Seminar 15 01-2009 - maakt het uit waarmee men osteoporose behandelt
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Like this? Share it with your network

Share

Seminar 15 01-2009 - maakt het uit waarmee men osteoporose behandelt

on

  • 345 views

 

Statistics

Views

Total Views
345
Views on SlideShare
345
Embed Views
0

Actions

Likes
0
Downloads
0
Comments
0

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Microsoft PowerPoint

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment
  • 42 So, we have introduced the concept that structural and material properties contribute to bone strength. From a clinical perspective we have seen that the assessment of many of them is in an experimental stage and some cannot yet be properly assessed. Although each of these traits may be important, the relative contribution of these individual characteristics of bone is under investigation. Let turn now to bone remodelling, which can affect both structural and material properties and consider its importance to fragility.
  • Alendronate significantly decreased both NTx (1 month) and PINP (3 months). The suppression of bone turnover with alendronate was maintained through month 12. Conversely, teriparatide significantly increased both markers of bone remodeling. The increases of the bone formation marker, PINP, were vigorous and rapid (113% above baseline at 1 month), peaking at 6 months of treatment (251% increase above baseline. The increases in the bone resorption marker, NTx, were of far smaller magnitude (58% at peak), reached significance only after 3 months of treatment, and lagged behind those of PINP. Thus, the different effects of the two drugs on bone remodeling were evident after 1 month of treatment, and there were significant differences (P<0.001) between the treatment groups in each marker at each time point (months 1,3,6,12). ___________________ McClung, et al. Differential effects of teriparatide and alendronate on markers of bone remodeling and areal and volumetric bone density in women with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003:18(Suppl 2):S40.
  • The reduction in fractures with alendronate was seen early in the course of treatment. In the cohort of women with osteoporosis in FIT, for example, the treatment benefit of alendronate on symptomatic spinal fractures became apparent after six months and was statistically significant after 12 months. This benefit was sustained throughout the remainder of the trial.
  • Here you can see the results from the very first experiment with this compound, which was administered to growing rats simultaneously with FAM-RIS. In these sections of tibia you can see that there are areas of green = FAMRIS, areas of red = phosphonocarboxylate and areas of yellow = overlap. We are now in the early stages of assessing whether there are indeed differnces in the short-term and long-term distribution of these compounds in vivo.
  • Key Points: Prior RIS or ALN patients were on therapy for at least 2 years before discontinuation upon enrollment (generally no longer than 2 weeks) before receiving daily TPTD for 1 year Patients were stratified into 6-month duration of prior bisphosphonate therapy upon enrollment (ie, 24-30 mo, 31-36 mo, etc) Background:
  • Key Points: Primary endpoint of Month 3 P1NP between prior bisphosphonate groups achieved statistical significance P<0.001 (P=0.0005), demonstrating a 41% difference between groups. All Month 3 BTM ratios compared to baseline (percentage changes) were significantly different between groups with higher bone turnover in prior RIS patients on subsequent TPTD demonstrating a quicker response at month 3 in patients previously treated with risedronate vs. alendronate Background: Sample size justification: Planned Assumptions: Mean difference: Planned – 29 ng/mL; Actual – 25 ng/mL 29 ng/mL meaningful difference taken from anabolic therapy literature reports Standard Deviation: Planned – 80 ng/mL; Actual – 56 ng/mL Type I Error: Planned – 0.05; Actual – P=0.0005 Type II Error 0.85 Sample Size: Planned – 290 subjects (adjusted for 5% dropout); Actual – 292 subjects Presented Data: Standard error bars are shown (not standard deviation) Month 3 P1NP mean changes from BL : Analysis accounted for baseline levels Analysis of covariance (ANCOVA) with treatment, enrollment stratum and pooled site effects, and the corresponding baseline value as covariate was used for the change from baseline (difference: endpoint - baseline) with P-values based on actual data Month 3 ratios to baseline : Log-transformed analysis of covariance (ANCOVA) by study population, month of treatment and previous bisphosphonate treatment The anti-log of log-normal estimates are presented for the treatment adjusted means and their corresponding standard errors, while adjusted means of the ratio and corresponding confidence intervals are presenetd using the anti-log of estimates. Analysis of covariance with treatment, enrollment stratum and pooled site effects, and the corresponding baseline value as covariate was used for the change from baseline (difference: log[endpoint] – log[baseline]) with P-values based on log-transformed data
  • Protocol 054 - PBO patients Left: PBO patient with BV/TV of 22% - plates with holes Right - PBO patient with BV/TV of 8% - mostly rods Resolution 20  m- surface rendered images

Seminar 15 01-2009 - maakt het uit waarmee men osteoporose behandelt Presentation Transcript

  • 1. Maastricht UMC & UHasselt Maakt het uit waarmee men osteoporose behandelt? Piet Geusens, MD, PhD Interne Geneeskunde, Subdivisie Reumatologie, MUMC+, Maastricht, Nederland & Biomedisch Onderzoekscentrum, Universiteit Hasselt, België
  • 2. UHasselt azMaastricht Van osteoporose (verminderde BMD) naar fracuurrisico (gestoorde architectuur en materiaaleigenschappen) NormaalNormaal OsteoporoseOsteoporose Draagkracht 1000 kg L Mosekilde. In Osteoporosis in daily practice, P Geusens, Elsevie 120 - 200 kg
  • 3. UHasselt azMaastricht Structuureigenschappen • Geometrie •Grootte •Vorm • Microarchitectuur • Trabeculaire • Corticale dikte/porositeit Materiaaleigenschappen • Mineraal • Mineraal/matrix ratio • Kristalgrootte • Collageen • Type • Cross links • Microschade/microfractuur Botombouw Weerstand van bot tegen breuken
  • 4. MUMC & UHasselt Basic Multicellular Unit (BMU) www.courses.washington.edu/ bonephys/opalgo.gif
  • 5. UHasselt azMaastricht Botombouw vòòr de menopauze
  • 6. MUMC & UHasselt Botombouw na de menopauze
  • 7. Maastricht UMC & UHasselt Oorzaken van secundaire osteoporose bij 100 patiënten met een klinische fractuur 85 vrouwen, 15 mannen Gekend Nieuwe diagnose % % • Vitamine D tekort (<50 nmol/l) 0 42 • Hyperparathyroïdie 1 5 • Nierinsufficiëntie 8 6 • Hypogonadisme bij mannen 0 3 • Schildklierpathologie 13 5 ontregeld • Inflammatoir reuma 6 0 • Alcohol abuse 0 3 mannen* • Anorexia nervosa 0 2 vrouwen* • Totaal 18% 42% *Vooaf gekend maar niet herkend als risico voor osteoporose
  • 8. Calcium inname en Vitamine D status bij patiënten met recente fractuur en osteoporose (n=100) (azM, 2006-2007) Maastricht UMC & UHasselt 50,00 100,00 150,00 serum 25-OHD3 (nmol/L) 0,00 500,00 1000,00 1500,00 2000,00 2500,00 3000,00 Calciumintake(mg/day) 1200 75
  • 9. Pyramidale benadering ter preventie van fracturen bij patiënten met een hoge kans op fracturen (the US Surgeon General) Aanpassing leefwijze: dieet (calcium, eiwit), vitamine D oefeningen, valpreventie stop sigaretten roken, matig alkohol cosumptie Differentieel diagnose secundaire Osteoporose (ziekten en medicaties) Overweeg medicatie: resorptieremmers, anabole middelen Maastricht UMC & UHasselt
  • 10. Maastricht UMC & UHasselt Maanden Resorptie Formatie TeriparatideBisfosfonaten % Verandering vs. baseline Veranderingen in botombouw met medicaties Strontium Ranelaat -100 -50 0 50 100 150 200 250 0 1 3 6 12
  • 11. Maastricht UMC & UHasselt Antifractuur effecten van medicaties in de primaire analyse van gerandomizeerde, gecontroleerde klinische studies Fracturen Wervel Niet-wervel Heup Alendronaat x x x Risedronaat x x x Ibandronaat x Zoledronaat x x x Raloxifene x Strontium ranelaat x x Teriparatide (rhPTH 1-34) x x Proteact (rhPTH 1-84) x
  • 12. Maastricht UMC & UHasselt Antifractuur effecten van medicaties in de primaire analyse van gerandomizeerde, gecontroleerde klinische studies en post-hoc analyses Fracturen Wervel Niet-wervel Heup Alendronaat x x x Risedronaat x x x Ibandronaat x als T<-3.0 als T<-2.5 + recente fract. ACE *> 10.8 mg Zoledronate x x x Raloxifene x Strontium ranelaat x x als T<-2.4 + >74 jr Teriparatide (rhPTH 1-34) x x Proteact (rhPTH 1-84) x *ACE: annual cumulative exposure
  • 13. Risico voor eerste en volgende fractuur tijdens een opvolging van 20 jaar bij postmenopauzale vrouwen Maastricht UMC & UHasselt Van Geel, Geusens et al, ASBMR, 2008, oral presentation & Ann Rheum Dis, 2008 --- First fracture --- Subsequent fracture from menopause on from 1st fracture on --- First fracture --- Subsequent fracture from menopause on from 1st fracture on
  • 14. Maastricht UMC & UHasselt Reductie in klinische wervelfracturen met alendronaat bij bestaande wervelfractuur of T-score <-2.5 in femurhals Black DM, et al. JCEM. 2000; 85: 4118-4124. 6 12 18 24 30 36 Maanden * * * * 59% reductie (P = 0.03) Placebo Alendronaat 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0 CumulativeIncidence(%) 0 *
  • 15. Maastricht UMC & UHasselt %Patiëntes VERT MN/NA10 1010 Roux C. et al., Current Med Research and Opinion 2004; 20(4):433-439Roux C. et al., Current Med Research and Opinion 2004; 20(4):433-439 0.0 1.0 2.0 0 3 6 9 12 Placebo Risedronaat ** ** ** 69% P<0,05 Gegevens afkomstig uit de gepubliceerde basisstudies. . Vermindering van risico op een klinische wervelfractuur tijdens het 1ste jaar van behandeling Risedronaat
  • 16. Maastricht UMC & UHasselt Risedronaat: Reductie het risico op nonvertebrale fracturen 0 2 4 6 8 10 6 12 18 24 30 36 Maanden Percentage(%)Patiënten Placebo Risedronaat 5mg/d Vrouwen met Lumbale BMD T-score <-2.5 59% P=0.002 NNT=22 Bensen et al, Osteoporos Int 2002; 13 (Suppl1): S18 (P46MO) * * * * * *
  • 17. Maastricht UMC & UHasselt Antifractuur effecten van medicaties Effecten op korte termijn (in maanden) Fracturen Wervel Niet-wervel Alendronaat 12 12 Risedronaat 6 6 Ibandronaat 12 36 Zoledronaat 12 36 Raloxifene 12 Strontium ranelaat 12 36, 12 als > 80 jr Teriparatide (rhPTH 1-34) 18 18 Proteact (rhPTH 1-84) 18
  • 18. Fundamental Components of Bisphosphonate Anti-resorptive Activity HAPOH Ca Bone Surface Both Properties Contribute Independently to Pharmacological Potency in vivo FPPS Enzyme within Osteoclast C=O Mg Mg OH Bone Mineral Affinity FPPS Enzyme Inhibition Maastricht UMC & UHasselt
  • 19. greengreen = analogue with= analogue with higher bone affinityhigher bone affinity redred = labelled analogue with= labelled analogue with lower bone affinitylower bone affinity Roelofs, Kashemirov, McKenna, Lundy, Ebetino, Coxon, Rogers et al, 2008 Potential Evidence of Differential Distribution If there was little differentiation, we would have seen more yellow young rats 24 hours old rats 24 hours
  • 20. Verschillen in bisfosfonaten in affiniteit voor bot mineraal en enzyme inhibitie Affiniteit voor botmineraal FPPS Enzyme Inhibitie FPPSInhibitionPotency HigherLower AffinityforBone HigherLower Mineral Binding Affinity RIS IBN ALN ZOL KL/106 Lmol-1 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 Enzyme Inhibition Potency ALN IBN RIS ZOL IC50(nM) 0 5 10 15 20 25 30 200 300 400
  • 21. OPTAMISE Study Design Prior Risedronate 5 mg/d or 30-35 mg/wk Prior Alendronate 10 mg/d or 70 mg/wk Teriparatide Only 20 μg/d sc Prior Bisphosphonate Therapy ≥2 years Daily TPTD for 12 months Miller P, et al. JBMR 2007;22(Suppl 1)s26. Delmas P, et al. JBMR 2007;22(Suppl 1)s27. Screening Subgroup Stratification Bisphosphonate discontinued during 2-wk screening period
  • 22. 1 2 3 4 5 P1NP BSAP OC CTX NTX RatiotoBaseline Prior RIS (n=146) Prior ALN (n=146)† ** † BSAP, n=145 *p<0.01 **p<0.001 ** * ** ** OPTAMISE Month 3 Bone Turnover Markers* 0 20 40 60 80 100 P1NP MeanChangefromBaseline(ng/mL) Prior RI S (n= 146) Prior ALN (n= 146) Primary Endpoint 41% difference * *Completer Population Delmas P, et al. JBMR 2007;22(Suppl 1)s27. Maastricht UMC & UHasselt
  • 23. Disintegration times in water at 37°C of different preparations of non- Fosamax alendronate (NFA) Maastricht UMC & UHasselt Disintegration time: Faster Slower
  • 24. Leeftijdsspecifieke incidentie van radiografische wervel, heup en voorarm fracturen bij vrouwen Sambrook and Cooper, Lancet, 2006, 2010; European Prospective Osteoporosis Study General Practice Research Database Maastricht UMC & UHasselt
  • 25. Maastricht UMC & UHasselt Risedronaat: fractuurreductie bij ouderen >80 jaar Risico voor wervelfracturen • na 1 jaar: -81%* • na 3 jaar: -44%* Boonen S et al, JAGS, 2004, 1832 *p<0.01
  • 26. Maastricht UMC & UHasselt Wervelfractuureductie bij patiënten van 80 jaar en ouder In favour of strontium ranelate over 3 yearsover 3 years - 32% P=0.013New vertebral fracture New vertebral fracture P=0.002- 59% ↓ RR Over 1 yearOver 1 year 0 0.5 1 1.5 over 5 yearsover 5 years - 31% P=0.010New vertebral fracture t.o.v. placebo Seeman E et al, JBMR, 2006 Seeman E et al. Osteoporos Int. 2006;18:1-13 (OC39).
  • 27. Maastricht UMC & UHasselt Niet-wervel fractuureductie bij patiënten van 80 jaar en ouder - 31% All non vertebral fractures All non vertebral fractures- 41% ↓ RR 0 0.5 1 1.5 - 26% All non vertebral fractures P=0.011 P=0.027 P=0.019 t.o.v. placebo over 3 yearsover 3 years Over 1 yearOver 1 year over 5 yearsover 5 years In favour of strontium ranelate Seeman E et al, JBMR, 2006 Seeman E et al. Osteoporos Int. 2006;18:1-13 (OC39).
  • 28. Maastricht UMC & UHasselt Therapietrouw •Bisfosfonaten, na 1 jaar therapie: 40% met dagelijkse inname 50% met wekelijkse inname 60% met maandelijkse inname 70% met wekelijkse dosis in fractuurpoli met osteoporose verpleegkundige •Barrières bij artsen en patiënten
  • 29. Maastricht UMC & UHasselt Strontium ranelaat Effecten na 5 jaar behandeling ↓ RR 0 0.5 1 1.5 P=0.03- 15% Alle niet-wervelfracturen P=0.025- 18% Belangrijkste niet-wervelfract. P<0.001- 24% Alle wervelfracturen Reginster JY et al, Osteoporos Int, 2006 TROPOSTROPOS Over 5 yearsOver 5 years
  • 30. Maastricht UMC & UHasselt Risedronaat: jaarlijkse incidentie van nieuwe morfometrische wervelfracturen 0 2 4 6 8 10 12 14 Placebo Ris 5mg Placebo Ris 5mg Ris 5mg Ris 5mg jaar 0-3 jaar 4-5 Jaarlijkseincidentie(%) jaar 6-7 17 Sorensen et al. ECTS, 2004
  • 31. Maastricht UMC & UHasselt 10 jaar Alendronaat Trochanter BMD 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Gemiddeld%stijginginBMD Maanden ALN 5 mg ALN 10 mg ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo
  • 32. Maastricht UMC & UHasselt Strategie na 5 jaar behandeling met bisfosfonaten Start Fractuur T-score Absoluut Strategie tijdens 5 jr F.U. na 5 jr fractuurrisico (geen EBM*) Geen fractuur T<-2.5 neen T>-2.0 laag stop + opvolging ** neen T<-2.5 hoog continueren ** Fractuur Wervel neen any hoog continueren ** ja any hoog switch naar PTH *** Niet-wervelfract. Neen T<-2.5 hoog continueren T>-2.0 intermediair stop /continueren? ja any hoog switch naar PTH *EBM: bewijsgestoeld ** op basis van de FLEX studie *** op basis van terugbetalingscriteria
  • 33. Maastricht UMC & UHasselt Serum C-Telopeptide (Mean ± SD) for Anti-RANKL Every 6 Month Dosing at 12 Months Phase 2: Postmenopausal Women with Low BMD McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831 12 NS vs placebo P < 0.001 vs alendronate P < 0.001 vs placebo -100 -80 -60 -40 -20 0 20 0 2 4 6 8 10 Time (Months) MeanPercentChange fromBaseline Placebo, N = 46 Denosumab 14 mg, N = 53 Denosumab 60 mg, N = 47 Denosumab 100 mg, N = 41 Denosumab 210 mg, N = 46 Alendronate 70 mg/wk, N = 46
  • 34. Maastricht UMC & UHasselt Fractuurpreventie bij osteoporose Conclusies • Calcium en vitamine D: navragen en bij deficiëntie corrigeren • Medicatie: bij patiënten met osteoporose, rekening houdend met risicoprofiel, snelheid van effect en aangetoonde risicoreductie • Aandacht voor therapietrouw • Grondige evaluatie na 5 jaar therapie