IWO bijeenkomst - 14 april - Prof. Dr. M.C. Zillikens
Seminar 15 01-2009 - maakt het uit waarmee men osteoporose behandelt
1. Maastricht UMC & UHasselt
Maakt het uit waarmee men
osteoporose behandelt?
Piet Geusens, MD, PhD
Interne Geneeskunde, Subdivisie Reumatologie, MUMC+, Maastricht, Nederland
&
Biomedisch Onderzoekscentrum, Universiteit Hasselt, België
2. UHasselt
azMaastricht
Van osteoporose (verminderde BMD)
naar fracuurrisico (gestoorde architectuur en materiaaleigenschappen)
NormaalNormaal OsteoporoseOsteoporose
Draagkracht
1000 kg
L Mosekilde. In Osteoporosis in daily practice, P Geusens, Elsevie
120 - 200 kg
7. Maastricht UMC & UHasselt
Oorzaken van secundaire osteoporose bij 100 patiënten met
een klinische fractuur
85 vrouwen, 15 mannen
Gekend Nieuwe
diagnose
% %
• Vitamine D tekort (<50 nmol/l) 0 42
• Hyperparathyroïdie 1 5
• Nierinsufficiëntie 8 6
• Hypogonadisme bij mannen 0 3
• Schildklierpathologie 13 5 ontregeld
• Inflammatoir reuma 6 0
• Alcohol abuse 0 3 mannen*
• Anorexia nervosa 0 2 vrouwen*
• Totaal 18% 42%
*Vooaf gekend maar niet herkend als risico voor osteoporose
8. Calcium inname en Vitamine D status
bij patiënten met recente fractuur
en osteoporose (n=100)
(azM, 2006-2007)
Maastricht UMC & UHasselt
50,00 100,00 150,00
serum 25-OHD3 (nmol/L)
0,00
500,00
1000,00
1500,00
2000,00
2500,00
3000,00
Calciumintake(mg/day)
1200
75
9. Pyramidale benadering ter preventie van fracturen
bij patiënten met een hoge kans op fracturen
(the US Surgeon General)
Aanpassing leefwijze:
dieet (calcium, eiwit), vitamine D
oefeningen, valpreventie
stop sigaretten roken, matig alkohol cosumptie
Differentieel diagnose secundaire
Osteoporose (ziekten en medicaties)
Overweeg
medicatie:
resorptieremmers,
anabole middelen
Maastricht UMC & UHasselt
11. Maastricht UMC & UHasselt
Antifractuur effecten van medicaties
in de primaire analyse van gerandomizeerde, gecontroleerde
klinische studies
Fracturen
Wervel Niet-wervel Heup
Alendronaat x x x
Risedronaat x x x
Ibandronaat x
Zoledronaat x x x
Raloxifene x
Strontium ranelaat x x
Teriparatide (rhPTH 1-34) x x
Proteact (rhPTH 1-84) x
12. Maastricht UMC & UHasselt
Antifractuur effecten van medicaties
in de primaire analyse van gerandomizeerde, gecontroleerde
klinische studies en post-hoc analyses
Fracturen
Wervel Niet-wervel Heup
Alendronaat x x x
Risedronaat x x x
Ibandronaat x als T<-3.0
als T<-2.5
+ recente fract.
ACE *> 10.8 mg
Zoledronate x x x
Raloxifene x
Strontium ranelaat x x als T<-2.4
+ >74 jr
Teriparatide (rhPTH 1-34) x x
Proteact (rhPTH 1-84) x
*ACE: annual cumulative exposure
13. Risico voor eerste en volgende fractuur
tijdens een opvolging van 20 jaar bij
postmenopauzale vrouwen
Maastricht UMC & UHasselt Van Geel, Geusens et al, ASBMR, 2008, oral presentation
& Ann Rheum Dis, 2008
--- First fracture --- Subsequent fracture
from menopause on from 1st fracture on
--- First fracture --- Subsequent fracture
from menopause on from 1st fracture on
14. Maastricht UMC & UHasselt
Reductie in klinische wervelfracturen met alendronaat
bij bestaande wervelfractuur of T-score <-2.5 in femurhals
Black DM, et al. JCEM. 2000; 85: 4118-4124.
6 12 18 24 30 36
Maanden
* * *
*
59% reductie
(P = 0.03) Placebo
Alendronaat
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0
CumulativeIncidence(%)
0
*
15. Maastricht UMC & UHasselt
%Patiëntes
VERT MN/NA10
1010
Roux C. et al., Current Med Research and Opinion 2004; 20(4):433-439Roux C. et al., Current Med Research and Opinion 2004; 20(4):433-439
0.0
1.0
2.0
0 3 6 9 12
Placebo Risedronaat
**
**
**
69%
P<0,05
Gegevens afkomstig uit de gepubliceerde
basisstudies. .
Vermindering van risico op een klinische wervelfractuur
tijdens het 1ste
jaar van behandeling
Risedronaat
17. Maastricht UMC & UHasselt
Antifractuur effecten van medicaties
Effecten op korte termijn (in maanden)
Fracturen
Wervel Niet-wervel
Alendronaat 12 12
Risedronaat 6 6
Ibandronaat 12 36
Zoledronaat 12 36
Raloxifene 12
Strontium ranelaat 12 36, 12 als > 80 jr
Teriparatide (rhPTH 1-34) 18 18
Proteact (rhPTH 1-84) 18
18. Fundamental Components of
Bisphosphonate Anti-resorptive Activity
HAPOH Ca
Bone Surface
Both Properties Contribute Independently to
Pharmacological Potency in vivo
FPPS Enzyme
within Osteoclast
C=O
Mg
Mg
OH
Bone Mineral Affinity
FPPS Enzyme
Inhibition
Maastricht UMC & UHasselt
19. greengreen = analogue with= analogue with higher bone affinityhigher bone affinity
redred = labelled analogue with= labelled analogue with lower bone affinitylower bone affinity
Roelofs, Kashemirov, McKenna, Lundy, Ebetino, Coxon, Rogers et al, 2008
Potential Evidence of Differential Distribution
If there was little differentiation, we would have seen more yellow
young rats 24 hours old rats 24 hours
20. Verschillen in bisfosfonaten in affiniteit voor
bot mineraal en enzyme inhibitie
Affiniteit voor
botmineraal
FPPS Enzyme
Inhibitie
FPPSInhibitionPotency
HigherLower
AffinityforBone
HigherLower
Mineral Binding Affinity
RIS IBN ALN ZOL
KL/106
Lmol-1
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
Enzyme Inhibition Potency
ALN IBN RIS ZOL
IC50(nM)
0
5
10
15
20
25
30
200
300
400
21. OPTAMISE
Study Design
Prior Risedronate
5 mg/d or 30-35 mg/wk
Prior Alendronate
10 mg/d or 70 mg/wk
Teriparatide Only
20 μg/d sc
Prior
Bisphosphonate
Therapy ≥2 years
Daily TPTD for 12
months
Miller P, et al. JBMR 2007;22(Suppl 1)s26.
Delmas P, et al. JBMR 2007;22(Suppl 1)s27.
Screening
Subgroup
Stratification
Bisphosphonate
discontinued during
2-wk screening period
23. Disintegration times in water at 37°C of different
preparations of non- Fosamax alendronate (NFA)
Maastricht UMC & UHasselt
Disintegration time:
Faster Slower
24. Leeftijdsspecifieke incidentie van
radiografische wervel, heup en voorarm fracturen
bij vrouwen
Sambrook and Cooper, Lancet, 2006, 2010; European
Prospective Osteoporosis Study
General Practice Research Database
Maastricht UMC & UHasselt
25. Maastricht UMC & UHasselt
Risedronaat: fractuurreductie
bij ouderen >80 jaar
Risico voor wervelfracturen
• na 1 jaar: -81%*
• na 3 jaar: -44%*
Boonen S et al, JAGS, 2004, 1832
*p<0.01
26. Maastricht UMC & UHasselt
Wervelfractuureductie bij patiënten
van 80 jaar en ouder
In favour of strontium ranelate
over 3 yearsover 3 years
- 32% P=0.013New vertebral fracture
New vertebral fracture P=0.002- 59%
↓ RR Over 1 yearOver 1 year
0 0.5 1 1.5
over 5 yearsover 5 years
- 31% P=0.010New vertebral fracture
t.o.v. placebo
Seeman E et al, JBMR, 2006
Seeman E et al. Osteoporos Int. 2006;18:1-13 (OC39).
27. Maastricht UMC & UHasselt
Niet-wervel fractuureductie bij patiënten
van 80 jaar en ouder
- 31% All non vertebral fractures
All non vertebral fractures- 41%
↓ RR
0 0.5 1 1.5
- 26% All non vertebral fractures
P=0.011
P=0.027
P=0.019
t.o.v. placebo
over 3 yearsover 3 years
Over 1 yearOver 1 year
over 5 yearsover 5 years
In favour of strontium ranelate
Seeman E et al, JBMR, 2006
Seeman E et al. Osteoporos Int. 2006;18:1-13 (OC39).
28. Maastricht UMC & UHasselt
Therapietrouw
•Bisfosfonaten, na 1 jaar therapie:
40% met dagelijkse inname
50% met wekelijkse inname
60% met maandelijkse inname
70% met wekelijkse dosis in
fractuurpoli met osteoporose
verpleegkundige
•Barrières bij artsen en patiënten
29. Maastricht UMC & UHasselt
Strontium ranelaat
Effecten na 5 jaar behandeling
↓ RR
0 0.5 1 1.5
P=0.03- 15% Alle niet-wervelfracturen
P=0.025- 18% Belangrijkste niet-wervelfract.
P<0.001- 24% Alle wervelfracturen
Reginster JY et al, Osteoporos Int, 2006
TROPOSTROPOS
Over 5 yearsOver 5 years
30. Maastricht UMC & UHasselt
Risedronaat: jaarlijkse incidentie van nieuwe
morfometrische wervelfracturen
0
2
4
6
8
10
12
14
Placebo Ris 5mg Placebo Ris 5mg Ris 5mg Ris 5mg
jaar 0-3 jaar 4-5
Jaarlijkseincidentie(%)
jaar 6-7
17
Sorensen et al. ECTS, 2004
32. Maastricht UMC & UHasselt
Strategie na 5 jaar behandeling met
bisfosfonaten
Start Fractuur T-score Absoluut Strategie
tijdens 5 jr F.U. na 5 jr fractuurrisico (geen EBM*)
Geen fractuur
T<-2.5 neen T>-2.0 laag stop + opvolging **
neen T<-2.5 hoog continueren **
Fractuur
Wervel neen any hoog continueren **
ja any hoog switch naar PTH ***
Niet-wervelfract.
Neen T<-2.5 hoog continueren
T>-2.0 intermediair stop /continueren?
ja any hoog switch naar PTH
*EBM: bewijsgestoeld
** op basis van de FLEX studie
*** op basis van terugbetalingscriteria
33. Maastricht UMC & UHasselt
Serum C-Telopeptide (Mean ± SD) for Anti-RANKL
Every 6 Month Dosing at 12 Months
Phase 2: Postmenopausal Women with Low BMD
McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831
12
NS vs placebo
P < 0.001 vs alendronate
P < 0.001 vs placebo
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
0 2 4 6 8 10
Time (Months)
MeanPercentChange
fromBaseline
Placebo, N = 46
Denosumab 14 mg, N = 53
Denosumab 60 mg, N = 47
Denosumab 100 mg, N = 41
Denosumab 210 mg, N = 46
Alendronate 70 mg/wk, N = 46
34. Maastricht UMC & UHasselt
Fractuurpreventie bij osteoporose
Conclusies
• Calcium en vitamine D: navragen en bij deficiëntie
corrigeren
• Medicatie: bij patiënten met osteoporose,
rekening houdend met risicoprofiel, snelheid van
effect en aangetoonde risicoreductie
• Aandacht voor therapietrouw
• Grondige evaluatie na 5 jaar therapie
Editor's Notes
42 So, we have introduced the concept that structural and material properties contribute to bone strength. From a clinical perspective we have seen that the assessment of many of them is in an experimental stage and some cannot yet be properly assessed. Although each of these traits may be important, the relative contribution of these individual characteristics of bone is under investigation. Let turn now to bone remodelling, which can affect both structural and material properties and consider its importance to fragility.
Alendronate significantly decreased both NTx (1 month) and PINP (3 months). The suppression of bone turnover with alendronate was maintained through month 12. Conversely, teriparatide significantly increased both markers of bone remodeling. The increases of the bone formation marker, PINP, were vigorous and rapid (113% above baseline at 1 month), peaking at 6 months of treatment (251% increase above baseline. The increases in the bone resorption marker, NTx, were of far smaller magnitude (58% at peak), reached significance only after 3 months of treatment, and lagged behind those of PINP. Thus, the different effects of the two drugs on bone remodeling were evident after 1 month of treatment, and there were significant differences (P<0.001) between the treatment groups in each marker at each time point (months 1,3,6,12). ___________________ McClung, et al. Differential effects of teriparatide and alendronate on markers of bone remodeling and areal and volumetric bone density in women with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003:18(Suppl 2):S40.
The reduction in fractures with alendronate was seen early in the course of treatment. In the cohort of women with osteoporosis in FIT, for example, the treatment benefit of alendronate on symptomatic spinal fractures became apparent after six months and was statistically significant after 12 months. This benefit was sustained throughout the remainder of the trial.
Here you can see the results from the very first experiment with this compound, which was administered to growing rats simultaneously with FAM-RIS. In these sections of tibia you can see that there are areas of green = FAMRIS, areas of red = phosphonocarboxylate and areas of yellow = overlap. We are now in the early stages of assessing whether there are indeed differnces in the short-term and long-term distribution of these compounds in vivo.
Key Points: Prior RIS or ALN patients were on therapy for at least 2 years before discontinuation upon enrollment (generally no longer than 2 weeks) before receiving daily TPTD for 1 year Patients were stratified into 6-month duration of prior bisphosphonate therapy upon enrollment (ie, 24-30 mo, 31-36 mo, etc) Background:
Key Points: Primary endpoint of Month 3 P1NP between prior bisphosphonate groups achieved statistical significance P<0.001 (P=0.0005), demonstrating a 41% difference between groups. All Month 3 BTM ratios compared to baseline (percentage changes) were significantly different between groups with higher bone turnover in prior RIS patients on subsequent TPTD demonstrating a quicker response at month 3 in patients previously treated with risedronate vs. alendronate Background: Sample size justification: Planned Assumptions: Mean difference: Planned – 29 ng/mL; Actual – 25 ng/mL 29 ng/mL meaningful difference taken from anabolic therapy literature reports Standard Deviation: Planned – 80 ng/mL; Actual – 56 ng/mL Type I Error: Planned – 0.05; Actual – P=0.0005 Type II Error 0.85 Sample Size: Planned – 290 subjects (adjusted for 5% dropout); Actual – 292 subjects Presented Data: Standard error bars are shown (not standard deviation) Month 3 P1NP mean changes from BL : Analysis accounted for baseline levels Analysis of covariance (ANCOVA) with treatment, enrollment stratum and pooled site effects, and the corresponding baseline value as covariate was used for the change from baseline (difference: endpoint - baseline) with P-values based on actual data Month 3 ratios to baseline : Log-transformed analysis of covariance (ANCOVA) by study population, month of treatment and previous bisphosphonate treatment The anti-log of log-normal estimates are presented for the treatment adjusted means and their corresponding standard errors, while adjusted means of the ratio and corresponding confidence intervals are presenetd using the anti-log of estimates. Analysis of covariance with treatment, enrollment stratum and pooled site effects, and the corresponding baseline value as covariate was used for the change from baseline (difference: log[endpoint] – log[baseline]) with P-values based on log-transformed data
Protocol 054 - PBO patients Left: PBO patient with BV/TV of 22% - plates with holes Right - PBO patient with BV/TV of 8% - mostly rods Resolution 20 m- surface rendered images
