
substrat dikatalisis oleh enzim
sulfotransferase yang terutama terdapat di
hati, ginjal, dan usus.
49. Hadi | Kimia MedisinalI | 2021 49
Reaksi asetilasi
Jalur metabolisme obat yang mengandung
gugus amin primer
contoh: amin aromatik primer (AR-NH2),
sulfonamida (H2N-C6H4-SO2-), hidrazin (-NH-
NH2), hidrazid (-CONH-NH2), dan amin alifatik
primer (R-NH2)
Tidak banyak meningkatkan kelarutan dalam air
Fungsi utama adalah membuat senyawa tidak
aktif dan detoksifikasi.
53. Hadi | Kimia MedisinalI | 2021 53
Polimorfisme asetilasi
Tipe asetilator lambat konjugasi dengan
asetil koenzim A pada individu berjalan lambat.
Tipe asetilator cepat konjugasi dengan asetil
koenzim A pada individu berjalan cepat.
Variasi tersebut disebabkan adanya perbedaan
aktivitas enzim N-asetiltransferase
Contoh obat: isoniazid, hidralazin, dan
prokainamid.
55. Hadi | Kimia MedisinalI | 2021 55
Reaksi metilasi
Berperan penting pada proses biosintesis
beberapa senyawa endogen, seperti:
norepinefrin, epinefrin, dan histamin, serta
untuk bioinaktivasi obat
Koenzim yang terlibat adalah S-adenosil-
metionin (SAM) dan dikatalisis oleh enzim
metiltransferase
57. Reaksi metilasi
Enzim metiltransferase, bermacam-macam, antara
lain: katekol-O-metiltransferase (COMT), fenil-O-
metiltransferase, N-metiltransferase, dan S-
metiltransferase.
COMT selektif thdp gugus 1,2-dihidroksifenol (katekol)
dan metilasi terjadi pada gugus hidroksi fenol posisi C3.
Hadi | Kimia MedisinalI | 2021 57
60. HUBUNGAN STRUKTUR DENGAN
PROSES EKSKRESI
1. Ekskresi obat melalui PARU
Terutama adalah obat yang digunakan secara
inhalasi, ex: siklopropan, nitrogen oksida,
halotan, eter, dll.
Sifat fisik yang menentukan kecepatan ekskresi
obat melalui paru adalah: koefisien partisi
darah-udara
Obat dengan koefisien partisi darah-udara
KECIL (ex: siklopropan)diekskresikan cepat
Obat dengan koefisien partisi darah-udara
BESAR (halotan, eter) dieksresikan lambat
61. a. FILTRASI GLOMERULUS
Ginjal menerima ±20-25% dari CO (1,2-1,5 lt),
dan ±10% difiltrasi melalui glomerulus.
Glomerulus dapat dilewati oleh molekul obat
dengan diameter ≤40Å dengan BM <5000
dan obat yang larut dalam cairan plasma
atau obat yang bersifat hidrofil
2.Ekskresi obat melalui GINJAL
62. b. REABSORBSI PASIF TUBULUS GINJAL
Sebagian besar obat akan direabsorbsi pada tubulus
ginjal melalui proses difusi pasif, hal ini tergantung
pada: sifat kimia fisika t.u ukuran partikel dan koefisien
partisi lemak- air, pH urin.
Obat polar, sukar larut lemak tidak direabsorbsi oleh
membran tubulus
Obat bersifat elektrolit lemah pada urin normal (4,8-
7,5)sebagian besar berada dalam bentuk tidak
terdisosiasimudah larut lemakdireabsorbsi
Obat asam lemah (asam salisilat, fenobarbital)
ekskresinya akan meningkat bila urin dibuat basa dan
akan menurun bila urin dibuat asam
Obat basa lemah (klorokuin, prokain, meperidin,
kuinin)sebaliknya?????
63. c. SEKRESI AKTIF TUBULUS GINJAL
• Obat dapat bergerak dari plasma melalui
membran tubulus ginjal dengan
mekanisme transpor aktif
• Contoh:
– Bentuk terionisasi yg bersifat asam: asam
salisilat, penisilin, probenesid, diuretika
thiazid, konjugat sulfat, konjugat asam
glukoronat, indometasin, klorpropamin dan
furosemid
– Bentuk terionisasi yg bersifat basa: morfin,
kuinin, meperidin, prokain, histamin, tiamin,
dopamin, dan turunan amonium kuarterner
64. 3. Ekskresi obat melalui EMPEDU
Obat dengan BM <150 dan obat yang telah dimetabolisme
menjadi senyawa yang lebih polar dapat diekskresi dari
hati (Umumnya obat dalam bentuk konjugasi dengan
glukoronat, sulfat maupun glisin) empedu usus
dengan mekanisme transpor aktif (contoh: penisilin,
rifampisin, streptomisin, tetrasiklin, hormon steroid)
Di usus:
Langsung diekskresi melalui tinja
Dihidrolisis oleh enzim dan bakteri usus menjadi
senyawa nonpolar obat direabsorbsi ke plasma
hati empedu usus (SIKLUS ENTEROHEPATIK)
masa kerja obat lebih lama
Contoh: estrogen, digitoksin, indometasin, fenolftalein
65. 4. Ekskresi jalur lain
• Misalnya melalui saliva, air susu ibu,
keringat, rambut, air mata
• Obat yang diekskresi melalui ini sangat
jarang
65
Editor's Notes
Metabolisme adalah seluruh reaksi biokimia yang bertujuan untuk mempertahankan kehidupan yang terjadi di dalam suatu organism
Karsinogenik: zat memicu pertumbuhan sel kanker
Teratogenik: zat merusak janin
Nekrosis: kematian sel pada jaringan yang akhirnya membusuk